Научная статья на тему 'Вазопротективная эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом'

Вазопротективная эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
61
13
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
КАРОТИДНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ / ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ / ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ / АТОРВАСТАТИН / КЛОПИДОГРЕЛЬ / CAROTID ATHEROSCLEROSIS / ENDOTHELIAL FUNCTION / PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES / ATORVASTATIN / CLOPIDOGREL

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., Смирнова Е. П., Лысейко Н. В., Стулин И. Д.

Изучалась вазопротективная эффективность аторвастатина в комбинации с клопидогрелем у 29 больных с каротидным атеросклерозом, подтвержденным дуплексным сканированием. Клинико-инструментальное обследование больных включало оценку липидного спектра, эндотелиальной функции, толщины интима-медиа (ТИМ) и состояние атеросклеротических бляшек каротидных артерий, ТНФ-α, ИЛ-6 сыворотки крови Продолжительность исследования составила 24 недели. В результате терапии аторвастатином и клопидогрелем отмечалось улучшение эндотелиальной вазодилатирующей функции, регресс ТИМ и объема атеросклеротических бляшек, снижение уровней циркулирующих провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ТНФ-α), более высокий уровень которых оказался взаимосвязан с атеросклеротическими бляшками меньшей эхо-плотности.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., Смирнова Е. П., Лысейко Н. В., Стулин И. Д.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Vasoprotective statin effectiveness in patients with carotid atherosclerosis

Vasoprotective effectiveness of atorvastatin and clopidogrel was investigated in 29 patients with duplex scanning-verified carotid atherosclerosis. Clinical and instrumental examination included assessment of lipid profile, endothelial function, intima-media thickness, carotid atherosclerotic plaque volume, serum levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interleukin 6 (IL-6). The study lasted for 24 weeks. Atorvastatin and clopidogrel therapy was associated with improved endothelial vasodilatation, decreased intima-media thickness and atherosclerotic plaque volume, reduced levels of circulation pro-inflammatory cytokines (IL-6, TNF-alpha). Higher levels of the latter were linked to low echo-density atherosclerotic plaques.

Текст научной работы на тему «Вазопротективная эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом»

ВАЗОПРОТЕКТИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ С КАРОТИДНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

'Белоусов Ю.Б.1, Леонова М.В}, Смирнова Е.П.1, Лысейко Н.В.2, Стулин И.Д.2, Масенко В.П.3, Ткачев Г.А.3 Российский государственный медицинский университет1, Московский государственный медико-стоматологический университет2, НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ3, Москва

Резюме

Изучалась вазопротективная эффективность аторвастатина в комбинации с клопидогрелем у 29 больных с каротидным атеросклерозом, подтвержденным дуплексным сканированием. Клинико-инструментальное обследование больных включало оценку липидного спектра, эндотелиальной функции, толщины интима-медиа (ТИМ) и состояние атеросклеротических бляшек каротидных артерий, ТНФ-а, ИЛ-6 сыворотки крови Продолжительность исследования составила 24 недели.

В результате терапии аторвастатином и клопидогрелем отмечалось улучшение эндотелиальной вазодилати-рующей функции, регресс ТИМ и объема атеросклеротических бляшек, снижение уровней циркулирующих провос-палительных цитокинов (ИЛ -6, ТНФ-а), более высокий уровень которых оказался взаимосвязан с атеросклеротическими бляшками меньшей эхо-плотности.

Ключевые слова: каротидный атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, провоспалительные цитокины, аторвастатин, клопидогрель.

Статины относятся к числу наиболее широко применяемых препаратов для первичной и вторичной профилактики атеросклероза в мире [1, 4]. Сегодня считается доказанным, что прием статинов снижает вероятность развития инфаркта миокарда, коронарной смерти, инсульта. Известно также, что их благоприятные клинические эффекты связаны как с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП, так и с плейотропными эффектами, включая непосредственное воздействие на атеросклеротическую бляшку и стенку сосуда. Несмотря на проводимые в последние годы крупномасштабные клинические исследования, посвященные влиянию статинов на такие конечные точки, как коронарная смерть, нефатальный ИМ, мозговой инсульт, реваскуляриза-ция коронарных и сонных артерий (4S, HPS, WOSCOPS, LIPID, CARE, MIRACL, ASCOT LLA, GREACE, IDEAL, EXCEL, ACCORD, FIELD) [3,11], изучение плейотропных механизмов действия статинов и методов их оценки представляют большой интерес, как для исследователей, так и для повседневной клинической практики.

