CC BY
150
10.21518/2079-701X-2017-2-76-80
С.В. ЮРЕНЕВА, д.м.н., Е.И. ЕРМАКОВА, к.м.н.
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛЬТЕРНАТИВНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ
У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ
Менопауза - окончательное прекращение менструальных циклов вследствие потери фолликулярной активности яичников. Согласно результатам метаанализа 36 исследований, выполненных в 35 странах, средний возраст наступления менопаузы составляет 48,8 года (95% ДИ 48,3-49,2) со значительными колебаниями этого показателя в зависимости от географического региона проживания женщин: ниже в Африке, Латинской Америке и ближневосточных странах (47,2-48,4 лет) и выше в Европе и Австралии (50,5-51,2 года) [1]. Количество женщин в пери- и постменопаузе в связи с увеличением продолжительности жизни растет. В России оно составляет в настоящее время более 21 млн. Средний возраст наступления менопаузы в РФ колеблется от 49 до 51 года, при этом в условиях дефицита эстрогенов женщины живут практически 1/3 своей жизни [2, 3].
Ключевые слова: менопауза, дефицит эстрогенов, климактерический синдром, цимицифуга. S.V. YURENEVA, MD, E.I. ERMAKOVA, PhD in medicine
Academician Kulakov Scientific Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF ALTERNATIVE TREATMENTS FOR MENOPAUSAL SYMPTOMS IN POSTMENOPAUSAL WOMEN Menopause is the final cessation of menstrual cycles due to loss of follicular activity of the ovaries. According to the results of a meta-analysis of 36 studies performed in 35 countries, the average age of menopause onset is 48.8 years (95% CI 48,3 - 49,2) with significant fluctuations of this indicator depending on the geographical region of residence of women: lower in Africa, Latin America and middle East countries (47,2-48.4 years) and later in Europe and Australia (50,5-51,2 year) [1]. The number of women in peri- and postmenopausal phase in connection with the increase in life expectancy is increasing. In Russia it is currently more than 21 million. The average age of the menopause onset in Russia ranges from 49 to 51 years, at the same time women live in conditions of estrogen deficit for 1/3 of their life [2, 3]. Keywords: menopause, estrogen deficiency, menopause, black cohosh.
Изменение уровня гормонов и характеристик менструального цикла может сопровождаться возникновением комплекса вазомоторных, психоэмоциональных и соматических симптомов, который ранее определялся как «климактерический синдром». В настоящее время приходится отказываться от четкого деления менопаузальных симптомов на ранние, средне-временные и поздние, поскольку результаты проспективных исследований последних лет показывают, что субклинические проявления эстрогенного дефицита начинают появляться на самых ранних этапах старения репродуктивной системы [4]. В переходный период женщины могут предъявлять разнообразные жалобы: приливы жара, потливость, изменение настроения, усталость, раздражительность, тревога, плаксивость, частые ночные пробуждения, нарушение концентрации внимания и другие признаки нарушения когнитивной функции, боли в суставах/пояснице, сухость во влагалище, недержание мочи, увеличение веса и/или изменение пропорций тела, сексуальные нарушения, сухость кожи, ухудшение состояния волос и ногтей и др. Большинство эпидемиологических и клинических исследований показывают, что многие женщины испытывают £ 1 из этой группы симптомов
в течение отдельных стадий старения репродуктивной системы [5, 6].
