CC BY
1125
9. Strobel K., Burger C., Seifert B. et al: Characterization of focal bone lesions in the axial skeleton: Performance of planar bone scintigraphy compared with SPECT and SPECT fused with CT. // AJR AmJ Roentgenol. 2007. № 188. Р. 467-474.
10. Wasserman J., De la Lande B., Pecking A. et al. Le patient métastatique et son environnement. Douleur et métastases osseuses. // Prog Urol. 2008. № 7. Р. 399-409.
References
1. Glushkov E.A., Kislichko A.G., Ramazanova M.S. Sibirskij onkologicheskij zhurnal, 2015, № 6, pp. 19-25.
2. Krzhivickiy P.I., Kanaev S.V, Novikov S.N. et
al. Voprosy onkologii, St-Peterburg, 2013, vol. 60, № 1, pp. 56-63.
3. Callstrom M.R., Charboneau J.W.: Image-guided palliation of painful metastases using percutaneous ablation. Tech Vasc Interv Radiol. 2007. №. 10. P. 120-131.
4. De la Cueva L., Liévano P., Navarro P. et al. Indication for bone scans in early breast cancer staging. Rev Esp MedNucl. 2009. № 28. P. 273-7.
УДК 618.173-008.6
5. Iqbal B., Currie G.M., Wheat J.M. et al. The Incremental Value of SPECT/CT in Characterizing Solitary Spine Lesions. J. Nucl. Med. Technol. 2011. Vol. 39. P. 201-207.
6. Krausz Y., Israel O. Single-photon emission computed tomography/computed tomography in endocrinology. Semin Nucl Med. 2006; Vol. 36. P. 267-74.
7. Roodman G.D. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med. 2004. № 350. P. 1655-64.
8. Seo Y., Mari C., Hasegawa B.H. Technological development and advances in single-photon emission computed tomography/computed tomography. Semin Nucl Med. 2008. № 38. P. 177-98.
9. Strobel K., Burger C., Seifert B. et al: Characterization of focal bone lesions in the axial skeleton: Performance of planar bone scintigraphy compared with SPECT and SPECT fused with CT. AJR AmJ Roentgenol. 2007. № 188. P. 467-474.
10. Wasserman J., De la Lande B., Pecking A. et al. Le patient métastatique et son environnement. Douleur et métastases osseuses. Prog Urol. 2008. № 7. P. 399-409.
КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Дворянский С.А., Емельянова Д.И., Яговкина Н.В.
ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: [email protected]
CLIMACTERIC SYNDROME: CURRENT STATUS OF THE ISSUE (LITERATURE REVIEW)
Dvoryanskiy S.A., Emelyanova D.I., Yagovkina N.V.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: [email protected]
Актуальность проблем, связанных со старением женского организма, в современной медицине неоспорима. Угасание функций органов и систем в перименопаузе происходит из-за снижения интенсивности синтеза и секреции половых стероидов. В работе рассмотрена классификация периодов жизни женщины рабочей группы по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин 2001 года, симптомы климактерических расстройств в зависимости от времени их появления (ранние, средне-временные, поздние). Клинические проявления ранних климактерических симптомов исключительно многообразны: приливы, потливость, бессонница, вялость, снижение памяти, неустойчивость настроения, прибавка массы тела и др. Менопаузальный генитоуринарный синдром также чрезвычайно разнообразен: сухость влагалища, диспареуния, зуд, жжение и дискомфорт. Поздние симптомы климактерия (остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность) характеризуются наибольшей тяжестью течения и драматичными исходами, представляя значимую проблему общественного здоровья и здравоохранения. В настоящее время считается, что наступление менопаузы является прямым показанием для медикаментозной терапии. Общая стратегия поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе, по данным Международного общества по менопаузе, включает менопаузальную гормональную терапию с учетом целей терапии и расчета индивидуальных факторов риска.
Ключевые слова: менопауза, климактерический синдром, менопаузальная гормонотерапия.
Female population of the world is progressively «getting old». The decrease in the functions of organs and systems during the perimenopause is due decrease in the intensity of sex steroids synthesis and secretion. The focus of this work is describing the classification of periods in a woman's life conducted with Stages of Reproductive Aging Workshop 2001, the symptoms of menopausal disorders depending on the time of their occurrence (early, medium-term, late). Clinical manifestations of early menopausal symptoms are very diverse: hot flushes, sweating, insomnia, fatigue, memory loss, mood instability, weight gain, and others. Menopausal genitourinary syndrome is also extremely diverse: vaginal dryness, dyspareunia, itching, burning and
discomfort. Late symptoms of menopause are characterized by the greatest severity and dramatic outcomes presenting a significant problem for public health and health care. Menopause is a direct indication for drug therapy. International Society for the menopause determines the necessary preparations: progestogens, estrogens, combinatory therapies, menopausal hormone therapy and combined oral contraceptives.
Key words: menopause, menopause, menopausal hormone therapy.
Современный человек большую часть своей жизни проводит на фоне естественных физиологических процессов увядания организма [17, 18, 21, 28]. В 2014 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила один из новых приоритетов в работе национальных систем обеспечения медицинской помощи -«здоровое старение» [9]. Таким образом, особенно актуальный вопрос здоровья женщин вообще и в периоде климактерия в частности является общественно значимой проблемой современной медицины [17, 18, 29].
В экономически развитых странах мира остро стоит проблема демографического старения населения: с 2011-го по 2013 год средний возраст женщин увеличился с 41,1 до 41,8 года [20]. Также увеличивается и общее количество женщин в возрасте 50 лет и старше: в 1990 году в мире их насчитывалось 476 млн., а в 2013 году уже 800 млн. [51]. По статистическим отчетам и прогнозам, к 2030 году на земле 1 млрд. 200 млн. женщин будут находиться в климактерическом периоде [16]. Физиологическое увядание организма совсем не означает отступление от активной жизни - учеными из Англии был проведен социологический опрос женщин от 60 до 93 лет, который показал, что 94% из них ведут активную социальную, трудовую и интимную жизнь [5].