Целью нашего исследования явилось изучение вазопротективного действия аторвастатина в комбинации с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты с ка-ротидным атеросклерозом (толщина интимы-медии более 1,2 мм или наличие бляшек по данным дуплексного сканирования каротидных артерий) в возрасте от 18 до 75 лет без острых клинических проявлений кардиоваскулярных заболеваний в предшест-

вующие 2 месяца до исследования (острый инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, острое нарушение мозгового кровообращения), не принимавшие гиполипидемические средства, соблюдав-щие антиатерогенную диету в течение 6-ти недель до начала исследования. В исследование не включались больные с неконтролируемой или тяжелой АГ, стенокардией напряжения ГГГ-ГУ ФК, застойной сердечной недостаточностью, тяжелыми нарушениями сердечного ритма; сахарным диабетом Г типа или тяжелым течением диабета ГГ типа, другими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, требующие дополнительной терапии и затрудняющие оценку эффективности; почечная недостаточность; заболевания мышц (дерматомиозит, полимиозит); гиперчувствительность к статинам в анамнезе; активные заболевания печени, или увеличение АЛТ, АСТ более, чем в 2 раза выше нормы; повышение ТГ более 4,5 ммоль/л; общий холестерин более 10 ммоль/л. Исследование было одобрено Локальным Комитетом по Этике РГМУ. Протокол исследования предусматривал проведение следующих клинико-инструментальных исследований: определение липидов сыворотки крови — общего холестерина (ОХС), ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов — исходно, через 6, 12 и 24 недели, уровней провоспа-лительных цитокинов (ИЛ-6, ТНФ-а) в сыворотке крови исходно и через 24 недели (в НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздра-ва, с помощью наборов «ВюБоигсе», Бельгия), измерение «офисного» АД, дуплексное сканирование каротидных артерий с определением толщины интима-медиа (ТИМ) и объема атеросклеротической бляшки, определение эндотелиальной функции

плечевой артерии методом ультразвукового исследования с использованием вазодилятационных проб с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилятация - ЭЗВД) и нитроглицерином (эндотелий-независимая вазодилятация —ЭНВД) по динамике прироста диаметра плечевой артерии. Измерения диаметра плечевой артерии проводили в течение 5-ти минут по стандартной методике, на аппарате «Diasonics SPA 10000», оборудованном датчиком 7,5 МГц. Все пациенты, удовлетворяющие критериям включения, в течение 24 недель принимали аторвастатин в дозе 10-20 мг в сутки, клопи-догрель в дозе 75 мг в сутки. Коррекция доз аторвас-татина проводилась до целевого уровня ОХН.

В исследование было включено 29 пациентов, закончили его 27 (9 мужчин, 18 женщин), двое выбыли по немедицинским причинам. Средний возраст больных составил 58,6± 2,7 лет. 23 пациента страдали артериальной гипертонией (АГ), у 12 больных имела место хроническая цереброваскулярная болезнь, у 11 — ИБС, у 9 — хроническая сердечная недостаточность (табл. 1). Все пациенты, страдающие АГ, ИБС и ХСН получали гипотензивную, ан-тиангинальную терапию (ингибиторы АПФ, 0-бло-каторы, диуретики, антагонисты кальция), которая была подобрана до начала исследования и не менялась в течение исследования. Исходный уровень офисного САД для пациентов с АГ в среднем составил 137+7,5 мм рт.ст., ДАД - 82±3 мм рт.ст.; через 24 недели - 129+2 мм рт.ст. для САД и 80+1,5 мм рт.ст. для ДАД, соответственно.

