CC BY
29
медицинский ^^^ совет 2015 | № 16
А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, д.м.н., профессор, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ МОМЕТАЗОНА ФУРОАТА/ФОРМОТЕРОЛА
У ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
Исследования, выполненные в разных странах мира, свидетельствуют о недостаточном контроле астмы в реальной клинической практике [1-3]. Так, в России 56% больных, наблюдаемых специалистами и терапевтами, имеют неконтролируемое течение заболевания [4]. Это определяет необходимость совершенствования терапии БА. Одним из наиболее широко используемых вариантов лечения являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС) в сочетании с р2-адреномиметиками длительного действия (ДДБА). Международные и национальные рекомендации предусматривают использование ИГКС/ ДДБА на 3, 4 и 5-й ступенях терапии астмы [5, 6].
Настоящая статья посвящена фиксированной комбинации, содержащей мометазона фуроат и формо-терол (Зенхейл). Она зарегистрирована в России и других странах для лечения пациентов 12 лет и старше в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ, 50/5, 100/5 и 200/5 мкг) со счетчиком доз.
Ключевые слова:
бронхиальная астма комбинированная терапия мометазона фуроат формотерол
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Мометазона фуроат (МФ) - это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикоид, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9-м и 21-м положениях - атомы хлора. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию клеток, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперов, базофилов), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата (ФП) и превышает эффекты будесонида (БУД), беклометазона дипро-пионата (БДП), триамцинолона ацетонида [7]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез интерлейкина-4, -5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [8].
Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона про-пионат (в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолон ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) [6]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности МФ, что имеет важное значение при лечении БА.
В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах i 1 200 мкг/сут (в форме порошкового ингалятора) обла-
дает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [7].
Формотерол фумарат является производным фенил-этаноламина и относится к селективным Р2-адреномиме-тикам. Он обладает быстрым (начало через 2-3 мин) дозозависимым бронхорасширяющим эффектом, продолжающимся до 12 ч. Его максимально разрешенная доза для лечения астмы составляет 54 мкг/сут. Формотерол (Ф), как и другие Р2-адреноагонисты, представляет собой рацемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров - R(-)- и S(+)-энантиомеров. Фармакологическая активность R-изо-меров в 40-100 раз выше таковой S-энантиомеров, при этом последний не препятствует воздействию ^)-энантио-мера на гладкие мышцы трахеи [9].
Комбинация МФ/Ф в форме ДАИ (100/10, 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день в течение 2 нед.) дозозависимо снижала концентрацию N0 выдыхаемого воздуха и уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, являющихся маркерами воспаления дыхательных путей у больных БА [10]. Выраженность и скорость бронхолитического эффекта МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, оцениваемая по изменению объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВг) в течение 12 ч после ингаляции, была аналогична таковой у Ф в дозе 10 мкг [9].
Не выявлено влияния терапевтических и высоких доз (400/10, 400/20 и 400/40 мкг) препарата на частоту сердечного ритма, уровень глюкозы и калия сыворотки крови у здоровых и пациентов с астмой [11, 12].
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Абсолютная биодоступность МФ при ингаляции у больных астмой составляет 5-7%. Она складывается из про-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 16
глоченной (<1%) и легочной (1-11%) фракции. Установлено, что при использовании порошкового ингалятора значительная часть МФ проглатывается и выводится в неизменном виде с фекалиями. Фракция, которая всасывается в кишечнике, достигает печени, интенсивно мета-болизируется системой цитохрома Р 450 до полярных соединений и экскретируется главным образом с желчью через кишечник и - в меньшей степени - с мочой. Период полувыведения МФ составляет 25 ч [13, 14].
Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона пропионат (в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолона ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз)
Важной особенностью МФ является его высокая степень связывания с белками плазмы - 99% (для сравнения: у будесонида связывание с белками составляет 85%, у БДП - 87%, у флутиказона пропионата - 90%), что уменьшает вероятность развития системных эффектов при его использовании у больных [15].
Большая часть Ф при ингаляционном введении проглатывается и всасывается в желудке и кишечнике.Связывание препарата с белками плазмы составляет 61-64%. В организме больных формотерол образует конъюгаты с глюку-роновой кислотой (напрямую или после О-метилирования с участием изоферментов цитохрома Р450). Их выделение осуществляется с мочой (70%) и калом (30%) [9, 11].
Фармакокинетика МФ и Ф при сочетанном использовании сходна с таковой при их раздельном использовании. Между препаратами не обнаружено фармакокинети-ческого взаимодействия. Не требуется изменения дозы при использовании МФ/Ф у подростков (12-17 лет) и пожилых (>65 лет) [11].