Наиболее часто женщин в пери- и ранней постменопаузе беспокоят вазомоторные симптомы: приливы и гипергидроз. По данным литературы, около 75% женщин в возрасте от 45 до 55 лет предъявляют жалобы на приливы жара, при этом в 28,5% случаев - в средней или тяжелой степени [7]. Патогенетические механизмы вазомоторных реакций до конца не изучены. Существует мнение, что в основе патофизиологии приливов лежит дисфункция терморегуляторного центра, который находится в медиальной преоптической области гипоталамуса и активирует механизмы поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом термо-регуляторной зоной. Полагают, что женщины с тяжелыми приливами отличаются наличием «узкой» термонейтральной зоны, в результате чего даже при незначительных изменениях внутренней температуры разворачивается каскад вазомоторных реакций (вазодилатация в области лица и шеи продолжительностью 1-5 минут в зависимости от тяжести прилива, гипергидроз и озноб). Нарушение терморегуляции только частично определяется снижением уровней эстрогенов/ингибина В
и увеличением уровня фолликулостимулирующего гормона. В большей степени термолабильность связана с изменениями активности нейромедиаторов (серотони-на, норадреналина) в терморегуляторных центрах и нарушениями периферической сосудистой реактивности [8]. Как уже отмечалось, наиболее часто приливы возникают в позднем периоде менопаузального перехода и особенно выражены в первые годы постменопаузы, однако в последнее время появляется все больше данных о том, что у части женщин вазомоторные симптомы наблюдаются в течение длительного времени (10 лет и более) [9].
До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, только снижают качество жизни. Однако накопленные данные показывают, что вазомоторная нестабильность в переходный период может являться отражением повышенной чувствительности сердечно-сосудистой системы женщины к дефициту эстрогенов или к колебанию их уровней и служить предиктором неблагоприятных последствий для здоровья в постменопаузе. В последние годы появляется все больше работ, свидетельствующих о повышении риска развития у женщин с умеренными/тяжелыми вазомоторными симптомами субклинического атеросклероза и метаболических расстройств, поскольку выявлена корреляционная зависимость между приливами и инсулино-резистентностью, эндотелиальной дисфункцией, повышением кальцификации аорты и толщиной интимы-медиа сонной артерии, уровнем маркеров коагуляции и воспаления, а также гиперактивацией симпатической нервной системы [10-14].
Несмотря на все возрастающую популяцию женщин, перешагнувших 50-летний рубеж, использование мено-паузальной гормональной терапии (МГТ) для лечения климактерических симптомов в большинстве стран мира, включая Россию, остается низким, как и долговременная приверженность этой терапии: в развитых европейских странах препараты МГТ принимают около 37% женщин старше 50 лет, в США - 25%, в странах Латинской Америки - 12,5%, в Японии - 4%, в России -2,8%. Это связано со многими причинами: неизменная официальная позиция регуляторных органов США и Европы («использование минимальной эффективной дозы МГТ в течение максимально короткого периода времени для лечения менопаузальных симптомов и для профилактики остеопороза у женщин, которые по каким-то причинам не могут получать альтернативную терапию»); недостаточная компетентность врачей; недостоверное освещение в СМИ безопасности и рисков МГТ, страх пациенток перед гормонами. Кроме того, существуют противопоказания и ограничения к применению МГТ из-за риска развития ряда серьезных осложнений [15-17].
В связи с вышеизложенным интерес к альтернативным методам лечения менопаузальных симптомов, в частности к фитогормонам, неуклонно растет.
Фитогормоны - это разнородная группа природных нестероидных растительных соединений, которые не ока-
зывают прямого воздействия на эстрогеновые рецепторы, но обладают эстрогеноподобным эффектом и положительно влияют на симптомы менопаузы.
Одним из наиболее известных представителей этой группы является цимицифуга (Cimicifuga racemosa), изучению эффективности и механизмов действия которой посвящено уже множество исследований. Цимицифуга, или клопогон (bLack cohosh), - многолетнее травянистое растение семейства лютиковых, произрастающее во влажных лиственных лесах на востоке Северной Америки. Терапевтический эффект обусловлен в основном наличием тритерпеновых гликозидов, которыми богаты корневища растений. Экспериментальные и клинические исследования показали, что механизм действия экстракта цимицифуги не связан с влиянием на эстроге-новые рецепторы. Положительный эффект клопогона обусловлен его способностью активировать рецепторы серотонина (5-HT) в гипоталамусе, гиппокампе, коре головного мозга и блокировать его обратный захват [18]. Работа В.Е. Балан и соавт. [19] продемонстрировала, что применение экстракта цимицифуги рацемозы в течение 12 месяцев не приводило к изменению уровней лютеи-низирующего, фолликулостимулирующего гормонов, эстрадиола, глобулина, связывающего половые стероиды, в крови, но достоверно увеличивало уровни серото-нина, дофамина и снижало содержание норадреналина в крови и моче. Влияние цимицифуги на обмен нейро-трансмиттеров обеспечивает стабилизацию работы центра терморегуляции и нормализует тонус вегетативной нервной системы.