Дислипидемия выявлена у 21 больного с каро-тидным атеросклерозом: повышение ОХС — у 19 (66%), ЛПНП - у 13 (45%), триглицеридов - у 14 (48%); у 6 больных был сахарный диабет II типа. Исходные показатели липидов у больных с дислипиде-мией составили: для общего ХС — 225,4+ 22,3 мг/дл, триглицеридов — 204,6 +68,1 мг/дл, ЛПНП — 121,8 + 18,7 мг/дл. Исходные показатели активности АСТ, АЛТ и КФК были в пределах нормы.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования через 24 недели наблюдалось достоверное снижение уровня ОХС с 225,4+22,3 мг/дл до 182,9 +14,0 мг/дл (р<0,001). При этом снижение уровня ОХС через 6 недель терапии в целом для группы было недостоверным и составило 209,9+17,9, а через 12 недель уровень ОХС достоверно снизился до 205,5 + 18,8 мг/дл (р<0,01). Изначально повышенный уровень ОХС был отмечен у 19 больных (67%), из них через 24 недели исследования 13 достигли целевого уровня (ОХС менее 190 мг/дл). Через 24 недели терапии уровень триглицеридов достоверно снизился с 204,6+68,1 мг/дл до 121,1 + 19,0 мг/дл (р<0,01); ХС

ЛПНП снизились с 121,8+18,7 мг/дл до 100,4 ± 11,4мг/дл. Через 24 недели терапии целевой уровень ЛПНП (менее 115 мг/дл) был достигнут у 7 из 13 больных с исходно повышенным уровнем. Таким образом, целевой уровень липидов был достигнут у 80% больных (рис. 1).

Подавляющее большинство больных с каротид-ным атеросклерозом получали аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сутки; повышение дозы до 20 мг/сутки потребовалось 7 пациентам с дислипиде-мией (26%). Средняя доза аторвастатина в исследовании составила 13+ 4 мг/сутки.

В соответствии с современными концепциями, ведущую роль в развитии атеросклероза играет им-мунновоспалительная реакция в сосудистой стенке, опосредованная провоспалительными цитокинами [2]. Атеросклероз рассматривается как ряд последовательно развивающихся молекулярно-клеточных нарушений, которые в совокупности могут быть описаны как воспалительное заболевание. Мы проанализировали динамику провоспалительных цито-кинов (ИЛ-6 и ТНФ-а) в сыворотке крови больных с каротидным атеросклерозом. По сравнению с исходным уровнем, на фоне терапии аторвастатином и клопидогрелем через 24 недели произошло достоверное снижение уровня ИЛ-6 с 5,6+2,8 пг/мл до 3,4+1,4 пг/мл (р<0,01), ТНФ-а - с 9,3+1,2 пг/мл до 4,2+0,9 пг/мл (р<0,0001), рис. 2. Нормальное содержание ИЛ-6 в сыворотке крови составило 1,3+3,2 пг/мл,

По данным дуплексного сканирования, среднее значение ТИМ каротидных артерий составило 1,15+0,03 мм, нормальные значения ТИМ (менее 1,2 мм) отмечены только у 6 человек. Одно- или двусторонние атеросклеротические бляшки были выявлены у всех пациентов, средний объем их составил 15,9+2,7мм3. Через 24 недели терапии атор-вастатином в комбинации с клопидогрелем среднее значение ТИМ достоверно уменьшилось до 1,05 + 0,025 мм (р<0,0001), нормализация ТИМ отмечена у 15 больных; у трех пациентов с исходно нормальным значением ТИМ наблюдалось ее увеличение (у всех пациентов имелась АГ, ИБС и метаболический синдром). Средний объем атеросклеротической бляшки достоверно уменьшился до 10,8 + 2,2мм3 (р<0,0001).

Известно, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклеротическому поражению сосудов и является наиболее ранним маркером атеросклероза [6]. У всех пациентов с каротидным атеросклерозом нами проводилась оценка дисфункции эндотелия по выраженности вазодилатирующей реакции плечевой артерии.

Нормальной реакцией считают дилатацию плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией

(ЭЗВД) на 10% от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикция считаются патологическими реакциями. Дилатация, вызванная нитроглицерином (ЭНВД), в норме составляет 15%. Определяющее значение в развитии дисфункции эндотелия является нарушение баланса между ЭЗВД и ЗНВД, преимущественно за счет снижения ЭЗВД. У подавляющего большинства пациентов с каротидным атеросклерозом (80%) были выявлены нарушения ЭЗВД, причем не только в виде снижения ЭЗВД, но и парадоксальной вазокострикторной реакции сосудов. Причем у всех пациентов была сохранена вазодилатирующая реакция сосудистой стенки на нитроглицерин.

