CC BY
60
№ 2 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.24-036.12:615.272.2
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ
ЛЁГКИХ
Е. Б. ГерасимоваЕ. Д. Баздырев2. С. А. Смакотина1. О. Н. Хрячкова3, Н. В. Солдатова3
1ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России
(г. Кемерово)
2ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН
(г. Кемерово)
3ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» (г. Кемерово)
С целью оценки эффекта терапии аторвастатином на показатели липидного спектра, системного воспаления, функцию эндотелия проведено исследование 83-х мужчин с наличием хронической обструктивной болезнью лёгких 1-2-й стадии в компенсированном состоянии на фоне базисной терапии. Оценивали: суточный профиль артериального давления, показатели липидного спектра, бодиплетизмографии, спирометрии, эндотелийзависимой вазодилатации. Определялся уровень содержания эндотелина-1, провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Применение аторвастатина способствовало снижению уровня атерогенных липопротеинов и сопровождалось уменьшением показателей системного воспаления, улучшением функции эндотелия, их взаимосвязи с показателями функции внешнего дыхания.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь лёгких, системное воспаление, цитокины, дисфункция эндотелия, аторвастатин.
Герасимова Евгения Борисовна — аспирант кафедры факультетской терапии, профболезней и эндокринологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», рабочий телефон: 8 (3842) 39-65-39, е-таП: klinicist@mail.ru
Баздырев Евгений Дмитриевич — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», рабочий телефон: 8 (3842) 64-33-08, е-таШ edb624@mail.ru
Смакотина Светлана Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, профболезней и эндокринологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия», рабочий телефон: 8 (3842) 39-65-39, е-таШ smak67@mail.ru
Хрячкова Оксана Николаевна — младший научный сотрудник лаборатории ультраструктурных исследований тканей, отдела экспериментальной и клинической кардиологии ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», рабочий телефон: 8 (3842) 64-38-02, е-таШ invitations@linkedin.com
Солдатова Наталья Владимировна — врач-клинический фармаколог кабинета клинической фармакологии ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница», рабочий телефон: 8 (3842) 39-65-39, е-таШ natashamikhina@rambler.ru
Введение. Системные проявления — важная составляющая часть хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Среди причин, ведущих к развитию системных эффектов, важное место занимает системное воспаление. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ранней стадией ХОБЛ [1].
В настоящее время не вызывает сомнения, что активация неспецифических и специфических иммунных реакций при ХОБЛ связывается с влиянием целого ряда универсальных медиаторов, среди которых особое место занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Дисфункция эндотелия является общим звеном патогенеза при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ, а хроническое персистирующее системное воспаление играет важную роль в патогенезе атеросклероза [3]. В то же время при изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выяснена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений [5]. Проведенные эпидемиологические исследования показали, что ведущей причиной летальности пациентов с ХОБЛ является не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистые события [6, 9]. Поэтому становится понятным, почему существующая терапия ХОБЛ мало влияет на прогноз. Статины, с точки зрения терапии ХОБЛ, привлекли внимание совсем недавно. Согласно результатам когортных исследований статины могут уменьшить число обострений и летальность больных ХОБЛ [1, 6, 10]. К сожалению, работ, подробно изучающих плейотропные эффекты статинов у больных ХОБЛ, на сегодняшний день очень мало. Требуется более полное исследование влияния статинов на системное воспаление, оксидантный стресс, дисфункцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ.
Цель данного исследования — изучить эффекты терапии аторвастатином на показатели липидного спектра, системного воспаления, функцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ 1-2-й стадии, проанализировать их связь с показателями функции внешнего дыхания.
Материал и методы исследования. Обследовано 83 пациента — мужчины с ХОБЛ 1-2-й стадии стабильного течения в стадии ремиссии. Средний возраст больных составил 56,0 ± 5,4 года. Всем пациентам был рассчитан индекс курящего человека (ИК), выраженный в «пачка/лет». Средний показатель ИК составил 42,0 ± 2,1 [9].