Считается, что с первыми клиническими проявлениями процесса старения женщины сталкиваются примерно в 35 лет [28]. Средний возраст наступления менопаузы в мире - 48,8 года, среди представительниц европеоидной расы - 51 год [47].
Угасание функций органов и систем в периме-нопаузе происходит из-за снижения интенсивности синтеза и секреции половых стероидов, для которых «мишенями» являются все органы и системы женского организма [11, 28, 29]. Подобный физиологический гипоэстрогенизм объясняется, во-первых, истощением запасов фолликулярного аппарата яичников, а во-вторых, апоптозом половых клеток со спонтанными генетическими поломками, накопленными за годы жизни [29], то есть менопаузальный период является нормальным физиологическим процессом [18].
В настоящее время в нашей стране используется следующая терминология. Менопауза - последний менструальный цикл (последняя менструация) в жизни женщины [15, 17]; диагноз ставится ретроспективно спустя 12 месяцев. Менопаузальный переход - от 45 лет (условно) до наступления менопаузы - может иметь различную продолжительность (в среднем 5 лет) и более точно определяется как период от начала вариабельности менструального цикла (т.е. стабильными различиями на более чем 7 дней при сравнении нескольких последовательных циклов) на фоне высокого уровня фолликулостимулирующего гормона и низких показателей антимюллерова гормона и количества ан-тральных фолликулов до менопаузы [13]. Постменопауза - период в репродуктивном старении женщин после менопаузы [13, 17]. Перименопаузальный период - менопаузальный переход и 2 года после менопаузы [13].
Более точная классификация периодов жизни женщины была разработана в 2001 году рабочей группой по изучению этапов старения репродуктивной системы женщин (Stages of Reproductive Aging Workshop - STRAW) [13, 23]. Были выделены критерии, с помощью которых практикующие врачи могут
выделять этапы функционирования репродуктивной системы женщин, начиная с подросткового возраста и до наступления менопаузы и далее постменопаузы. Согласно данным критериям (STRAW, 2001 г.) жизнь взрослой женщины разделена на три периода: репродуктивный, переходный (переход в менопаузу или менопаузальный переход) и постменопауза. Эти три периода включают семь этапов, при этом точка отсчета - условная стадия 0 - менопауза. Репродуктивный период в условном обозначении имеет знак «минус» и разделен на следующие этапы: ранний (-5), расцвет репродуктивной функции (-4) и поздний репродуктивный этап (-3). Переходный период разделен на две стадии (в условном обозначении также имеют знак «минус»): раннюю (-2) и позднюю (-1). Период постменопаузы включает ранний (+1) и поздний этап (+2) (в условном обозначении имеют знак «плюс»).
В 2011 г. рабочая группа экспертов STRAW (STRAW +10) пересмотрела эти критерии с учетом новых научных достижений, была подтверждена правомерность рекомендаций STRAW, более точно определены параметры менструального цикла в позднем репродуктивном, раннем и позднем переходном периодах, внесены изменения в некоторые количественные показатели.
Современные данные свидетельствуют о том, что рекомендации STRAW +10 могут быть применимы к большинству женщин независимо от влияния демографических факторов и образа жизни.
Несмотря на то, что климактерический период является абсолютно физиологичным, только 20% женщин не испытывают проблем в перименопаузаль-ный период [16], а более чем у 50% женщин падение продукции эстрогенов вызывает различные расстройства [23]. Выявлено, что наиболее подвержены нарушениям в климактерическом периоде жительницы городов [13].
Все симптомы климактерических расстройств по времени появления можно разделить на:
1. ранние - вазомоторные, психоэмоциональные;
2. средневременные - урогенитальные расстройства, сексуальная дисфункция, пролапс половых органов, атрофические изменения кожи, ногтей, волос и слизистых;
3. поздние - менопаузальный метаболический синдром (атеросклероз, артериальная гипертония, дислипидемия, инсулинорезистентность), костно-мышечные симптомы (остеопороз, остеоартрит), неврологические симптомы (снижение когнитивной функции, снижение памяти, зрения, слуха), болезнь Альцгеймера [13].
Клинические проявления ранних климактерических симптомов исключительно многообразны -приливы, потливость, бессонница, вялость, снижение памяти, неустойчивость настроения, прибавка массы тела и т.д. [18]. Однако наиболее характерным симптомом являются так называемые «приливы», ими страдают от 50 до 85% женщин периода климактерия [4, 43, 45].
Прилив - это кратковременный (не более 5 мин.) эпизод вазодилятации области лица и шеи с обильным потоотделением [17]. В патогенезе прилива большую роль играет изменение функционального состояния гипоталамических структур и вегетативного равно-
весия (центры терморегуляции, сосудодвигательный и центр продукции гонадотропин-рилизинг-гормона расположены в непосредственной близости) вследствие изменений в выработке нейротрансмиттеров, участвующих в процессе терморегуляции [4]. У женщин с приливами повышена концентрация норадрена-лина и избыточное содержание серотонина в синапсах нейронов центральной нервной системы, что занижает границу терморегуляторной зоны [4]. Дополнительный «периферический» механизм возникновения прилива состоит в дегрануляции тучных клеток соединительной ткани, расположенной вокруг сосудов [16].
Приливы начинают беспокоить женщин в конце пери- и в первые годы постменопаузы [17], хотя описываются случаи и более раннего их появления - в конце репродуктивного периода [37, 38], а также более позднего исчезновения - спустя много лет после менопаузы [36], у каждой пятой женщины они продолжаются более 5 лет [4].
Последние исследования [41] показывают, что прилив является не только неприятным внешним проявлением, но затрагивает и жизненно важные органы: так, в момент прилива у 76% женщин происходит резкое снижение мозгового кровотока.