По исходным изменениям ЭЗВД пациенты были разделены на 3 группы: Г группу с ЭЗВД > 10% составили 5 чел. ГГ группу с ЭЗВД<10% - 12 чел., ГГГ группу с парадоксальной вазоконстрикторной реакцией (ЭЗВД<0%) - 10 чел.

У больных Г группы, несмотря на исходно сохраненную вазодилатирующую реакцию сосудистой стенки, наблюдалось дальнейшее увеличение ЭЗВД до 16,4+5,4% через 24 недели; во ГГ группе на фоне терапии происходила нормализация ЭЗВД до 14,6+1,0%; в ГГГ группе, хотя и отмечался достоверный прирост ЭЗВД до 8,8+2,1%, но нормализации значения ЭЗВД не было ни в одном случае (табл. 2). Кроме того, нами оценивался индекс вазодилата-ции (ИВД), который является отношением ЭНВД/ЭЗВД (нормальный ИВД=1,5-1,9) и характеризует баланс между эндогенными и экзогенными механизмами реактивности сосудистой стенки. На фоне терапии ИВД у больных Г группы уменьшился до 1,2+ 0,2 в связи с преобладанием ЭЗВД; во ГГ группе наблюдалась нормализации ИВД (1,8+0,2), благодаря нормализации ЭЗВД; в ГГГ группе ИВД оставался нарушенным (отрицательные значения) в ходе исследования.

Нами был проведен анализ клинических данных,

Таблица 1 Клиническая характеристика больных

Диагноз Число больных (%)

Артериальная гипертония 23 чел (85%)

ИБС 11 чел (37%)

- стенокардия напряжения II-III ФК 11 чел (41%)

- инфаркт миокарда в анамнезе 10 чел (37%)

- аорто-коронарное шунтирование 2 чел (7%)

ХСН 9 чел (37%)

Цереброваскулярная болезнь 12 чел (44%)

- ОНМК в анамнезе, 6 чел (22%)

- ТИА в анамнезе 6 чел (22%)

Сахарный диабет 2 типа 6 чел (22%)

Мерцательная аритмия 2 чел (7%)

гиполипидемического эффекта, состояния каро-тидных артерий в каждой группе больных с нарушенной эндотелиальной функцией.

Все больные I группы (ЭЗВД > 10%) имели одностороннее поражение каротидных артерий с единичными атеросклеротическими бляшками, которые в большинстве случаев были гетерогенными с преобладанием гиподенсивных зон по данным дуплексного сканирования. Средний возраст пациентов этой группы составил 56,8±4 лет. По клиническим данным у трех пациентов этой группы наблюдалось бессимптомное течение каротидного атеросклероза, двое больных имели в анамнезе ТИА, одна больная перенесла аорто-коронарное шунтирование; у двух больных фоновым заболеванием была АГ. У всех больных I группы исходные уровни ОХС, ЛПНП, ТГ были сопоставимы по степени повышения с показателями липидов в других группах, ЛПВП был в пределах нормальных значений. Гипо-липидемический эффект в этой группе проявлялся максимальным снижением уровня ОХС (на 29,4%) и ЛПНП (на 35 %), тогда как уровень ТГ уменьшился лишь на 1,8%. В этой группе наблюдались самые низкие уровни провоспалительных цитокинов, чем в остальных группах, и составили 3,9+3,6 пг/мл для

Э 200,00

! Через 24недели

Общий холестерин ЛПВП

Триглицереды

Рис. 1. Динамика липидов у больных с каротидным атеросклерозом на фоне терапии аторвастатином и клопидогрелем.

§ 6,00

р<0,0001

р<0,05

3,40

□ ИЛ-6

□ ФНО

до лечения через 24 недели до лечения через 24 недели

Рис. 2. Динамика содержания ИЛ-6 и ТНФ-а у больных с каротидным атеоросклерозом на фоне терапии аторвастатином и клопидогрелем.