Накопленные данные показывают, что вазомоторная нестабильность в переходный период может являться отражением повышенной чувствительности сердечнососудистой системы женщины к дефициту эстрогенов или к колебанию их уровней и служить предиктором неблагоприятных последствий для здоровья в постменопаузе
Российские и зарубежные исследования представили достоверные данные о безопасности экстракта цимицифуги в отношении эндометрия и молочных желез. Результаты биопсий эндометрия, выполненных через 12 месяцев приема клопогона, не выявили ни одного случая гиперпластических изменений, а результаты маммографии показали, что препараты цимицифуги не изменяют маммографические параметры и плотность молочных желез [18, 19]. Кроме того, установлено отсутствие влияния клопогона на маркеры функции печени, липидный профиль крови и параметры гемостаза. [20].
В настоящее время фармацевтический рынок предлагает большое количество препаратов для купирования менопаузальных проявлений. Ряд препаратов, лекарственных средств и биологически активных добавок (БАД) содержит природную аминокислоту бета-ала-нин, в которой аминогруппа находится в ß-положении.
Показано, что механизм действия бета-аланина реализуется посредством взаимодействия с глициновыми рецепторами, что способствует «быстрой» нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса [20]. Оказывая более длительное воздействие на глициновые рецепторы, чем сам глицин, данная аминокислота обладает и дополнительными функциями - способствует улучшению когнитивных функций (улучшение памяти и концентрация внимания). Бета-аланин входит в состав естественных белков карнозина и ансерина, а также является частью пантотеновой кислоты (витамин В5), которая входит в состав кофермента А. Прием бета-ала-нина постепенно увеличивает уровень карнозина в мышцах, что приводит к повышению ресурсов мышечной системы и уменьшению общей утомляемости. В итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма [21].
Несмотря на большое количество проведенных рандомизированных исследований, клиническая значимость существующих альтернативных методов лечения вызывает много споров. Результаты работ, посвященных эффективности растительных препаратов, крайне противоречивы. Тем не менее число пациенток, использующих растительные препараты для лечения «приливов жара», не только не уменьшается, но и растет в ряде стран [20]. В связи с этим изучение эффективности фитопрепаратов и их комбинаций с целью коррекции менопаузальных симптомов является актуальной задачей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В период с сентября 2015 г. по апрель 2016 г. на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ проведено пилотное рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности лекарственного средства Ци-Клим на основе экстракта цимицифуги в сочетании с Ци-Клим Аланином с бета-аланином для лечения менопаузальных симптомов у женщин в ранней и поздней постменопаузе.
К концу исследования частота и выраженность менопаузальных симптомов достоверно снизились в обеих группах, однако во 2-й группе, улучшение наблюдалось в 100% случаев
В исследование включено 60 пациенток в возрасте от 40 до 65 лет с продолжительностью менопаузы не менее 12 месяцев и с частотой вазомоторных проявлений (приливов) не менее 10 в сутки. В исследование не включали женщин, которые получали терапию препаратами МГТ или альтернативными методами в течение последних 3 месяцев. Перед включением в исследование пациентке предоставлялась письменная информация и устное разъяснение о целях, задачах и методах проведения исследования.