После первичного обследования пациенты были разделены на две группы. Группы были сопоставимы по возрасту и стажу курения. Все пациенты получали длительно действующие в-агонисты и антихолинэргические препараты. Базисная терапия не менялась на протяжении всего времени исследования. Первой группе (42 человека) был назначен аторвастатин в дозе 20 мг в сутки в течение 3-х месяцев, другая группа
(41 человек) была контрольной. Пациенты рандомизированы в группы методом с применением открытой таблицы случайных чисел. Через три месяца всем пациентам проводили повторное обследование. Критериями исключения являлось наличие сопутствующих заболеваний, таких как ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК).
Клинико-лабораторное исследование включало оценку липидного профиля на биохимическом анализаторе Architect — 8000 (Abbott, США). Функцию легких оценивали спирометрически (форсированная жизненная ёмкость лёгких ФЖЕЛ (FVC) и показатели объёмной скорости воздушного потока — объём форсированного выдоха за 1 с — ОФВ1 (FEVj), их соотношение FEV^FVC — индекс Тиффно). Кроме того, определяли диффузионную способность легких (DLCO) методом однократной задержки дыхания. Все исследования респираторной функции легких проводили на бодиплетизмографе Elite Dl-220v (Medical Graphics Corporation, США). Расчет показателей осуществлялся автоматически прилагаемой к оборудованию компьютерной программой «Breeze Suite 6.2». Интерпретацию результатов осуществляли на основании отклонений полученных величин от должных значений [5].
Оценка вазорегулирующей функции эндотелия осуществлялась с помощью пробы на реактивную гиперемию плечевой артерии с помощью цветного дуплексного сканирования. Нормальной реакцией плечевой артерии принято считать 10 % и более от исходного диаметра и по содержанию эндотелина-1 (ЭТ-1), методом иммуноферментного анализа (ИФА), используя тест-системы фирмы BIOMEDICA (Австрия).
Исследование цитокинов IL-6, IL-8, TNF-a в сыворотке крови проводилось методом твердофазного ИФА, с использованием планшетного ридера «УНИПЛАН» (НПФ «ПИКОН», Россия) определяли концентрации интерлейкина-6 (IL-6, Bioscience, США), интерлейкина-8 (IL-8, Bioscience, США), фактор некроза опухолей (TNF-a, Bioscience США) в соответствии с рекомендациями производителя. Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с использованием программы STATISTICA 6.0. Рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m). Корреляционную зависимость определяли с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Достоверность различий оценивали по критериям Вилкоксона и Манна-Уитни. Результаты считались статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты и их обсуждение.При оценке показателей липидного спектра у всех пациентов были выявлены отклонения. Отмечался повышенный уровень общего холестерина, который составил 5,9 ± 0,9 моль/л, триглицеридов — 1,8 ± 0,2 ммоль/л, коэффициента атерогенности — 3,6 ± 0,3 и липопротеидов низкой плотности — 3,8 ± 0,5 ммоль/л. Имел место низкий уровень липопротеидов высокой плотности — 1,5 ± 0,5 ммоль/л. Холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) является основной транспортной формой холестерина, перенося его в виде эфиров холестерина, его уровень лучше коррелирует с риском развития атеросклероза, чем уровень общего холестерина [8].
Среди показателей спирометрии у больных ХОБЛ наиболее важными являются ОФВ1 (FEV1 ), ФЖЕЛ (FVC), их соотношение FEV1/FVC — индекс Тиффно. Показано, что FEV1 может служить маркёром прогрессирования заболевания и смертности у данной категории пациентов [2].
По результатам спирометрии отмечалось наличие умеренного бронхо-обструктивного синдрома: снижение FVC — 67,1 ± 5,1 %; FEV1 —61,4 ± 3,9 % о FEV1/FV — 62,3 ± 4,3 %; FEF 63,5 ± 5,3; 68 ± 6,8 и 72 ± 6,4 % от должных значений. Далее была проанализирована взаимосвязь между уровнем ЛПНП и объемом форсированного выдоха за 1 с (FEV1). Выявлена отрицательная корреляция между данными показателями (г = -0,807; р < 0,05), следовательно, чем выше содержание ЛПНП, тем хуже показатели функции внешнего дыхания.