Таблица 2

Динамика показателей ЭЗВД, ЭНВД и ИВД у пациентов с каротидным атеросклерозом на фоне терапии аторвастатином и клопидогрелем

Группы больных ЭЗВД, % ЭНВД, % ИВД

исходно через 24 нед. исходно через 24 нед. исходно через 24 нед.

I группа ЭЗВД>10% 11,1±1,7 16,4±5,4* 17,3±3,6 19,4±2,8* 1,5±0,1 1,2±0,4*

II группа ЭЗВД<10% 7,4±1,1 14,6±1,0*** 18,7±2,9 22,1±2,6** 2,7±0,7 1,8±0,2**

III группа ЭЗВД<0% 14,9±3,3 8,8±2,1*** 17,9±4,6 18,9±4,0** 1,3±0,4 2,5±0,4***

Примечание: * - р<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001.

ИЛ-6 и 8,6+2,9 пг/мл для ТНФ-а. Через 24 недели терапии аторвастатином и клопидогрелем содержание циркулирующих цитокинов в сыворотке крови уменьшилось до 2,1 + 1,8 пг/мл (на 46%) для ИЛ-6 и до 3,5+ 2,3 пг/мл (на 60%) для ТНФ-а. На фоне терапии объем бляшек в данной группе уменьшился в среднем на 14,6 % (с 13,5+9,2 мм2 до 11,4 +7,4 мм2).

Для больных II группы в 92% случаев было характерно одностороннее поражение каротидных артерий; примерно в половине случаев (58 %) бляшки были гетерогенные с преобладанием гиподенсив-ных зон, в остальных (42 %) - гомогенные с низкой эхо-плотностью. Таким образом, в этой группе отмечался больший процент «мягких» бляшек. Средний возраст больных этой группы составил 55,6+5 лет. У большинства больных (8 чел.) было бессимптомное течение каротидного атеросклероза; у одного пациента в анамнезе была ТИА и у троих -ОНМК, у двух — острый инфаркт миокарда. Фоновым заболеванием у 11(92%) больных этой группы была АГ; лишь у одного пациента — сахарный диабет. Динамика липидов у этих больных характеризовалась преимущественным снижением уровня ТГ на 44 %, уровень ОХС снизился на 17,6%, ЛПНП -на 11,3 %; исходный уровень ЛПВП был снижен у одного пациента и нормализовался после терапии. У больных II группы отмечался более высокий исходный уровень провоспалительных цитокинов: 6,6+.6,5 пг/мл для ИЛ-6 и 9,4+2,4п/мл для ТНФ-а. В результате лечения уровень цитокинов достоверно снижался на 33 % для ИЛ-6 и на 52% для ТНФ-а , однако конечные значения не различались с данными I группы (3,6+2,6пг/мл и 4,6+1,4 пг/мл, соответственно). Средний объем атеросклеротических бляшек составил 15,8+4,5 мм2 и уменьшился после проводимой терапии до 10,3+3,1 мм2 (на 34%).

У пациентов III группы с парадоксальной вазо-дилатирующей реакцией было характерно двустороннее поражение каротидных артерий (преобладало левостороннее поражение); при этом у 80 % больных эхогенность бляшек была гетерогенная, чаще с преобладанием гиподенсивных зон; только у 20% пациентов были гомогенные бляшки с низкой плотностью. Средний возраст пациентов был выше, чем в других группах и составил 63,2+7 лет. Бесси-

мптомное течение каротидного атеросклероза отмечалось только у 4 пациентов, у 4-х больных в анамнезе отмечались ОНМК, у одного пациента — ТИА, у 5 — острый инфаркт миокарда и у одного — аорто-коронарное шунтирование. Все пациенты данной группы имели фоновым заболеванием АГ, кроме того увеличилась доля больных сахарным диабетом 2 типа (5 чел.). Выраженность гиполипидемического эффекта в этой группе также совпадала с данными II группы: уровень ОХС снизился на 13%, ЛПНП — на 9,5%, ТГ — на 49%; уровень ЛПВП был снижен у трех пациентов и нормализовался после терапии. Содержание провоспалительных цитокинов в этой группе и их динамика совпадали с данными II группы: уровень ИЛ-6 уменьшился с 5,2+2,6 до 3,9+2,7 пг/мл и ТНФ-а — с 9,5+2,6 пг/мл до 4,1+2,0 пг/мл. Средний объем атеросклеротических бляшек в III группе был наибольшим и составил 14,5+4,5 мм2 справа и 20,4 +11,2 мм2 слева; на фоне проводимой терапии объем бляшек уменьшился до 9,8+ 3,6 мм2 (на 33%) справа и до 13,5+11,2 мм2 (на 36%) слева.