Оценку состояния пациенток производили в ходе трех визитов:
■ Визит 1 (скрининг) - сбор клинико-анамнестических данных, оценка критериев включения и исключения, анкетирование. Подписание информированного согласия. Рандомизация пациенток в одну из 2 групп исследования.
■ Визит 2 (через 6 недель ± 3 дня после визита скрининга) - промежуточная оценка эффективности лечения (анкетирование).
■ Визит 3 (через 12 недель ± 3 дня после визита скрининга) - оценка эффективности лечения (анкетирование).
Экспериментальные и клинические исследования показали, что механизм действия экстракта цимицифуги не связан с влиянием на эстрогеновые рецепторы
На визите скрининга пациентки были распределены в 2 лечебные группы методом централизованной блоковой рандомизации в соотношении 1:1. В 1-ю группу вошли 30 женщин, получавших экстракт цимицифуги (лекарственный препарат Ци-Клим) 20 мг 2 р/сут. Во 2-ю группу включены 30 пациенток, получавших экстракт цимицифуги (лекарственный препарат Ци-Клим) 20 мг 2 р/сут в сочетании с бета-аланином (Ци-Клим Аланин) 400 мг 2 р/сут. Эффективность лечения оценивалась на основании дневников «приливов», которые пациентки заполняли ежедневно, и результатов анкетирования (анкета для расчета менопаузального индекса Купермана (ИК), опросник качества жизни SF-36).
Для проведения статистического анализа был использован язык программирования R v.3.3.0. Непрерывные (количественные) данные представлены с помощью количества наблюдений, среднего арифметического, стандартного (среднеквадратического) отклонения, медианы, межквартильного размаха, минимума и максимума и 95% ДИ. Порядковые, категориальные и качественные данные представлены с помощью абсолютных частот (количества наблюдений), относительных частот (процентов) и 95% ДИ. Уровни значимости и доверительные интервалы рассчитывались как двусторонние, и статистическая значимость различий была по умолчанию двусторонней и относилась к уровню значимости 0,05 (если не указано дополнительно) с округлением до трех десятичных знаков.
РЕЗУЛЬТАТЫ
59 женщин закончили 3-месячный курс терапии, одна пациентка из 2-й группы исключена из исследования через 3 недели из-за появления тошноты, рвоты и болей в животе на фоне приема препаратов. Обе группы были схожи по демографическим и социальным характеристикам. Средний возраст пациенток в 1-й группе составил 52,57 ± 5,90 года, во 2-й - 53,17 ± 4,94 года. Длительность постменопаузы в среднем в 1-й группе составила 3,01 ± 1,30 года, во 2-й - 3,09 ± 1,43 года. Согласно дан-
Рисунок 1. Соотношение долей пациентов с легкой и средней степенью тяжести климактерического синдрома для группы 1
Таблица. Средние значения индекса Купермана
в группах
Группы 1-й визит (скрининг) 2-й визит 3-й визит
1-я 42,32 ± 8,32 30,90 ± 7,11 28,93 ± 8,35
2-я 43,29 ± 6,14 25,80 ± 8,73 21,68 ± 9,21
Р <0,001 <0,001 <0,001
ным анкетирования, доля пациенток со средней степенью тяжести климактерического синдрома перед началом терапии составила 100%. К концу исследования частота и выраженность менопаузальных симптомов достоверно снизились в обеих группах, однако во 2-й группе улучшение наблюдалось в 100% случаев (рис. 1, 2).
Средние значения ИК перед началом терапии составили 42,32 ± 8,32 в группе монотерапии, 43,29 ± 6,14 - в группе, получавшей комбинированное лечение. К концу исследования отмечалось достоверное снижение ИК в обеих группах, но во 2-й группе уменьшение данного показателя было более существенным (различия между группами статистически значимы, табл.).