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ МФ/Ф ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Эффективность и безопасность комбинации МФ/Ф изучалась в трех многоцентровых международных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы продолжительностью от 12 до 26 нед., в которых принимали участие и российские центры. В исследования включались пациенты с персистирую-щей астмой в возрасте 12 лет и старше, у которых контроль заболевания не был достигнут при назначении низких (п = 746), средних (п = 781) и высоких (п = 728) доз ИГКС. Дозы МФ/Ф (в форме ДАИ) в исследованиях составляли 100/10, 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день. В качестве групп сравнения применялась монотерапия эквивалентными дозами МФ, Ф или плацебо [16-18]. Первичными критериями эффективности в этих исследованиях являлись: время тяжелого обострения (МФ/Ф против Ф для оценки роли МФ в комбинации), прирост ОФВг в течение 12 ч после назначения утренней дозы препарата в конце лечения (МФ/Ф против МФ для изу-
чения значения Ф в комбинированном препарате). Вторичные критерии: изменения качества жизни, контроля астмы, выраженности клинических симптомов, утренних показателей функции легких (ОФВг, пиковая скорость выдоха), частота использования Р2-адрено-миметиков короткого действия.
У пациентов, получавших до включения в исследование низкие дозы МФ (100 мкг 2 раза в день), комбинация МФ/Ф (100/10 мкг 2 раза в день) по сравнению с Ф (10 мкг 2 раза в день) и МФ (100 мкг 2 раза в день) достоверно увеличивала время до первого тяжелого обострения астмы и обеспечивала значимый прирост функции легких через 26 нед. лечения. В группе, получавшей МФ/Ф, отмечалось существенное улучшение качества жизни и контроля астмы по сравнению с Ф и плацебо [16].
У больных, которые не достигали контроля астмы при лечении средними дозами МФ (400 мкг в день), назначение МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в день) в течение 26 нед. достоверно удлиняло время до первого тяжелого обострения, сокращало частоту таких эпизодов и улучшало качество жизни по сравнению с Ф (10 мкг) и плацебо [17]. МФ/Ф в большей степени, чем МФ (200 мкг 2 раза в день), Ф и плацебо, вызывал улучшение функции легких и контроль астмы. Прирост ОФВг отмечался в течение 5 мин после ингаляции МФ/Ф, был максимальным через 2-3 ч и сохранялся в течение 12 ч.
В третьем исследовании участвовали пациенты, у которых контроль астмы не достигался при лечении высокими дозами МФ (800 мкг/сут). Больные получали МФ/Ф в дозах 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день, а также монотерапию МФ (400 мкг 2 раза в день) в течение 12 нед. Обе дозы МФ/Ф с первого дня назначения вызывали больший прирост ОФВг (первичный критерий эффективности), улучшение контроля астмы и снижение частоты ее обострений, чем МФ [18].
Эффективность и безопасность комбинации МФ/Ф изучалась в трех многоцентровых международных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы продолжительностью от 12 до 26 нед., в которых принимали участие и российские центры
Полученные результаты свидетельствуют о том, что между МФ и Ф имеется аддитивное взаимодействие. Оба компонента комбинации МФ/Ф способствуют проявлению ее клинической эффективности.
В открытом многоцентровом 12-недельном исследовании МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в сутки, n = 371) сравнивался с комбинацией флутиказона пропионата/салмете-рола (ФП/Салм, 250/50 мкг, 1 ингаляция 2 раза в день в виде порошкового ингалятора, n = 352) [19]. Оба препарата вызывали одинаковый прирост легочной функции (первичный критерий эффективности). Скорость прироста ОФВг в первый день исследования (вторичный критерий
медицинским совет 2015 | № 16
эффективности) через 5 мин после ингаляции МФ/Ф была большей (200 мл), чем ФП/Салм (90 мл), что отражает быстроту бронхолитического эффекта Ф по сравнению с Салм. В обеих группах отмечалось в равной степени улучшение контроля астмы, качества жизни больных и уменьшение выраженности симптомов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что по клинической эффективности МФ/Ф не уступает ФП/Салм, превосходя последний по скорости наступления бронхолитического эффекта.
Безопасность МФ/Ф в дозах 100/10, 200/10 400/10 мкг
2 раза в день изучалась в 5 многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях III фазы длительностью от 12 до 52 нед., включавших более
3 000 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше [16-21]. Причиной назначения фиксированной комбинации было отсутствие контроля БА при использовании монотерапии низкими, средними и высокими дозами ИГКС.