Обсуждение

В нашей работе проводилась оценка влияния комбинированной терапии аторвастатином и кло-пидогрелем на показатели липидного спектра сыворотки крови, функциональное состояние эндотелия, провоспалительные цитокины, а также на мор-фо-функциональное состояние атеросклеротичес-ких бляшек и ТИМ у больных с каротидным атеросклерозом. Больные с каротидным атеросклерозом не всегда имеют гиперлипидемию, другим атероген-ным фактором у данной категории больных является АГ. В связи с этим в лечении больных с каротид-ным атеросклерозом наибольшее значение имеют вазопротективные эффекты препаратов (гипотензивных, статинов, антритромбоцитарных и др.). Ведущим механизмом развития атеросклероза сосудов является дисфункция эндотелия, сопровождающаяся нарушением вазодилатирующей способности сосудистой стенки и дисбалансом эндогенных про-воспалительных и противовоспалительных цитоки-нов. В экспериментальных и клинических исследованиях был выявлен ряд плеотропных эффектов статинов, которые могут способствовать стабилиза-

ции атеросклеротической бляшки: уменьшение ли-пидного ядра, подавление воспалительной реакции, уменьшение активности ферментов, разрушающих коллаген и, следовательно, покрышку бляшки [3,12]. Дополнительный клинический эффект у пациентов с атеросклерозом оказывает клопидогрель благодаря положительному влиянию на тромбоци-тарно-сосудистое звено гемостаза [5]. В данном исследовании был получен достоверный вазопротек-тивный эффект комбинации аторвастатина с кло-пидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом, который объясняется влиянием на нарушенные функции эндотелия, ослаблением воспалительных процессов в сосудистой стенке и антиоксидант-ным действием.

Данное исследование является первым российским исследованием, показавшим взаимосвязь уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов с эхо-плотностью атеросклеротических бляшек ка-ротидных артерий. Сходные результаты были получены японскими исследователями, которые изучали взаимосвязь ИЛ-6, СРБ у пациентов с атеросклерозом каротидных артерий [9]. Кроме того, в нашем исследовании впервые была показана взаимосвязь ИЛ-6 и ТНФ-а с нарушенной эндогенной вазоди-латирующей реакцией сосудистой стенки. Так, группа пациентов с нормальной ЭЗВД исходно имела более низкие значения провоспалительных цито-кинов и ассоциировалась с односторонним поражением каротидных артерий и меньшим объемом ате-росклеротических бляшек с более высокой эхо-плотностью. Пациенты с нарушенной ЭЗВД имели более высокий уровень цитокинов, более высокие значения ТИМ, двустороннее поражение каротид-ных артерий и больший объем бляшек с низкой эхо-плотностью. На фоне проводимой терапии произошло достоверное улучшение показателей эндоте-лиальной функции (вазодилатирующй и провоспа-лительной), что ассоциировалось с уменьшением ТИМ и объема атеросклеротических бляшек, а также трансформацией их плотности из мягкой в более плотную. Учитывая доказанную роль дисфункции эндотелия в начальном этапе развития атеросклероза [6], можно с уверенностью говорить о важном значении ЭЗВД как предиктора клиники атероскле-ротического поражения сосудов и эффективности проводимой терапии.

При проведении анализа взаимосвязи гиполипи-демического и вазопротективного эффекта корреляции нами выявлено не было; слабая положительная корреляция имела место между содержанием провоспалительных цитокинов и значением ТИМ, а также объемом атеросклеротических бляшек, что свидетельствует в пользу плейотропных эффектов статинов в развитии антиатеросклеротического действия.