Анализ дневников и опросников показал, что количество приливов к 3-му визиту в группе монотерапии лекарственным средством Ци-Клим снизилось на 36%, а во 2-й группе - на 55% (снижение рассчитано относи-
Рисунок 3. Динамика количества вазомоторных
симптомов (приливов) в сутки в группах
Первый визит Второй визит Третий визит 15_14,567 14,467
12 9 6 3 0
Ци-Клим
Ци-Клим с БАД
Рисунок 2. Соотношение долей пациентов с легкой и средней степенью тяжести климактерического синдрома для группы 2
тельно визита 1). При этом отмечены следующие статистически значимые различия:
■ В группе монотерапии ЛС Ци-Клим различие наблюдалось между первым и вторым визитами.
■ В группе комбинированной терапии ЛС Ци-Клим и ЦиКлим Аланин различие наблюдалось между всеми визитами (рис. 3).
На основании анкет SF 36 проводилась оценка состояния пациенток по параметру «психическое здоровье», который включал в себя наличие или отсутствие таких симптомов, как раздражительность, плаксивость, лабильность настроения, депрессия, степень их выраженности, а также влияние на социальную, трудовую активность и взаимоотношения с окружающими. Данный показатель рассчитывали в баллах относительно визита 1. Статистический анализ анкет показал, что в группе женщин, принимавших ЛС Ци-Клим на основе экстракта цимицифуги, увеличение показателя «психическое здоровье» к концу исследования составило 11%, а в группе комбинированной терапии - 26%. При этом различия между визитами 1 и 3 в группе 2 были статистически значимыми (рис. 4).
ВЫВОДЫ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Проведенное пилотное рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности ЛС Ци-Клим на основе экстракта цимицифуги в сочетании с Ци-Клим
Рисунок 4. Динамика баллов по шкале SF-36
(психическое здоровье)
Первый визит Второй визит Третий визит
36,209
Ци-Клим
Ци-Клим с БАД
Аланином с бета-аланином для лечения менопаузальных симптомов показало:
1. Достоверное снижение выраженности климактерических проявлений в обеих лечебных группах, однако в группе 2 это снижение было более эффективным (в 100% случаев).
2. Прием ЛС Ци-Клим на основе экстракта цимицифуги в сочетании с Ци-Клим Аланином на основе бета-алани-на в 2 раза эффективнее по сравнению с монотерапией препаратом цимицифуги снижает количество приливов в сутки у женщин с климактерическим синдромом.
3. Эффект в отношении вазомоторных симптомов на фоне комбинированной терапии ЛС Ци-Клим и препаратом Ци-Клим Аланин проявлялся быстрее по сравнению с монотерапией ЛС Ци-Клим, и ко 2-му визиту частота приливов жара во 2-й группе уменьшалась почти в 2 раза.
4. Суммарная оценка показателя «психическое здоровье» продемонстрировала более выраженный терапевтический эффект на фоне комбинированной терапии в отношении психоэмоциональных проявлений (раздражительности, депрессии, эмоциональной лабильности) в сравнении с монотерапией (более чем в 2 раза). Данный эффект отмечался к 6-й неделе терапии и сохранялся до конца курса лечения. Существенные различия в эффективности 2 групп возможно объяснить с точки зрения механизма действия
исследуемых препаратов и их синергии при сочетанном применении. Комбинация экстракта цимицифуги и бета-аланина оказывает активирующее влияние не только на серотониновые, но и на глициновые рецепторы в гипоталамусе и других структурах головного мозга. Кроме того, увеличение синтеза карнозина в гладкомышечной ткани сосудов обеспечивает повышение эластичности и сопротивляемости сосудистой стенки, что также способствует нормализации терморегуляторных процессов в организме.