Эстрогены оказывают выраженное влияние на состояние кожных покровов: обеспечивают пролиферацию и дифференциацию клеток эпидермиса, функционирование и митотическую активность фибробла-стов, усиление синтеза фибробластами коллагеновых и эластических волокон, регуляцию образования и деградации коллагена, сохранение водного баланса кожи [11, 28]. При физиологическом гипоэстрогенизме периода климактерия появляются признаки естественного старения кожи: ее истончение, морщины, сухость и шелушение, статичность, склонность к травматизации и доброкачественным образованиям [28]. Кожа меняет цвет - приобретает сероватый оттенок, снижается тургор и эластичность кожи, сокращается ее толщина, появляются пигментные пятна, расширенные поры, характерно медленное обновление эпидермиса [10].
В 2014 г. эксперты Международного общества по изучению женского сексуального здоровья и Североамериканского сообщества по менопаузе официально одобрили и предложили использовать в клинической практике вместо общепринятого термина «вульвова-гинальная атрофия» термин «генитоуринарный синдром». Менопаузальный генитоуринарный синдром
[44] чрезвычайно разнообразен: сухость влагалища ощущают 75% женщин, диспареунию - 38%, зуд, жжение и дискомфорт - 15% [17, 29, 30]. Наиболее часто генитоуринарный синдром возникает на 4-5 году менопаузального периода (у 20-25% женщин) [1, 30], хотя может проявиться и значительно раньше [29].
Физиологические и анатомические изменения вульвы, связанные с дефицитом эстрогенов [30]: исчезновение жировой прослойки в больших половых губах; истончение и уменьшение размеров больших и малых половых губ; укорочение крайней плоти и чрезмерное обнажение клитора либо атрофия клитора; повышенная уязвимость для физических и химических воздействий, восприимчивость к инфекциям; выпадение волос на лобке.
Физиологические и анатомические изменения влагалища, связанные с дефицитом эстрогенов [14, 30]: недостаточная увлажненность слизистой; снижение кровенаполнения и микроциркуляции; сглаживание складок слизистой, потеря эластичности; дис-пареуния; зуд, жжение, болезненность; истончение вагинальных тканей и нарушение характеристик эпителия (склонность к ороговению); поражение слизистой (петехии, микротрещины, изъязвления, вторичное воспаление); укорочение, фиброзирование, сглаживание или облитерация свода и/или сужение входа; повышенная восприимчивость к механическим повреждениям; ухудшение заживления травм; снижение содержания гликогена в эпителиальных клетках; преобладание условно-патогенных микроорганизмов во влагалищном биоценозе; рН больше 5,0; патологический характер влагалищных выделений; атрофические изменения эпителия.
Физиологические и анатомические изменения мочевого пузыря и уретры, связанные с дефицитом эстрогенов [30]: сокращение емкости мочевого пузыря; ослабление струи мочи; отсроченный позыв к мочеиспусканию; ослабление сфинктера мочевого пузыря; нарушение перфузии периуретральных венозных сплетений; истончение эпителия; дизурия, никтурия, императивные позывы к мочеиспусканию; недержание мочи; рецидивирующие инфекции.
Выделяют три типа недержания мочи: ургент-ный, стрессовый и смешанный [29]. Ургентный тип недержания мочи включает в себя [42]: императивные позывы к мочеиспусканию, поллакиурию, ник-турию, императивное недержание мочи [7].
Индекс вагинального здоровья (Banhmann G., 1995)
Таблица 1
Значение индекса Эластичность Транссудат рН Эпителиальная целостность Влажность
1 балл (высшая степень атрофии) Отсутствует Отсутствует > 6,1 Петехии, кровоточивость Выраженная сухость, поверхность воспалена
2 балла (выраженная атрофия) Слабая Скудный, поверхностный, желтый 5,6-6,0 Кровоточивость при контакте Выраженная сухость, поверхность не воспалена
3 балла (умеренная атрофия) Средняя Поверхностный, белый 5,1-5,5 Кровоточивость при соскабливании Минимальная
4 балла (незначительная атрофия) Хорошая Умеренный, белый 4,7-5,0 Нерыхлый тонкий эпителий Умеренная
5 баллов (норма) Отличная Достаточный, белый < 4,6 Нормальный эпителий Нормальная
Для оценки менопаузального генитоуринарного синдрома был введен индекс вагинального здоровья (табл. 1) [29].
В климактерический период для женщин характерен гормональный дисбаланс, который создает предпосылки для одновременного поражения гиперпластическими процессами практически всех органов репродуктивной системы, т.е. развития так называемого гиперпластического синдрома [8, 27].
Поздние симптомы климактерия характеризуются наибольшей тяжестью течения и драматичными исходами, представляя значимую проблему общественного здоровья и здравоохранения [13, 39].
Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний в климактерическом периоде связан с тем, что дефицит эстрогенов активирует ренин-ангиотензин-аль-достероновую систему, способствуя выбросу сосудосуживающего пептида эндотелина [17]. Больше чем у половины женщин происходит повышение артериального давления (АД) [40], а утяжеление уже имеющейся гипертонической болезни - у 57% [25].
Климактерический синдром, как правило, развивается на фоне ранее существовавших заболеваний, течение которых также усугубляется: отмечено учащение приступов мочекаменной и желчнокаменной болезни у 30% женщин, декомпенсации сахарного диабета 2 типа - у 10% [25].
Старением соединительной ткани (происходит уменьшение ее эластичности и резервных возможностей восстановления) на фоне снижения уровня эстрогенов можно объяснить появление дегенеративных изменений опорно-двигательного аппарата (артрозы, остеопения и остеопороз) в пери- и постменопаузе [10].
Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурными повреждениями костной ткани, приводящими к повышению ломкости костей и предрасположенности к переломам [13]. Особенностями патогенеза остеопороза в менопаузе [13] являются: усиление резорбции костной ткани вследствие увеличения содержания рецепторов к паратгормону и повышения чувствительности к нему; снижение каль-цитонина; повышение экскреции кальция с мочой; недостаточное поступление ионов кальция в костную ткань. Остеопороз и его последствия являются значимой медико-социальной проблемой: по данным Л.И. Кузьминой, после перелома шейки бедренной кости только 55% женщин проживают более 1 года (летальность в 7 раз выше, чем в общей популяции той же возрастной группы), из них к активной жизни возвращаются не более 9% [3].
Диагностика проявлений климактерического синдрома, как правило, не представляет трудностей. Оценка состояния здоровья женщин климактерического периода включает в себя: сбор анамнеза (общего и гинекологического), измерение АД, гинекологическое исследование, бактериоскопическое исследование отделяемого половых органов и уретры, онкоцитологию, расширенную кольпоскопию, ультразвуковое исследование матки и придатков, общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмму, гормональный профиль крови, маммографию, электрокардиографию, остео-денситометрию, консультацию смежных специалистов по показаниям [13].
Индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой: нейровегетативные расстройства
Таблица 2
Симптомы Степень выраженности, баллы
1 2 3
АД систолическое, мм рт.ст. 140-150/90 150-160/100 > 160/100
АД диастолическое, мм рт.ст. 100/70 100/70 90/60
Головная боль Редко Часто Постоянно
Вестибулопатии + ++ +++
Приступы сердцебиения в покое 1-2 раза в неделю
Плохая переносимость высокой + ++ +++
температуры тела
Зябкость, озноб + ++ +++
Ощущение онемения, ползания мурашек После поднятия тяжестей В ночное время Постоянно
Дермографизм Белый Красный нестойкий Красный стойкий
Сухость кожи Шелушение Кератоз Трещины
Потливость + ++ +++
Склонность к отекам Пастозность лица и Отечность Постоянно
конечностей конечностей к вечеру выраженные отеки
Аллергические реакции Ринит Крапивница Отек Квинке
Экзофтальм, блеск глаз + ++ +++
Повышенная возбудимость + ++ +++
Сонливость Утром К вечеру Постоянно
Нарушения сна Трудно заснуть Прерывистый сон Бессонница
Приливы жара в течение суток 10 10-20 20
Приступы удушья, в неделю 1-2 раза
Симпатико-адреналовые кризы 1-2 раза в месяц
Примечание. Менее 10 баллов - отсутствие климактерического синдрома, 10-20 баллов - легкая форма, 21-30 баллов - средняя форма, свыше 30 баллов - тяжелая форма.
Таблица 3
Индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой: обменно-эндокринные расстройства
Симптомы Степень выраженности, баллы
1 2 3
Ожирение, степень I II III
Изменение функции щитовидной железы + ++ +++
Сахарный диабет + ++ +++
Дисгормональная дисплазия молочных желез Диффузная Диффузно-узловая Другие формы фиброаденоматоза
Боли в мышцах, суставах Редкие Периодические Постоянные
Жажда + ++ +++
Атрофия половых органов + ++ +++
Примечание. 1-7 баллов - легкая форма, 8-14 баллов - средняя форма, 15 и более баллов - тяжелая форма.
Таблица 4
Индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой: психоэмоциональные расстройства.
Симптомы Степень выраженности, баллы
1 2 3
Снижение работоспособности, утомляемость После легкой физической работы После легкой умственной работы Пробуждение с чувством усталости
Рассеянность, снижение памяти + ++ +++
Раздражительность, плаксивость + ++ +++
Аппетит Повышенный Сниженный Отсутствует
Навязчивые мысли, состояния, действия Мнительность Беспричинный страх Мысли о самоубийстве
Преобладающее настроение Неуравновешенное Депрессия Меланхолия
Половое влечение Снижено Отсутствует Повышено
Примечание. 1-7 баллов - легкая форма, 8-14 баллов - средняя форма, 15 и более баллов - тяжелая форма.
В 1980 г. Е.М. Вихляевой была предложена оценка степени тяжести климактерического синдрома по количеству приливов в сутки (легкая - до 10 приливов без нарушения общего состояния и трудоспособности, средняя - 10-20 приливов с ограничением трудоспособности, тяжелая - более 20 приливов с потерей трудоспособности). В настоящее время для определения степени тяжести климактерического синдрома используется индекс Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1982) (табл. 2-4), где количество приливов является лишь одним из симптомов нейровегетативных расстройств.
Общая оценка индекса Куппермана: 12-34 балла - слабая степень выраженности климактерического синдрома, 35-58 баллов - умеренная степень, более 58 баллов - тяжелая степень.
В настоящее время считается, что наступление менопаузы является прямым показанием для медикаментозной терапии с учетом возможных противопоказаний [17, 18, 49]. Противопоказания для МГТ: кровянистые выделения из половых путей неясного генеза, рак молочной железы и эндометрия, острый гепатит, острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия, аллергия к ингредиентам менопаузаль-ной гормонотерапии, кожная порфирия; относительными противопоказаниями являются миома матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и эмболия, в т.ч. в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия,
желчнокаменная болезнь, эпилепсия, рак яичников, в т.ч. в анамнезе [11, 13, 33]. Длительность оптимального приема комбинированной МГТ составляет 5 лет, монотерапии эстрогенами - 7 и более лет [13].
Цель гормонотерапии при климактерических расстройствах - восполнить дефицит половых гормонов, чтобы они улучшили состояние и обеспечили профилактику, но при этом не вызывали побочных эффектов [13].
Возможно три режима МГТ: монотерапия эстрогенами или гестагенами, комбинированная эстроген-гестагенная терапия в циклическом или непрерывном режиме [13].
В России опубликованные показатели частоты использования МГТ составляют около 3%. При этом среди врачей гинекологов-женщин МГТ хоть и применяется чаще, но все же недостаточно: в Москве -33%, в Санкт-Петербурге - порядка 17% [22]. В мире гормонотерапию применяют не более 25% женщин [48]. По всей видимости, отказ от МГТ связан с навязчивым страхом перед гормонами как у пациенток, так и у врачей [11].
