Липидснижающие и плейотропные эффекты аторвастатина у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI 10.23946/2500-0764-2017-2-2-33-42

ЛИПИДСНИЖАЮЩИЕ И ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТОРВАСТАТИНА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

СМАКОТИНА С.А 1, БЕРНС С.А.2, ГЕРАСИМОВА Е.Б.3

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия

2ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия 3ГАУЗ КОКБ «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Кемерово, Россия

ORIGINAL ARTICLE

LIPID-LOWERING AND PLEIOTROPIC EFFECTS OF ATORVASTATIN IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

SVETLANA A. SMAKOTINA1, SVETLANA A. BERNS2, EVGENIYA B. GERASIMOVA3

Kemerovo State Medical University (22a, Voroshilova Street, Kemerovo, 650056), Russian Federation

2Moscow State University of Medicine and Dentistry (20, Building 1, Delegatskaya Street, Moscow, 127473), Russian Federation

3Kemerovo Regional Clinical Hospital (22, Oktyabr'skiy Prospekt, Kemerovo, 650066), Russian Federation

Резюме

Цель. Изучить влияние 6-месячного лечения аторвастатином (Липримар, «Пфайзер») на показатели липидного спектра, респираторной функции лёгких, уровня субклинического воспаления и функцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний.

Материал и методы. Курящим мужчинам с ХОБЛ 2-й стадии на фоне стабильной базисной бронхолитической терапии и с отсутствием клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний исходно и через 6 месяцев лечения проводили спирометрию, пробу на реактивную гиперемию плечевой артерии, оценивали диффузионную способность легких, липидный профиль, концентрацию интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и эндотелина-1 (ЭТ-1) в сыворотке крови, осуществлялся расчет сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE.

Результаты. Через 6 месяцев наблюдения у всех пациентов на фоне лечения аторвастатином в дозе 20 мг были достигнуты целевые уровни хо-

лестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), показатель сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE значительно снизился, отмечена достоверная положительная динамика объёмов, диффузионной способности легких по результатам бо-диплетизмографии, величина объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) достоверно повысилась, увеличилась эндотелийзависимая ди-латация, концентрация ЭТ-1 и провоспалительных цитокинов в плазме достоверно снизились.

Заключение. 6-месячная терапия аторваста-тином у пациентов с ХОБЛ 2-й стадии, даже не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, не только способствует улучшению показателей липидограммы, но и уменьшает концентрацию провоспалительных цитокинов, улучшает показатели респираторной функции легких и параметры, отражающие эндотелиальную функцию.

Ключевые слова: хроническая обструктив-ная болезнь легких, плейотропные эффекты ста-тинов, эндотелиальная функция, липидограмма, интерлейкины, респираторная функция легких.

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ТОМ 2 № 2 И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА lu"iiB-'

English Abstract

Aim. To investigate how 6-month atorvastatin treatment affects serum lipid profile, pulmonary function, cytokine profile, and endothelial function in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) but without cardiovascular disease (CVD).

Materials and Methods. We recruited 83 consecutive male smokers with COPD but without CVD who was prescribed with bronchodilator therapy. Patients were stratified into the two groups: with (n = 42) and without (n = 41) atorvastatin treatment. At the baseline and upon 6 months of atorvastatin (20 mg/day) treatment, we performed spirometry, body plethysmography, brachial artery reactive hyperemia test, lipid profiling, and measurements of serum interleukin (IL)-6, IL-8, tumor necrosis factor-a (TNF-a), and endothelin-1

(ET-1). Cardiovascular risk was evaluated in accordance with the SCORE scale.

Results. Upon 6-month treatment with atorvastatin, all patients achieved the target level of low-density lipoprotein cholesterol. Furthermore, treatment significantly decreased cardiovascular risk, improved lung diffusion capacity, increased forced expiration volume in 1 second, enhanced endothelium-dependent dilation, and reduced the level of ET-1 and pro-inflammatory cytokines.

Conclusions. 6-month administration of atorvastatin in patients with COPD but without CVD improves serum lipid profile, reduces concentration of pro-inflammatory cytokines, and enhances both pulmonary and endothelial function.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, atorvastatin, endothelial function, pulmonary function, serum lipid profile, interleukins.