Несмотря на то, что на сегодняшний день существуют достаточно противоречивые взгляды на роль ИЛ-6 как независимого маркера субклинического атеросклероза каротидных артерий [7,8], большинство исследователей высказывают мнение, что утолщение ТИМ и повышение уровня маркеров воспаления в сыворотке крови — таких, как СРБ, ИЛ-6, ИЛ-18, ТНФ-а взаимосвязаны с повышенным риском кардиоваскулярных и цереброваску-лярных заболеваний [10]. Так, например, было показано, что повышенный уровень ИЛ-6 в сыворотке крови связан с малыми инфарктами головного мозга [13], а в исследовании, проведенном у больных с ХСН на фоне ИБС и ДКМП было показано, что сердечная недостаточность также характеризуется повышением уровня провоспалительных цитоки-нов ( ИЛ-6, ТНФ-а) сыворотки крови, который коррелирует с тяжестью заболевания и взаимосвязан с увеличением уровня ИЛ-4, при этом изменения содержания ИЛ-6 выявлено не было [2].

Таким образом, определение уровня ИЛ-6, ТНФ-а, состояния эндогенной вазодилатирующей функции сосудистой стенки и плотности атероскле-ротических бляшек в каротидной зоне может использоваться для выявления пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов [10,13]. Механизмы стабилизации атеросклеротических бляшек ста-тинами интенсивно изучаются. Высказываются предположения о торможении статинами синтеза в сосудистой стенке белков — металлопротеиназ, наряду с подавлением экспрессии медиаторов воспаления и вазоконстрикции, способствующих разрыву поверхности бляшек. Данные, полученные в нашем исследовании, наглядно свидетельствуют о выраженном вазопротективном, антиатерогенном эффектах аторвастатина в комбинации с клопидогре-лем у больных с каротидным атеросклерозом.

Литература

1. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. Влияние стати-нов на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца// Русский медицинский журнал 2002, т. 10, №19, с. 874.

2. Волков В.И., Саламех Х.Н., Серик С.А Про- и противовоспалительный цитокины при сердечной недостаточности. Институт терапии АМН Украины, г. Харьков.

3. Грацианский Н.А. Статины: достижения и новые перспективы // Русский медицинский журнал 2001, т. 9, №18, с.78 -80.

4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. Москва 2004.

5. Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Роль клопидогреля во вторичной профилактике ишемического инсульта// Фарматека №9/10 (87).

6. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk// Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; v.23, p. 169-75.

7. Chapman C.M.L., Beilby J.P. Association of an allelic variant of interleukin-6 with subclinical carotid atherosclerosis in an

Australian community population // Eur Heart J 2003, v.24, p. 1494 -1499.

8. Chapman C.M.L., Beilby J.P. Monocyte count, but not C-reactive protein or interleukin -6, is an independent risk marker for subclinical carotid atherosclerosis// Stroke 2004, v. 35, p. 1619 -1624.

9. Yamagami H., Kitagawa K., Nagai Y. Higher levels of interleukin-6 are associated with lower echogenicity of carotid artery plaques // Stroke 2004, v.35, p.677.

10. Hoshi T., Kitagawa K.,Yamagami H. Relations of serum high -sen-siviti C-reactive protein and interleukin -6 Levels with Silent Brain Infarction // Stroke 2005, v.36 (4), p.768-772.

11. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischemic heart disease and stroke: systemic review and meta-analysis // BMJ 2003, v. 326, p.1423-1427.

12. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation 2002, v.105, p.1135-1143.

13. Michiel L. Bots, IL -6, carotid plaques predict mortality in eldery // AmJ. Med. 2006, v. 119, p. 519 -525.

Abstract

Vasoprotective effectiveness of atorvastatin and clopidogrel was investigated in 29 patients with duplex scanning-verified carotid atherosclerosis. Clinical and instrumental examination included assessment of lipid profile, endothelial function, intima-media thickness, carotid atherosclerotic plaque volume, serum levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interleukin 6 (IL-6). The study lasted for 24 weeks.

Atorvastatin and clopidogrel therapy was associated with improved endothelial vasodilatation, decreased intima-media thickness and atherosclerotic plaque volume, reduced levels of circulation pro-inflammatory cytokines (IL-6, TNF-alpha). Higher levels of the latter were linked to low echo-density atherosclerotic plaques.

Keywords: Carotid atherosclerosis, endothelial function, pro-inflammatory cytokines, atorvastatin, clopidogrel.

Поступила 28/04-2007

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.