По данным бодиплетизмографии установлено снижение DLCO в среднем до 63 %, что свидетельствовало не только о наличие бронхообструктивного синдрома у данной категории пациентов, но и о нарушении диффузионной способности легких. Наблюдалось увеличение остаточного объема легких в среднем до 3,4 л и снижение жизненной емкости легких в среднем до 3,6 л. При исследовании эндотелиальной функции у 56-ти (67,5 %) пациентов из 83-х в исследуемой группе было выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии. У 67-ми (80,7 %) пациентов концентрация ЭТ-1 в плазме была исходно выше нормальных показателей пептида и в среднем составила 1,876 фмоль/мл. Кроме того, выявлена отрицательная корреляция между FEV1 и уровнем ЭТ-1 (г = -0,69 р = 0,01).
Через 3 месяца лечения аторвастатином в дозе 20 мг в сутки были проанализированы показатели липидограммы. У 83,3 % пациентов 1-й группы были достигнуты целевые уровни холестерина ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л), (табл. 1), у остальных больных этой группы отмечалось снижение холестерина ЛПНП без достижения целевых значений. Во 2-й группе показатели липидограммы практически не изменились за период наблюдения.
Таблица 1
Показатели липидограммы на фоне терапии аторвастатином
Показатели (ммоль/л) До лечения (п = 42) После лечения (п = 42)
Общий холестерин 5,9 ± 0,1 4,8 ± 0,1*
ЛПНП 3,8 ± 0,1 2,5 ± 0,1**
Триглицериды 1,8 ± 0,1 1,4 ± 0,1*
Коэффициент атерогенности 3,6 ± 0,2 2,8 ± 0,1*
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001
В этой же группе больных терапия аторвастатином сопровождалась значительным улучшением функционального состояния эндотелия сосудов как у пациентов с исходно сниженной функцией эндотелия (менее 10 %), так и у больных с сохранённой функцией эндотелия (табл. 2). ЭЗВД в значительно большей степени возросла в группе пролеченных больных, у которых до начала терапии в пробе с реактивной гиперемией она была менее 10 %, т. е. имела место нарушенная функция эндотелия, по сравнению с пациентами с сохраненной эндотелиальной функцией.
У пациентов 2-й группы (п = 41) функция эндотелия осталась практически без изменений.
Таблица 2
ЭЗВД плечевой артерии до и после 3-месячной терапии аторвастатином
у пациентов 1-й группы
Группы пациентов ЭЗВД плечевой артерии
Исходно Через 3 мес. терапии
ЭЗВД > 10 % (32,25 %) 15,8 ± 2,4 17,2 ± 1,8*
ЭЗВД < 10 % (68,75 %) 2,3 ± 1,0 10,3 ± 1,5**
Примечание: * — р < 0,05; ** — р < 0,001
Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид ЭТ-1, содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на ранних его стадиях [8]. Наряду с улучшением ЭЗВД, на фоне 3-месячной терапии аторвастатином, концентрация ЭТ-1 в плазме достоверно снизилась до 0,841 фмоль/мл (р < 0,05), что свидетельствует о непосредственном влиянии аторвастатина на эндотелий сосудистой стенки. При корреляционном анализе была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь (г = -0,67; р < 0,05) между показателями ЭЗВД плечевой артерии и уровнем концентрации циркулирующего ЭТ-1, являющегося одним из маркеров эндотелиальной активации. Эта корреляция подтверждает не только взаимосвязь этих показателей между собой, но и с функциональной активностью эндотелия, демонстрируя определенную значимость метода оценки.
При изолированном изучении патогенеза повреждения эндотелия и эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же провоспалительных цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие ХОБЛ и его осложнений. Установлено, что провоспалительные цитокины способствуют развитию дисфункции эндотелия [5, 6]. При оценке особенностей процессов субклинического воспаления выявлено, что в 1-й группе, где проводилось терапия аторвастатином, концентрация провоспалительных цитокинов значительно снизилась. Обращает на себя внимание, что группа пациентов без терапии аторвастатином имела достоверное увеличение показателей провоспалительных цитокинов, что, вероятно, свидетельствует о нарастании признаков прогрессировании неспецифического воспаления (табл. 3).