Введение

Проблемой терапии хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ) на современном этапе является тот факт, что эффективность лечения не удовлетворяет ни врачей, ни пациентов. Анализ данных литературы свидетельствует, что лечение статинами пациентов с ХОБЛ может помочь в решении проблемы замедления прогрессирования, улучшении прогноза заболевания, качества и увеличения продолжительности жизни больных. И, наоборот, эффективная терапия ХОБЛ позволит снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), развивающихся при данной болезни [3]. В современной медицине проблема терапевтического подхода с учетом основных патогенетических механизмов у больных с коморбидными состояниями, в частности ХОБЛ и ишемической болезнью сердца (ИБС), остается актуальной [4]. Известно, что при ХОБЛ происходят многокомпонентные патофизиологические нарушения, ключевым из которых является системное воспаление [5,6]. Обнаружено снижение уровня госпитальной и 90-дневной смертности у пациентов, применявших статины длительное время и госпитализированных с обострением ХОБЛ [7].

В 2012 году, на основе Европейских рекомендаций, выпущены Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза, в которых возможности шкалы SCORE (Systematic COronary Risk

Evaluation) в оценке риска существенно расширились [1,2]. Терапия статинами остается основным подходом для нормализации липидно-го обмена и достижения целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП).

В последние годы у статинов обнаружено множество новых терапевтических свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием. Речь идет о так называемых плейо-тропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия. Благодаря этим эффектам спектр терапевтических возможностей статинов увеличивается многократно [8]. Bonetti P.O. с соавт. (2003), обобщившие липиднезависимые эффекты статинов [9], выделили главные из них: влияние на функциональное состояние эндотелия и факторы воспаления; антиишемическое и ан-тиоксидантное действие [10]; воздействие на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз; влияние статинов на гемостаз, ангиогенез, гипертрофию миокарда. К эффектам, не доказанным в крупных исследованиях, относятся: антиаритмическое действие, замедление прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции, иммунносупрессив-ное действие, профилактика травматизма.

В целом основными плейотропными эффектами статинов считаются: противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиокси-дантный [11, 12, 13]. Статины не только ока-

зывают воздействие на состояние сосудистой стенки, но и положительно влияют на легочную функцию [6].

Цель исследования

Изучение влияние 6-месячного лечения атор-вастатином (Липримар, «Пфайзер») на показатели липидного спектра, респираторной функции лёгких, уровня субклинического воспаления и функцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний.

Материалы и методы

Объектом исследования послужила группа курящих мужчин (n=83) в возрасте от 43 до 65 лет (средний возраст - 59,2±2,3 лет), с наличием ХОБЛ 2-й стадии по GOLD (Global initiative for Obstructive Lung Disease) [14]. Диагностика 2-й стадии ХОБЛ основывалась на пост-бронходилатационном значении 50% < объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ:) < 80% от должного / жизненной емкости легких (ЖЕЛ) < 70%.

Эффективность аторвастатина изучалась у пациентов с ХОБЛ 2-й стадии на фоне стабильной базисной бронхолитической терапии (тиотропиум бромид) и с отсутствием клинических проявлений ССЗ, в том числе - отсутствием диагностированной ранее и на момент включения артериальной гипертонии. Всем больным осуществлялся расчет сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE, среднее значение которого составило 8,31±4,0. Таким образом, больные ХОБЛ, включенные в исследование, имели высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет. Критерием включения являлось наличие дислипидемии соответственно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по лечению дислипидемии (2012). С учетом категории риска уровень общего холестерина (ХС) составил > 4-4,5 ммоль/л; ХС-ЛНП - > 1,8-2,5 ммоль/л; холестерина ли-попротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) - < 1,0 ммоль/л; триглицеридов (ТГ) - > 1,7 ммоль/л. Критерии исключения: наличие сопутствующих заболеваний, таких как ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и т.д. в анамнезе), гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), сахарный диабет.

Исследование респираторной системы включало проведение спирометрии с регистрацией и анализом петли потока-объема. В ходе проведения теста определялись и оценивались: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ:), индекс Тиффно. Оценивали результаты бодиплетизмографии с последующим определением жизненной емкости легких (ЖЕЛ), общей емкости легких (ОЕЛ), внутригрудного объема (ВГО), резервного объема выдоха (РОвыд) и остаточного объема легких (ООЛ). Кроме того, определяли диффузионную способность легких (DLCO) методом однократной задержки дыхания. Все исследования респираторной функции легких - спирометрию, бодиплетизмографию, определение диффузионной способности лёгких проводили на компьютеризированном диагностическом комплексе Elite Dl (Médical Graphics Corporation, США). Расчет показателей осуществлялся автоматически с помощью прилагаемой к оборудованию компьютерной программы «Breeze Suite 6.2» по стандартному протоколу.