Профиль побочных эффектов МФ/Ф соответствовал таковому при лечении отдельными монокомпонентами препарата и ФП/Салм. У пациентов не отмечалось клинически значимых изменений в анализах крови и ЭКГ
Зарегистрированные нежелательные явления приведены в таблице 1 в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (Я/10); часто (Я/100, <1/10); нечасто (Я/1000, <1/100); редко (Я/10 000, <1/1000).
Вероятность подавления функции надпочечников при применении МФ/Ф существует, особенно в случае применения доз препарата, превышающих рекомендован-
Таблица 1. Нежелательные явления, наблюдаемые у больных астмой в клини ческих исследованиях фиксированной комбинации МФ/Ф [22]
Класс-система/орган Побочный эффект Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания Кандидоз ротовой полости Фарингит Часто («1,5%) Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности
со следующими проявлениями: бронхоспазм Редко
атопический дерматит Редко
крапивница Нечасто
Нарушения психики Бессонница Нечасто
Нервозность Редко
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Часто
Тремор, головокружение Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения Поражения хрусталика * Повышение внутриглазного давления Нечасто Редко
Нарушения со стороны сердца Тахикардия, ощущение сердцебиения Нечасто
Нарушения со стороны сосудов Повышение артериального давления Нечасто
Нарушения со стороны дыхательной Дисфония Часто (4-5°%)
системы, органов грудной клетки и Боли в ротоглотке, раздражение глотки Нечасто
средостения
Нарушения со стороны желудочно- Тошнота, сухость во рту Нечасто
кишечного тракта
Нарушения со стороны скелетно- Мышечные спазмы Нечасто
мышечной и соединительной ткани
Лабораторные и инструментальные данные Удлинение интервала ОТ Редко
* Определялось как изменение г 1 балла по системе классификации помутнения хрусталика, версия III (ЦХБ III). Ни одного случая развития задней субкапсулярной катаракты зарегистрировано не было.
ные. Особое внимание на подавление функции надпочечников следует обратить в стрессовых ситуациях или перед плановыми операциями. Вместе с тем в ходе проведения клинических исследований не было выявлено клинически значимого влияния препарата (в дозе моме-тазона фуроата до 800 мкг/день) на уровень кортизола плазмы крови [20, 22]
Профиль побочных эффектов МФ/Ф соответствовал таковому при лечении отдельными монокомпонентами препарата и ФП/Салм. У пациентов не отмечалось клинически значимых изменений в анализах крови и ЭКГ
В открытом многоцентровом 4-недельном исследовании изучалась удовлетворенность 297 пациентов (возраст от 12 до 92 лет, средний возраст 47 лет) с астмой (92%) и ХОБЛ (18%) ДАИ, содержащим МФ/Ф. Оценивалась простота использования, качество ингалятора и встроенного счетчика доз. Хотя около половины пациентов (52%), включенных в исследование, были очень довольны прежде использованными устройствами, применение ДАИ МФ/Ф позволило допонительно повысить средний уровень удовлетворенности устройством доставки на 43%. Более 90% участников сообщили, что счетчик доз для них полезен и ингалятор легко использовать [23].
Фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл) применяется по две ингаляции два раза в день (утром и вечером). Подбор оптимальной дозы препарата основывается на дозах ранее применявшихся ИГКС (табл. 2).
Для пациентов, ранее не получавших ИГКС, но тяжесть состояния которых требует назначения двухкомпо-нентной терапии, стартовая доза препарата зависит от тяжести бронхиальной астмы и может составлять 50 + 5 мкг/доза, 100 + 5 мкг/доза или 200 + 5 мкг/доза по две ингаляции два раза в день.
У больных в возрасте 12 лет и старше максимальная рекомендованная суточная доза составляет 2 ингаляции препарата 200 + 5 мкг/ доза 2 раза в день. При возникновении симптомов БА между приемами препарата необходимо использовать ингаляционный Р2-адреномиметик короткого действия для немедленного облегчения симптомов.
После достижения оптимального контроля бронхиальной астмы (не ранее чем через 3 мес.) рекомендуется титровать дозу Зенхейла до минимально эффективной.
медицинским совет 2015 | № 16
Таблица 2. Рекомендованные дозы комбинации МФ/Ф у пациентов с астмой [22]
Рекомендованные дозы МФ/Ф (Зенхейл)
Ранее применявшаяся терапия Рекомендованная доза Максимальная суточная доза
Низкие дозы ИГКС 50 + 5 мкг/доза Две ингаляции два раза в день 200 + 20 мкг
Средние дозы ИГКС 100 + 5 мкг/доза Две ингаляции два раза в день 400 + 20 мкг
Высокие дозы ИГКС 200 + 5 мкг/доза Две ингаляции два раза в день 800 + 20 мкг
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл, дозированный ингалятор со счетчиком доз) содержит хорошо известные компоненты и предназначена для лечения астмы у пациентов 12 лет и старше при недостаточной эффективности монотерапии ИГКС. В отдельных случаях
(низкие показатели функции легких, отсутствие контроля заболевания, частое использование Р2-адреномиметиков короткого действия) она может назначаться для стартовой терапии.
Фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл, дозированный ингалятор со счетчиком доз) содержит хорошо известные компоненты и предназначена для лечения астмы у пациентов 12 лет и старше при недостаточной эффективности монотерапии ИГКС
Клинические исследования показали, что комбинация МФ/Ф обладает быстрым действием, уменьшает частоту обострений астмы, улучшает контроль заболевания и качество жизни пациентов. Препарат удобен для применения и характеризуется оптимальным соотношением эффективность/безопасность. Он может использоваться на 3, 4 и 5-й ступенях лечения БА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J, 2000. 16: 802-807.
2. Partridge MR van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. BMCPulm Med, 2006. 6: 13.
3. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and Link to Symptoms and Experience (REALISE) survey. Primary Care Respir Med 2014; article number 14009.
4. Емельянов А.В., Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г. и соавт. Аллергический ринит и бронхиальная астма в реальной клинической практике: результаты Российского многоцентрового исследования. Российский аллергологический журнал, 2012. 1: 29-33.
5. Global Initiative for Asthma. NHLB/WHO Workshop Report-National Heart Lung Blood Institute, Publication number 02-3659, revised 2015. Available at: http www.ginasthma.org.
6. Чучалин А.Г, Айсанов З.Р., Белевский А.С. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Под ред. А.Г. Чучалина. М., 2013, 18 с.
7. Sharpe M, Jarvis B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma. Drugs, 2001. 61: 1325-1350.
8. Chapman RW, Sehring SL, Gallisi CG et al. Anti-inflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice. Arzneimittel Forshung, 1998. 48: 384-391.
9. Bartow RA, Brogden RN. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs, 1998. 55(2): 303-322.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V et al. Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in subjects with asthma. Respir Med, 2013. 107: 656-664.
11. Frampton JE. Mometasone/Formoterol Inhalation Aerosol In Asthma Uncontrolled on Medium- or High-Dose Inhaled Corticosteroids. Drugs, 2012. 72(9): 1229-1241.
12. Berger WE. Mometasone furoate/formoterol in the treatment of persistent asthma. Expert Rev. Respir. Med., 2011. 5(6): 739-746.
13. Affrime MB, Cuss F, Padhi D et al. Bioavailability and metabolism of mometasone furoate following administration by metered- dose and dry- powder inhalers in healthy volunteers. J Clin Pharm., 2000. 40: 1227-1236.
14. Affrime MB, Kosoglou T. The pharmacokinetics of mometasone furoate administered by dry powder inhaler following single and multiple dosing in patients with mild and moderate persistent asthma. J Allergy Clin Immunol., 2001. 107, 104.
15. Padden J, Skoner D and Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocorticoids. Journal of Asthma, 2008. 45(Suppl. 1): 13-24.
16. Meltzer EO, Kuna P, Nolte H et al. Mometasone furoate/formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J., 2012. 39(2): 279-289.
17. Nathan RA, Nolte H, Pearlman DS. Twenty-six-week efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 mg combination treatment in patients with persistent asthma previously receiving medium-dose inhaled cortico-steroids. Allergy Asthma Proc, 2010. 31(4): 269-79.
18. Weinstein SF, Corren J, Murphy K, et al. Twelve-week efficacy and safety study of mometasone furoate/formoterol 200/10 mg and 400/10 mg combination treatments in patients with persistent asthma previously receiving high-dose inhaled corticosteroids. Allergy Asthma Proc, 2010. 31 (4): 280-9.
19. Bernstein D, Hébert J, Cheema A et al. Efficacy and onset of action of mometasone furoate/formoterol and fluticasone propionate/ salmeterol combination treatment in subjects with persistent asthma. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 2011. 7: 21.
20. Maspero JF, Nolte H, Cherrez-Ojeda I et al. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma, 2010; 47: 1106-15.
21. Westergaard C, Porsbjerg C, Backer V. A review of mometasone furoate. Formoterol in the treatment of asthma. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2013. 14(3): 339-346.
22. Зенхейл. Инструкция по медицинскому применению, 2012.
23. Weinstein C, Staudinger H, Scott I et al. Dose counter performance of mometasone furoate/formoterol inhalers in subjects with asthma or COPD. Respir. Med., 2011. 105: 979-988.