Таблица 3
Динамика показателей уровня цитокинов
Показатели (пг/мл) 1-я группа, пациенты, получившие аторвастатин (п = 42) 2-я группа, пациенты без терапии аторвастатином (п = 41)
Исходно Через 3 месяца Исходно Через 3 месяца
ИЛ-6 5,90 ± 1,80 1,60 ± 0,60** 5,87 6,08 ± 1,20**
ИЛ-8 13,30 ± 4,10 7,53 ± 1,60* 13,76 14,20 ± 2,80**
ФНО-а 8,70 ± 3,10 5,60 ± 1,30* 8,59 8,92 ± 2,10*
Примечание: * — р < 0,05, ** — р < 0,001
Установлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между концентрацией провоспалительных цитокинов ФНО-а, уровнем ^-8, ^-6 и показателями функции внешнего дыхания (табл. 4), что подтверждает теорию патогенеза развития ХОБЛ, в основе которой лежит неспецифическое воспаление, вызывая структурные изменения клеток дыхательных путей, паренхимы и сосудов легких [1, 2, 6].
Таким образом, системное воспаление и его внелёгочные проявления могут определять тяжесть пациентов при ХОБЛ. По результатам проведённого исследования очевидно, что персистирующее воспаление ассоциируется
О 1 О —' О 1 о
с эндотелиальной дисфункцией и более выраженной дисфункцией внешнего дыхания при отсутствии обострения ХОБЛ.
Таблица 4
Корреляционные связи между содержанием ФНО-а, уровнем ^-8, ^-6 и параметрами функции внешнего дыхания
Цитокины ОФВ1 ОФВ1/ФЖЕЛ
IL-8 r = -0,57; р < 0,05 r = -0,62; p < 0,05
IL-6 r = -0,64; р < 0,001 r = -0,76; p < 0,01
TNF-a r = -0,63; р < 0,001 r = -0,59; p < 0,05
Статины позволяют направить терапию при ХOБЛ не только на легочные нарушения, но и на коррекцию системных проявлений.
Выводы
1. Персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХOБЛ, с ранних стадий заболевания вносит свой вклад в развитие раннего атеросклероза
и сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХOБЛ.
2. Полученные результаты свидетельствуют о возможности коррекции системного воспаления низкой градации у больных ХOБЛ статинами, благодаря их плейотропным эффектам.
3. Включение аторвастатина в комплексную терапию пациентов ХOБЛ позволяет существенно улучшить функцию эндотелия, нормализовать липидный профиль и тем самым улучшить течение основного заболевания и проводить первичную профилактику развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Список литературы
1. Авдеев С. H. Системные эффекты у больных ХOБЛ / С. H. Авдеев // Врач. — 2006.
— № 12. — С. 3-8.
2. Авдеев С. H. ХOБЛ и сердечно-сосудистые заболевания : механизмы ассоциации / С. H. Авдеев, Г. Е. Баймаканова // Пульмонология. — 2008. — № 1. — С. 5-13.
3. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХOБЛ (пересмотр 2011 год) / Пер. с англ. под ред. А. С. Белецкого. — М. : Российское респираторное общество, 2012. — 80 с.
4. Респираторная медицина : руководство. В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. — М. : ГЭOТАР-Mедиа, 2007.
5. Шрушение эндотелий-зависимой вазодилатации у больных хронической обструктивной болезнью лёгких на фоне изменений цитокинового профиля / H. С. Сметнева, А. С. Попкова, H. В. Самойлова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. — 2013. — № 5. — С. 38-42.
6. ^habra N. Endothelian dysfunction of predictor of atherosclerosis / N. ^habra // Internet J. Med. Update. — 2009. — 4 (http:// www/ geocities/com/agnihotrimed/January).
7. Liao J. K. Pleotropic effects of statins / J. K. Liao, U. Laufs // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.
— 2005. — N 45. — Р. 89-118.
8. Roland M. Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease / M. Roland, A. Bhowmik, R. Sapford [et al.] // Thorax. — 2001.
- Vol. 56. — P. 30-35.
9. Young R. P. Pharmacological actions of statins : potential utility in COPD / R. P. Young,
R. Hopkins, T. E. Eaton // Eur. Respir. Rev. — 2009. — Vol. 18. — P. 1-11. 10. Pleotropic effects of statins / V. Tandon, G. Bano, V. Khajuria [et al.] // Indian J. Pharmacol.
— 2005. — Vol. 2 (37). — P. 77-85.