Менопаузальная гормонотерапия обладает рядом дополнительных преимуществ (помимо лечения климактерического синдрома): снижает вероятность онкологических заболеваний шейки матки в 2 раза [46], на 40% сокращает общую женскую смертность [22].
Считается, что МГТ не оказывает должного эффекта в лечении генитоуринарного синдрома [32], в то время как местное применение эстрогенов является более эффективным [29, 35]. Для облегчения симптомов генитоуринарного синдрома возможно применение лубрикантов на основе Д-пантенола, однако они не улучшают показателя рН, что потребует дополнительной медикаментозной поддержки [14].
Гормональная терапия женщин перименопау-зального периода приводит к снижению частоты и выраженности депрессивных и физических расстройств, улучшению памяти и концентрации внимания, восстановлению нормального сна, энергичности, эмоциональности [28], также МГТ оказывает положительное влияние на кожные покровы - вызывает повышение эластичности кожи, уменьшение ее жирности [31]. Доказана эффективность МГТ в профилактике поражений опорно-двигательного аппарата [34].
По данным российских исследователей, в целом довольны терапией гормональными препаратами 95,1% женщин 35-50 лет [28].
С целью МГТ может использоваться тканесе-лективный модулятор эстрогенной активности (тибо-лон), который обладает эстрогенными, гестагенными и слабыми андрогенными свойствами [2].
В настоящее время в арсенале лекарственных средств большое количество различных фитопрепаратов (табл. 5), изучение которых с позиции доказательной медицины только начинается, однако, учитывая гормонофобию общества и тот факт, что 63% российских женщин верят в фитотерапию [12], растительные препараты могут составить альтернативу МГТ.
Экстракты красного клевера [17, 18, 26] и ци-цимифуги кистевидной [19, 50] могут нивелировать нейровегетативные и психоэмоциональные проявления климактерического синдрома.
Эффективен в лечении климактерического синдрома Р-аланин - растительный пептид, обладающий как центральным действием, так и периферическим (блокирующим дегрануляцию тучных клеток) [6, 16]. Описана возможность купирования начинающегося прилива сублингвальным применением 1200 мг Р-аланина [16, 24].
Однако, по данным зарубежных авторов, женщины, использующие растительные средства, чаще отказываются от сексуальной активности или не удовлетворены ею по сравнению с женщинами на менопаузальной гормонотерапии [15].
Единственной группой препаратов для лечения климактерического синдрома с уровнем доказательности А (базируются на надежных и непротиворе-чащих научных доказательствах) является МГТ и главная ее составляющая - эстрогены; при легкой и средней тяжести климактерического синдрома возможно назначение гормоноподобных соединений, фитопрепаратов, р-аланина (уровень доказательности В базируется на недостаточно надежных или противоречащих доказательствах).
Таким образом, период менопаузы - качественно новый физиологический этап жизни женщины. Поддержание достаточного уровня половых гормонов у женщин в климактерии и адекватная терапия в значительной степени снижают риск отдаленных последствий и связанных с ними инвалидизации и смертности.
Таблица 5
Возможности коррекции симптомов патологического климактерия [16]
Группа Механизм действия Примеры препаратов Уровень доказательности и безопасность
Эстрогены/МГТ Экзогенное замещение функций дефицитных гормонов Эстрадиол + прогестин А Пролиферативный риск в отношении эндометрия и молочных желез
Селективные эстроген-рецепторные модуляторы Агонисты эстрогеновых рецепторов в ЦНС, костной ткани, мочеполовой и сердечно-сосудистой системах, антагонисты - в молочных железах и эндометрии В РФ не имеют показаний для лечения климактерического синдрома
Неэстрогеновые гормоноподобные соединения (метаболиты дегидироэпиандро- стерона, фитогормоны и т.д.) Воздействуют на рецепторы к гормонам неэстрогенового ряда в костной ткани и мочеполовой системе, регулируют обмен нейромедиаторов в ЦНС Дегидроэпиандростеро-насульфат, габапентин, лекарственные растения С
Эстрогеноподобные соединения (фитоэстрогены и т.д.) Взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами Цицимифугаизофлавоны, лигнаны и куместаны В
Аминокислоты-нейромедиаторы Блокада Н3-рецепторов гистамина, пролонгированная активация глициновых рецепторов в гипоталамусе, стабилизация энергетического обмена Р-аланин В
Список литературы
1. Аполихина И.А., Сычева Е.Г. Коррекция эстроген-дефицитных состояний у женщин с уроге-нитальными расстройствами // Акушерство и гинекология. 2015. Т. 4. С. 1-5.
2. Воронцова А.В., Звычайный М.А. Ткане-селективный модулятор эстрогенной активности -адекватность «альтернативы» гормональной терапии в постменопаузе // Уральский медицинский журнал. 2013. № 4. С. 16-21.
3. Воронцова А.В., Звычайный М.А., Митяши-на А.М. Эндокринологические и эстетические аспекты перименопаузы // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2012. № 4. С. 51-54.
4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегето-сосудистых пароксизмов (приливы) у женщин в период менопаузы и механизм действия р-аланина. Новая клинико-фар-макологическая концепция // Гинекология. 2010. № 2. С. 29-36.
5. Доклад о человеческом развитии-2013. Возвышение Юга: человеческий прогресс в многообразном мире / пер. с англ. М.: Весь мир, 2013. 216 с.
6. Евтушенко И.Д., Петров И.А., Петрова М.С., ТкачевВ.Н., КислякС.В. Применение Р-аланина для терапии дефицита эстрогенов при хирургической менопаузе // Акушерство и гинекология. 2014. № 4. С. 97-99.
7. Ермакова Е.И., Балан В.Е. Оптимизация методов лечения урогенитальных нарушений у женщин в климактерии // Акушерство. Гинекология. Репродукция. 2011. Т. 53. С. 16-21.
