CC BY
15Эффективность и безопасность послеоперационной аналгезии кеторолаком и трамадолом в зависимости от наличия полиморфизмов СУР206 и 0УР2С9
Мурадян А. А., Сычёв Д. А., Благовестнов Д. А.
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
МЗ РФ, Россия, Москва
Ключевые слова: послеоперационная аналгезия; трамадол; кеторолак; полиморфизмов генов; полиморфизм СУР2Б6; полиморфизм CYP2C9
Для цитирования:
Мурадян А.А., Сычёв Д.А., Благовестнов Д.А. Эффективность и безопасность послеоперационной аналгезии кеторолаком и трамадолом в зависимости от наличия полиморфизмов СУР2Б6 и СУР2С9 // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(2):14-15. (1п Я^). БОТ: 10.37489/2588-0527-2020-2-14-15
Введение. Эффективность обезболивающей терапии и профиль нежелательных лекарственных реакций в значительной степени зависят от генетических особенностей [1]. Аллельные варианты генов, представляющие собой полиморфные участки генов, влияют как на фармакокинетику, так и на фармако-динамику лекарственных средств [2]. Гены, включая семейство СУР или СОМТ / АВСВ1 / ОРЯМ1, могут влиять на метаболизм наркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств. Генетические варианты зародышевой линии кодируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, переносчики лекарств, мишени для лекарств и главный комплекс гистосовместимости (НЬА), которые влияют на индивидуальный ответ на лекарственный препарат [3]. Из-за трудоёмкости и ресурсоёмкости секвенирования всего генома в современном фармакогенетическом тестировании часто используется подход «гена-кандидата», который определяет влияние генотипа на биотрансформацию конкретного лекарственного средства у пациента [4]. Для НПВП геном-кандидат, который может влиять на их биотрансформацию, в частности на фармако-кинетику, является CYP2C9 [5]. Для трамадола таким геном-кандидатом является CYP2D6 [5].
Цель. Оценить возможную связь полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C9 с эффективностью и безопасностью применения комбинации трамадола и кеторо-лака при послеоперационном обезболивании.
Материалы и методы. В исследование были включены 107 пациентов с неосложнённым острым калькулёзным холециститом, которые лечились в соответствии с оптимизированным протоколом ускоренного выздоровления. Пациенты были гено-типированы по полиморфным маркерам CYP2D6
и CYP2C9. Объём операции для каждого пациента — видеолапароскопическая холецистэктомия. Послеоперационная анестезия была строго регламентированной, мультимодальной, с использованием препаратов 2 групп и проводилась по схеме: с применением трамадола 5 % 2,0 в/м через 6 ч после операции (однократно) и кеторолака 2,0 в/м 4 раза в сутки в первые 2—3 дня после операции, затем при необходимости продолжался пероральный приём. Для оценки послеоперационного болевого синдрома использовали визуальную аналоговую шкалу и болевой опросник МакГилла. Профиль побочных эффектов оценивался по динамике показателей красной крови, как возможного триггера развития побочных реакций, в частности желудочно-кишечного кровотечения, с использованием метода глобальной оценки триггеров.
Результаты. У носителей полиморфного маркера CYP2D6*4 болевой синдром был выше по сравнению с диким типом, во все временные интервалы, но статистически значимые результаты были получены только через 2 часа — на 1,01 = 0,054) и через 24 часа — на 0,8 ^ = 0,035). У носителей CYP2C9*2 интенсивность болевого синдрома была статистически значимо ниже по данным ВАШ: через 12 часов — на 1,5 ^ = 0,002); через 24 часа — на 1,1 (р = 0,012); через 36 часов — на 1,05 (р = 0,004); через 48 часов — на 0,7 (р = 0,026).
Носители полиморфного маркера CYP2C9*2 показали более выраженное снижение абсолютной и относительной разницы гемоглобина до и после применения кеторолака на 2,5% = 0,002) и 1,7%
= 0,003), соответственно, по сравнению с диким типом. Абсолютная и относительная разница эритроцитов также была более выражена у носителей
мутантного аллеля CYP2C9*2 по сравнению с диким типом - на 0,043% (р = 0,014) и 0,825% (р = 0,019), соответственно.
Носители полиморфного маркера С^2С9*3 также показали более выраженное уменьшение абсолютной и относительной разницы гемоглобина до и после применения кеторолака на 3,2 % (р = 0,000087) и 2,2 % (р = 0,000143), соответственно, по сравнению с носители дикого типа. Абсолютная и относительная разница эритроцитов также была более выражена у носителей мутантного аллеля CYP2C9*3 по сравнению с диким типом - на 0,031 % (р =
0,105714) и 0,64 % (р = 0,103879), соответственно.
Заключение. Полиморфные маркеры CYP2D6 и С^2С9 могут прогнозировать анальгетическую эффективность трамадола и кеторолака. Полиморфный маркер CYP2C9 может прогнозировать риск развития побочных реакций, в частности желудочно-кишечных кровотечений, в том числе скрытых при применении кеторолака.
Исследование поддержано государственным грантом Президента Российской Федерации: НШ-2698.2020.7от 2019г.
Литература / References
1. Ladak SSJ, Chan VWS, Easty T, Chagpar A. Right medication, right dose, right patient, right time, and right route: how do we select the right patient-controlled analgesia (PCA) device? Pain Manag Nurs. 2007;8(4):140-5. DOI: 10.1016/j.pmn.2007.08.001.
2. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. Фар-макогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике // Биомедицина. 2007;6:29-47. [Kukes VG, Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignat'ev IV. Pharmacogenetics of system of biotransformation and drugs transporters: from the theory to practice. Biomeditsina. 2007;6:29-47. (In Russ).].
3. Ko TM, Wong CS, Wu JY, Chen YT. Pharmacogenomics for personalized pain medicine. Acta Anaesthesiol. Taiwan. 2016;54(1):24-30. DOI: 10.1016/j.aat.2016.02.001.
4. Crews KR, Hicks JK, Pui CH et al. Pharmacogenomics and individualized medicine: translating science into practice. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):467-75. DOI: 10.1038/clpt.2012.120.
5. Tomalik-Scharte D, Lazar A, Fuhr U, Kirchheiner J. The clinical role of genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics J. 2008;8(1):4-15. DOI: 10.1038/sj.tpj.6500462.