EFFICIENCY OF HYPOLIPIDEMIC THERAPY AT PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY
DISEASE
E. B. Gerasimova1. E. D. Bazdyrev2. S. A. Smakotina1. O. N. Hryachkova3. N. V. Soldatova3
1SBEIHPE «Kemerovo State Medical Academy» of Ministry of Health (Kemerovo c.) 2FSBE «Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases»
SB RAMS (Kemerovo c.) 3SAHE «Kemerovo regional clinical hospital» (Kemerovo c.)
Research of 83 men with chronic obstructive pulmonary disease of the 1st-2nd stage in the compensated state against basic therapy is conducted for the purpose of an assessment of atorvastatin therapy effect on indicators of lipidic range, system inflammation, function of endothelium. There were estimated the following indicators: daily profile of arterial pressure, indicators of lipidic range, Body plethysmography, spirometery, endothelium-dependent vasodilation. Content of endothelin-1 level, pro-inflammatory cytokines in blood serum was defined. Atorvastatin application promoted decrease in level of atherogenous lipoproteins and was accompanied by reduction of system inflammation indicators, improvement of endothelium function, their interrelations with indicators of function of external breath.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, system inflammation, cytokines, endothelium dysfunction, atorvastatin.
About authors:
Gerasimova Evgenia Borisovna — post-graduate student of chair of faculty therapy, professional diseases and endocrinology at SBEI HPE «Kemerovo State Medical Academy» of Ministry of Health, office phone: 8 (3842) 39-65-39, e-mail: klinicist@mail.ru
Bazdyrev Evgeny Dmitriyevich — candidate of medical science, senior research associate of FSBE «Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases» SB RAMS, office phone: 8 (3842) 64-33-08, e-mail: edb624@mail.ru
Smakotina Svetlana Anatolyevna — doctor of medical sciences, professor of chair of faculty therapy, professional diseases and endocrinology at SBEI HPE «Kemerovo State Medical Academy» of Ministry of Health, office phone: 8 (3842) 39-65-39, e-mail: smak67@mail.ru
Khryachkova Oksana Nikolaevna — junior researcher of laboratory of ultrastructural researches of tissues, department of experimental and clinical cardiology at FSBE «Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases» SB RAMS, office phone: 8 (3842) 64-38-02, e-mail: invitations@linkedin.com
Soldatova Natalya Vladimirovna — clinical pharmacologist of clinical pharmacology office at SAHE «Kemerovo regional clinical hospital», office phone: 8 (3842) 39-65-39, e-mail:
natashamikhina@rambler.ru
List of the Literature:
1. Avdeev S. N. System effects at patients with CORD / S. N. Avdeev // Doctor. — 2006.
— № 12. — P. 3-8.
2. Avdeev S. N. CODR and cardiovascular diseases: associative mechanisms / S. N. Avdeev, G. E. Baymakanova // Pulmonology. — 2008. — № 1. — P. 5-13.
3. Global strategy of diagnostics, treatment and CORD prevention (revision 2011) / the translation with English under the editorship of A.S. Beletsky. — M.: Russian respiratory society, 2012. — 80 P.
4. Respiratory medicine: guidance. In 2 p. / Under the editorship of A. G. Chuchalin. — M.: GEOTAR-media, 2007.
5. Violation of endothelium-dependent vazodilatation at patients with CORD against changes of cytokine profile / N. S. Smetnev, A.S. Popkov, N. V. Samoylov [etc.] // Modern problems of science and education. — 2013 . — № 5. — P. 38-42.
6. Chhabra N. Endothelian dysfunction of predictor of atherosclerosis / N. Chhabra // Internet J. Med. Update. — 2009. — 4 (http:// www/ geocities/com/agnihotrimed/January).
7. Liao J. K. Pleotropic effects of statins / J. K. Liao, U. Laufs // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.
— 2005. — N 45. — P. 89-118.
8. Roland M. Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / M. Roland, A. Bhowmik, R. Sapford [et al.] // Thorax. — 2001.
— Vol. 56. — P. 30-35.
9. Young R. P. Pharmacological actions of statins : potential utility in COPD / R. P. Young, R. Hopkins, T. E. Eaton // Eur. Respir. Rev. — 2009. — Vol. 18. — P. 1-11.
10. Pleotropic effects of statins / V. Tandon, G. Bano, V. Khajuria [et al.] // Indian J. Pharmacol.
— 2005. — Vol. 2 (37). — P. 77-85.