Оценку липидного профиля проводили на биохимическом анализаторе Architect - 8000 (Abbott, США). Реагенты, для определения показателей липидного профиля, использовались также фирмы Abbott.

Исследование одобрено комитетом по этике и доказательности медицинских исследований ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России и соответствовало этическим стандартам биоэтического комитета, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2013 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 г. №266. Включение в исследование проводилось после подписания пациентами информированного согласия.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Все пациенты были рандомизированы в две группы с применением открытой таблицы случайных чисел. Первой (1) группе (42 человека) был назначен аторвастатин в дозе 20 мг/сут в течение 6 месяцев, пациенты второй (2) группы (41 человек) относились к группе сравнения.

Таблица 1. Исходная клинико-лаборатор-ная характеристика пациентов с ХОБЛ (М±5)

Table 1. Baseline clinicopathological features of the patients with COPD but without CVD, mean ± standard deviation

Клинико-анамнестические факторы Clinicopathological features n = 83

Средний возраст, лет Mean age, years 59,2±2,3

Мужчины, n (%) Males, n (%) 83 (100)

Длительность ХОБЛ, лет Duration of COPD, years 10,4±9,8

Индекс массы тела, кг/м2 Body mass index, kg/m2 25,6±2,5

Уровень офисного систолического артериального давления, мм ртутного столба Office systolic blood pressure, mmHg 126,4±12,3

Уровень офисного диастолического артериального давления, мм ртутного столба Office diastolic blood pressure, mmHg 78,2±2,1

Активные курильщики, n (%) Active smokers, n (%) 83 (100)

Индекс курения, пачка/лет Smoking index, pack-years 42±5,2

Общий ХС, ммоль/л Total cholesterol, ^mol/L 5,9±0,9

ХС-ЛНП, ммоль/л Low-density lipoprotein cholesterol, ^mol/L 3,8±0,5

ХС-ЛВП, ммоль/л High-density lipoprotein cholesterol, ^mol/L 1,5±0,5

ТГ, ммоль/л Triglycerides, ^mol/L 1,8±0,2

Коэффициент атерогенности, относительные единицы Atherogenic index, relative values 3,6±0,3

Проводилась оценка липидного профиля: концентрация общего ХС, ТГ, ХС-ЛНП и ХС-ЛВП, величина коэффициента атерогенности (КА).

Исследование вазорегулирующей функции эндотелия осуществлялось посредством пробы на реактивную гиперемию плечевой артерии, т.к. одним из патогенетических механизмов развития ХОБЛ является дисфункция эндотелия. Исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате ALOCA 5500 линейным датчиком 7,5-10 МГц в режиме двухмерного ультразвукового сканирования. Плечевую артерию ло-цировали в продольном и поперечном сечении на 2-5 см проксимальнее локтевого сгиба. Измеряли диаметр плечевой артерии (D) после 10 - 15-минутного отдыха, в фазу диастолы, автоматически синхронизируя изображение сосуда с зубцом R на электрокардиограмме. Отмечали изменения диаметра плечевой артерии и линейной скорости кровотока (VI) в ответ на прирост потока крови при проведении пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая реакция), и изменения диаметра плечевой артерии в ответ на сублингвальный прием 500 мкг нитроглицерина (эндотелийнезависимая реакция). Адекватной реакцией плечевой артерии на реактивную гиперемию считалось ее расширение более 10% и на 15-20% на фоне воздействия нитроглицерина. Меньшая вазодилатация или па-

радоксальная вазоконстрикция считались патологической реакцией, что указывало на наличие дисфункции эндотелия.