Монотерапия ЛС Ци-Клим с экстрактом цимицифуги, а также сочетание этого ЛС и препарата на основе, бета-аланина Ци-Клим Аланин эффективно снижают частоту и выраженность вазомоторных и психоэмоциональных менопаузальных симптомов
Таким образом, монотерапия ЛС Ци-Клим с экстрактом цимицифуги, а также сочетание этого ЛС и препарата на основе бета-аланина Ци-Клим Аланин эффективно снижают частоту и выраженность вазомоторных и психоэмоциональных менопаузальных симптомов и могут быть рекомендованы для лечения климактерического синдрома, особенно в том случае, если пациентки отказываются от МГТ или имеют противопоказания и ограничения к применению гормонотерапии. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Schoenaker DA, Jackson CA, Rowlands JV Mishra GD. Socioeconomic position, lifestyle factors and age at natural menopause: a systematic review and meta-analyses of studies across six continents. Int J Epidemiol, 2014, 43: 1542-1562.
2. Сметник В.П. и соавт. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста. Климактерий, 2014, 4: 8.
3. Григорян О.Р., Андреева Е.Н. Менопаузальный синдром у женщин с нарушениями углеводного обмена. Научно-практическое руководство (2-е изд., доп.). М., 2011: 60-69.
4. Mishra GD, Dobson AJ. Using longitudinal profiles to characterize women's symptoms through midlife: results from a large prospective study. Menopause, 2012, 19: 549-555.
5. Gartoulla P, Islam MR, Bell RJ, Davis SR. Prevalence of menopausal symptoms in Australian women at midlife: a systematic review. Climacteric, 2014, 17: 529-539.
6. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca WA. Long-term health consequences of premature or early menopause and considerations for management. Climacteric, 2015, 18: 1-9.
7. Archer DF, Sturdee DW, Baber R, et al. Menopausal hot flushes and night sweats: where are we now? Climacteric, 2011, 14: 515-528.
8. Duffy O K, Iversen L, Aucott L, Hannaford PC. Factors associated with resilience or vulnerability to hot flushes and night sweats during the menopausal transition. Menopause, 2013, 20: 383-392.
9. Freeman EW, Sammel MD, Sanders RJ. Risk of long-term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Study cohort. Menopause, 2014, 21(4): 339-46.
10. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose S, Hess R, Matthews KA. Hot flashes and subclinical disease: findings from the Study of Women's Health Across the Nation Heart Study. Circulation, 2008, 118: 1234-1240.
11. Lambrinoudaki I, Augoulea A, Armeni E, et al. Menopausal symptoms are associated with subclinical atherosclerosis in healthy recently postmenopausal women. Climacteric, 2012, 15: 350-357.
12. Thurston RC, Chang Y, Mancuso P, Matthews KA. Adipokines, adiposity,and vasomotor symptoms during the menopause transition: findings from the Study of Women's Health Across the Nation. Fertil Steril, 2013, 100: 793-800.
13. Lee SW, Jo HH, Kim MR, et al. Association between menopausal symptoms and metabolic syndrome in postmenopausal women. Arch Gynecol Obstet, 2012, 285: 541-548.
14. Herber-Gast Gerrie-Cor M, Mishra G D. Early severe vasomotor menopausal symptoms are
associated with diabetes. Menopause, 2014, 21(8): 855-860.
15. Santen RJ, AUred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(Suppl 1): 1-66.
16. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause, 2012, 19(3): 257-271.
17. de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, et al. Global Consensus Statement on menopausal hormone therapy. Climacteric, 2013, 16: 203-4.
18. Leach MJ, Moore V. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012, 9: CD007244.
19. Рафаэлян И.В., Балан В.Е., Ковалева Л.А. Эффективность и безопасность применения экстракта цимицифуги рацемозы в терапии климактерического синдрома в течение года (результаты собственного исследования). Медицинский совет, 2014, 7: 54-57.
20. Nelson HD, Vesco KK, Haney E et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA, 2006, 295(17): 2057-71.
21. Hill CA, Harris RC, Kim HJ et al. Influence of beta-alanine supplementation on skeletal muscle carnosine concentrations and high intensity cycling capacity. Amino Acids, 2007, 32(2): 225-33.