8. Звычайный М.А., Воронцова А.В., Чилова А.Л., Федотовских И.В. Гиперпластический синдром репродуктивной системы у женщин в перименопа-узе: тактика консервативной терапии и реабилитации // Гинекология. 2014. № 1. С. 44-48.
9. Здоровое старение должно стать глобальным приоритетом. Выпуск новостей // ВОЗ. 06.11.2014.
10. Зильберберг Н.В., Бриль Ю.А. Механизмы возрастных изменений кожи и возможности их коррекции посредством пероральных контрацептивов, содержащих хлормадинона ацетат // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 2 (25). С. 112-117.
11. Иловайская И.А., Войташевский К.В. Ме-нопаузальная гормональная терапия: возможности и риски // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 5 (28). С. 80-86.
12. Маклецова С.А., Симоновская Х.Ю. Фитотерапия в XXI веке: статус, доказательность, безопасность // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2014. № 1 (18). С. 94-101.
13. Менопаузальная гормональная терапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста: Клинические рекомендации (протокол лечения). М.: ФГБУ НЦГАиП, 2015. 49 с.
14. Обоскалова Т.А., Воронцова А.В., Звычайный М.А., Саттарова В.В. Вагинальные лубриканты как фактор коррекции трофической и секреторной функции слизистой влагалища в возрасте репродукции и менопаузального перехода // Уральский медицинский журнал. 2015. № 5. С. 45-49.
15. Овсянникова Т.В., Куликов И.А. Контрацепция в период менопаузального перехода // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 4 (27). С. 84-90.
16. Плаксина Н.Д., Симоновская Х.Ю. Возможности негормональной коррекции вазомоторных пароксизмов в постменопаузе // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2014. № 2 (19). С. 60-65.
17. Радзинский В.Е., Добрецова Т.А. Менопауза как механизм женского старения. Фитоэстрогены -разведка боем // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 2 (25). С. 51-58.
18. Радзинский В.Е., Добрецова Т.А., Рыжова Т.Е. Биологическая роль менопаузального перехода и терапевтические возможности фитоэстрогенов // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 4 (27). С. 77-82.
19. Рафаэлян И.В., Балан В.Е., Юсупова И.У. Оценка эффективности и безопасности длительного применения экстракта Cicimifuga racemosa в терапии больных с климактерическим синдромом // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. № 3. С. 86-90.
20. Росстат - URL: http: // www.gks.ru/bgd/regl/ b13_111/Main.htm (дата обращения 25.07.2016).
21. Серов В.Н. Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов // Акушерство. Гинекология. Репродукция. 2010. Т. 4. № 1. С. 21-35.
22. Сметник В.П. Заместительная гормонотерапия в климактерии // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2011. № 2 (5). С. 50-54.
23. Сметник В.П. Старение репродуктивной системы женщины: клинико-гормональное обоснование стадий, терминология // Доктор.ру. Гинекология. Эндокринология. - 2014. № 12 (100). С. 13-16.
24. Татарова Н.А. Минимизация побочных эффектов медикаментозной менопаузы как путь повышения комплаентности при лечении женщин с эн-дометриозом // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 4 (27). С. 111-115.
25. Татарова Н.А., Линде В.А., Жидкова Е.В., Сохадзе Х.С. Негормональная коррекция климактерических расстройств в пери- и постменопаузе // Менопауза. 2009. № 7. С. 4-7.
26. Татарова Н.А., Линде В.А., Жидкова Е.В., Сохадзе Х.С. Негормональная коррекция климактерических расстройств в пери- и постменопаузе // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2009. № 17. С. 12-15.
27. Чилова А.А., Федотовских И.В., Воронцова А.В., Звычайный М.А. Перименопауза и гиперпластический синдром репродуктивной системы - тактика лечения и реабилитации женщин // Уральский медицинский журнал. 2012. № 13. С. 100-106.
28. Хамошина М.Б., Роговская С.И., Наумчик Г.А. Актуальные возможности фармакологии в профилактике возрастных нарушений // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2014. № 1 (18). С. 75-81.
29. Шестакова И.Г., Беттихер О.А., Алеев И.А. Урогенитальная атрофия как следствие дефицита эстрогенов: излечима и предотвратима // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 5 (28). С. 52-59.
30. Шестакова И.Г., Симоновская Х.Ю. Ми-кронизированный эстриол для местного применения: катализатор качества жизни в постменопаузе // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2015. № 2 (25). С. 78-84.
31. Юцковская Я.А., Дворянинова И.Е., Золо-това О.И., Суханова А.С. Возможности улучшения качества кожи у женщин разных возрастных групп. Промежуточный результат исследования применения препарата Клайра // Проблемы репродукции. 2014. № 2. С. 43-51.
32. Al-Baghdadi O., Ewies A.A. Topical estrogen therapy in the management of post-menopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview // Climacteric. 2009. P. 91-105.
33. Buhling K.J., Daniels B.V., Studnitz F.S. et а!. The use of complementary and alternative medicine by women transitioning through menopause in Germany: results of a survey of women aged 45-60 years // Complement. Ther. Med. 2014. Vol. 22 (1). P. 94-98.
34. Calleja-Agius J., Brincat M.P. The effect of menopause on the skin and other connective tissues // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28 (4). P. 273-277.
35. Calleja-Agius J., Brincat M.P. Urogenital atrophy // Climacteric. 2009. № 12. Р. 279-285.
36. Freeman E.W., Sammel M.D., Lin H. et al. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 117. P. 1095-1104.
37. Gartoulla P. et al. Prevalence of menopausal symptoms in Australian women at midlife: a systematic review // Climacteric. 2014. Vol. 17. P. 529-539.
38. Gjelsvik B., Rosvold E.O., Straand J. et al. Symptom prevalence during menopause and factors associated with symptoms and menopausal age. Results of Norwegian Hordaland Womens Cohort study // Maturitas. 2011. Vol. 70. P. 383-390.
39. Gold P.H., Machado-Vieira R., Pavlatou M.G. Clinical and Biochemical Manifestations of Depression: Relation to the Neurobiology of Stress // Neural Plasticity. 2015. Vol. 2015. Art. № 581976.
40. Hidreth K.L., Kohrt W.M., Moreau K.L. Oxidative stress contributes to large elastic arterial stiffening across the stages of the menopausal transition // Menopause. 2014. Vol. 21. P. 624-632.
41. Lucas R.A., Ganio M.S., Pearson J., Crandall C.G. Brain blood flow and cardiovascular responses to hot flashes in postmenopause women // Menopause. 2013. Vol. 20 (3). P. 299-304.
42. National Collaborating Center for Women's and Children's Health (UK). Urinary incontinence: The management of urinary incontinence in women. LondonRCOG Press, 2006.
43. Pines A. Vasomotor symptoms and cardiovascular disease risk // Climacteric. 2011. Vol. 14. P. 535-536.
44. Portman D.J., Gass M.L.S. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvaginal atrophy from the International Society for the Study of Womens Sexual Health and The North American Menopause Society // Menopause. 2014. Vol. 21. № 10. Р. 1063-1068.
45. Raus K. Выступление на конференции «Pres-2011-Gynecology and Urology. Phytoneering research and experience summit». Майорка, 2011.
46. Roura E., Castellsague X., Pawlita M. et al. (Cervical Cancer Study Group). The role of endogenous and exogenous hormonal factors in cervical cancer risk: final results from the EPIC cohort / Abstract book of 28th International Papillomavirus Conference. Puerto Rico, 2012. P. 99.
47. Schoenaker D.A. et al. Socioeconomic position, lifestyle factors and age at natural menopause: a systematic
review and meta-analyses of studies across six continents // Int. J. Epidemol. 2014. Vol. 43. P. 1542-1562.
48. Sturdee D.W., Panay N. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy // Climacteric. 2010. Vol. 13 (6). P. 509-522.
49. Sturdee D.W., Pines A. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health Group // Climacteric. 2011. Vol. 14. P. 302-320.
50. Wittke W., Seidova-Wittke D., Gorcov C. The Cicimifuga preparation BNO 1055 vs conjugated estrogens in a double-blind-placebo-controlled study: effect on menopause symptoms and bone makers // Maturitas. 2003. Vol. 44. Suppl. 1. P. 67-77.
51. World Population Ageing. N-Y.: United Nations, 2010. 73 p.
References
1. Apolikhina I.A., Sycheva E.G. Akusherstvo i ginekologiya - Obstetrics and Gynecology, 2015, vol. 4, pp. 1-5.
2. Vorontsova A.V., Zvychaynyy M.A. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal - Urals medical journal, 2013, № 4, pp. 16-21.
3. Vorontsova A.V., Zvychaynyy M.A., Mityashina A.M. Eksperimental'naya i klinicheskaya dermatokosmetologiya - Experimental and clinical dermatocosmetology, 2012, № 4, pp. 51-54.
4. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Limanova O.A., Nikonov A.A. Ginekologiya - Gynecology, 2010, № 2, pp. 29-36.
5. Doklad o chelovecheskom razvitii 2013.
Vozvyshenie Yuga: chelovecheskiy progress v mnogoobraznom mire [Human Development Report
2013. The Rise of the South: Human Progress in a Diverse World] / per. s angl. M.: Ves' mir, 2013, 216 p.
6. Evtushenko I.D., Petrov I.A., Petrova M.S., Tkachev VN., Kislyak S.V. Akusherstvo i ginekologiya -Obstetrics and Gynecology, 2014, № 4, pp. 97-99.
7. Ermakova E.I., Balan V.E. Akusherstvo. Ginekologiya. Reproduktsiya - Obstetrics. Gynecology. Reproduction, 2011, vol. 53, pp. 16-21.
8. Zvychaynyy M.A., Vorontsova A.V, Chilova A.L., Fedotovskikh I.V. Ginekologiya - Gynecology,
2014, № 1, pp. 44-48.
9. Zdorovoe starenie dolzhno stat' global'nym prioritetom. Vypusk novostey // VOZ. 06.11.2014. [Healthy aging should be a global priority. // News Release WHO. 06/11/2014]
10. Zil'berberg N.V., Bril' Yu.A. StatusPraesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodnyy brak. StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 2 (25), pp. 112-117.
11. Ilovayskaya I.A., Voytashevskiy K.V. StatusPraesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodnyy brak - StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 5 (28), pp. 80-86.
12. Makletsova S.A., Simonovskaya Kh.Yu. StatusPraesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodnyy brak - StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2014, № 1 (18), pp. 94-101.
13. Menopauzal'naya gormonal'naya terapiya i sokhranenie zdorov'ya zhenshchin zrelogo vozrasta: Klinicheskie rekomendatsii (protokol lecheniya). [Menopausal hormone therapy and maintaining the health of middle-aged women: Clinical guidelines (treatment protocol)] M.: FGBU NTsGAiP, 2015, 49 p.
14. Oboskalova T.A., Vorontsova A.V, Zvychaynyy M.A., Sattarova V.V Ural'skiy meditsinskiy zhurnal -Urals medical journal, 2015, № 5, pp. 45-49.
15. Ovsyannikova T.V., Kulikov I.A. Status Praesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodnyy brak - StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 4 (27), pp. 84-90.
16. Plaksina N.D., Simonovskaya Kh.Yu. Status Praesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodnyy brak -StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics, 2014, № 2 (19), pp. 60-65.
17. Radzinskiy V.E., Dobretsova T.A. Status Praesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodnyy brak - StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 2 (25), pp. 51-58.
18. Radzinskiy V.E., Dobretsova T.A., Ryzhova T.E. StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 4 (27), pp. 77-82.
19. Rafaelyan I.V., Balan VE., Yusupova I.U., Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa - Russian Gazette obstetrician-gynecologist, 2009, № 3, pp. 86-90.
20. Rosstat. Available at: URL: http: // www.gks. ru/bgd/regl/b13_111/Main.htm (accessed 25 July 2016)]
21. Serov V.N., Akusherstvo. Ginekologiya. Reproduktsiya - Obstetrics. Gynecology. Reproduction, 2010, vol. 4, № 1, pp. 21-35.
22. Smetnik VP. StatusPraesens. Ginekologiya. Akusherstvo. Besplodnyy brak - StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2011, № 2 (5), pp. 50-54.
23. Smetnik V.P. Doktor.ru. Ginekologiya. Endokrinologiya, 2014, № 12 (100), pp. 13-16.
24. Tatarova N.A. StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 4 (27), pp. 111-115.
25. Tatarova N.A., Linde VA., Zhidkova E.V., Sokhadze Kh.S. Menopauza - Menopause, 2009, № 7, pp. 4-7.
26. Tatarova N.A., Linde VA., Zhidkova E.V., Sokhadze Kh.S. Effektivnaya farmakoterapiya v akusherstve i ginekologii - Effective pharmacotherapy in obstetrics and gynecology, 2009, № 17, pp. 12-15.
27. Chilova A.A., Fedotovskikh I.V., Vorontsova A.V, Zvychaynyy M.A. Ural 'skiy meditsinskiy zhurnal -Urals medical journal, 2012, № 13, pp. 100-106.
28. Khamoshina M.B., Rogovskaya S.I., Naumchik G.A. StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2014. № 1 (18). S. 75-81.
29. Shestakova I.G., Bettikher O.A., Aleev I.A. StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 5 (28), pp. 52-59.
30. Shestakova I.G., Simonovskaya Kh.Yu. StatusPraesens. Gynecology. Obstetrics. Barren marriage, 2015, № 2 (25), pp. 78-84.
31. Yutskovskaya Ya.A., Dvoryaninova I.E., Zolotova O.I., Sukhanova A.S. Problemy reproduktsii -Problems of reproduction, 2014, № 2, pp. 43-51.
32. Al-Baghdadi O., Ewies A.A. Topical estrogen therapy in the management of post-menopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric, 2009. P. 91-105.
33. Buhling K.J., Daniels B.V, Studnitz F.S. et al. The use of complementary and alternative medicine by women transitioning through menopause in Germany: results of a survey of women aged 45-60 years. Complement, Ther. Med. 2014. Vol. 22 (1). P. 94-98.
34. Calleja-Agius J., Brincat M.P. The effect of menopause on the skin and other connective tissues. Gynecol. Endocrinol, 2012. Vol. 28 (4). P. 273-277.
35. Calleja-Agius J., Brincat M.P. Urogenital atrophy. Climacteric, 2009. № 12. R. 279-285.
36. Freeman E.W., Sammel M.D., Lin H. et al. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 117. P. 10951104.
37. Gartoulla P. et al. Prevalence of menopausal symptoms in Australian women at midlife: a systematic review. Climacteric, 2014. Vol. 17. P. 529-539.
38. Gjelsvik B., Rosvold E.O., Straand J. et al. Symptom prevalence during menopause and factors associated with symptoms and menopausal age. Results of Norwegian Hordaland Womens Cohort study. Maturitas, 2011. Vol. 70. P. 383-390.
39. Gold P.H., Machado-Vieira R., Pavlatou M.G. Clinical and Biochemical Manifestations of Depression: Relation to the Neurobiology of Stress. Neural Plasticity, 2015. Vol. 2015. Art. № 581976.
40. Hidreth K.L., Kohrt W.M., Moreau K.L. Oxidative stress contributes to large elastic arterial stiffening across the stages of the menopausal transition. Menopause, 2014. Vol. 21. P. 624-632.
41. Lucas R.A., Ganio M.S., Pearson J., Crandall C.G. Brain blood flow and cardiovascular responses to hot flashes in postmenopause women. Menopause, 2013. Vol. 20 (3). P. 299-304.
42. National Collaborating Center for Women's and Children's Health (UK). Urinary incontinence: The management of urinary incontinence in women. LondonRCOG Press, 2006.
43. Pines A. Vasomotor symptoms and cardiovascular disease risk. Climacteric, 2011. Vol. 14. P. 535-536.
44. Portman D.J., Gass M.L.S. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvaginal atrophy from the International Society for the Study of Womens Sexual Health and The North American Menopause Society. Menopause, 2014. Vol. 21. № 10. R. 1063-1068.
45. Raus K. Vystuplene na konferentsii «Pres-2011-Gynecology and Urology. Phytoneering research and experience summit». Mayorka, 2011.
46. Roura E., Castellsague X., Pawlita M. et al. (Cervical Cancer Study Group). The role of endogenous and exogenous hormonal factors in cervical cancer risk: final results from the EPIC cohort / Abstract book of 28th International Papillomavirus Conference. Puerto Rico, 2012. P. 99.
47. Schoenaker D.A. et al. Socioeconomic position, lifestyle factors and age at natural menopause: a systematic review and meta-analyses of studies across six continents. Int. J. Epidemol, 2014. Vol. 43. P. 1542-1562.
48. Sturdee D.W., Panay N. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric, 2010. Vol. 13 (6). P. 509-522.
49. Sturdee D.W., Pines A. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health Group. Climacteric, 2011. Vol. 14. P. 302-320.
50. Wittke W., Seidova-Wittke D., Gorcov C. The Cicimifuga preparation BNO 1055 vs conjugated estrogens in a double-blind-placebo-controlled study: effect on menopause symptoms and bone makers. Maturitas, 2003. Vol. 44. Suppl. 1. P. 67-77.
51. World Population Ageing. N-Y.: United Nations, 2010. 73 p.