С помощью количественного метода твёрдо-фазного иммуноферментного анализа проводили исследование концентрации цитокинов: ин-терлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-8, фактор некроза опухо-ли-а (ФНО-а) и эндотелина-1 (ЭТ-1) в сыворотке крови с использованием наборов реактивов фирмы BIOSOURCE, Бельгия. Измерение осуществлялось на иммуноферментном планшетном ри-дере «Униплан» (фирма «ПИКОН», Москва). Для определения референсных значений биомаркёров воспаления и ЭТ-1 исследована кровь 20 здоровых добровольцев: ИЛ-6 - 3,31 (1,7-4,28) пг/мл, ИЛ-8 - 3,41 (2,94-4,3) пг/мл, ФНО-а - 2,31 (1,42-3,70) пг/мл, ЭТ-1 - 0,15 (0,10-0,24) фмоль/ мл. Через 6 месяцев всем пациентам проводили повторное обследование в том же объёме.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc (США), SPSS Statistic версии 19 компании IBM (США) и JMP версии 8 компании SAS Institute Inc. (США). Для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее (М) с указанием стандартного отклонения (s). Для признаков с распределением, отличным от нормального, указывали медиану (Med) и квартальное от-

Показатели 1 группа (принимающая аторвастатин) With atorvastatin (n = 42) 2 группа (не принимающая аторвастатин) Without atorvastatin (n=4l)

липидного спектра Serum lipid profile Исходно At the baseline Через 6 месяцев Upon 6 months Р P Исходно At the baseline Через 6 месяцев Upon 6 months Р P

Общий ХС, ммоль/л Total cholesterol, ^mol/L 6,0±0,7 4,3±0,1 0,04 5,8±0,9 5,9±0,9 0,5

ХС-ЛНП, ммоль/л Low-density lipoprotein cholesterol, ^mol/L 3,8±0,2 2,3±0,1 0,01 3,6±0,5 3,8±0,4 0,04

ХС-ЛВП, ммоль/л High-density lipoprotein cholesterol, ^mol/L 0,9±0,1 1,1±0,2 0,01 1,1±0,5 1,0±0,5 0,06

ТГ, ммоль/л Triglycerides, ^mol/L 1,9±0,1 1,5±0,1 0,04 1,8±0,2 1,9±0,2 0,06

КА, относительные единицы Atherogenic index, relative values 3,6±0,2 2,8±0,1 0,02 3,75±0,3 4,1±0,3 0,01

Таблица 2. Сравнительная оценка показателей липидного спектра в динамике через 6 месяцев (М±5)

Table 2. Serum lipid profile at the baseline and after 6 months in the patients with and without atorvastatin treatment (mean ± standard deviation)

клонение (Ме±Q). Для проверки гипотезы о нормальности распределения применялся критерий Колмогорова-Смирнова. Сравнение количественных признаков для двух независимых групп проводили по критерию Манна-Уитни. Для анализа связи между двумя признаками, анализа различий в частоте выявления неблагоприятных клинических признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Исходно у большинства исследуемых пациентов были выявлены отклонения в показателях липидограммы (таблица 2). Через 6 месяцев наблюдения у всех пациентов 1 группы (на

фоне лечения аторвастатином в дозе 20 мг) были достигнуты целевые уровни ХС-ЛНП (менее 2,5 ммоль/л). Отмечалось достоверное снижение уровня общего ХС, ХС-ЛНП, ХС-ЛПВ, ТГ. Напротив, во 2 группе пациентов показатели липидограммы, либо не изменились, либо ухудшились за период наблюдения: достоверные (p=0,04) различия получены в отношении уровня ХС-ЛНП. Примечательно, что показатель сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE также значительно снизился на фоне приема аторвастатина и составил 4,9±2,1 через 6 месяцев терапии.

При оценке показателей респираторной функции следует отметить, что в 1 группе пациентов (таблица 3) на фоне терапии аторва-статином отмечена достоверная положитель-

Показатели респираторной 1 группа (принимающая аторвастатин) With atorvastatin (n=42)

функции Pulmonary function Исходно At the baseline Через 6 месяцев Upon 6 months Л % P P

ЖЕЛ, % Vital capacity, % 81,6±16,2 88,6±19,3 8,58 0,01

Форсированная ЖЕЛ, % Forced vital capacity, % 68,2±14,8 72,0±11,4 5,57 0,02

ОФВ1, % Forced expiratory volume in 1 second, % 62,3±12,1 65,55±10,3 5,2 0,005

Индекс Тиффно Tiffeneau-Pinelli index 57,6±9,9 61,2±10,7 6,25 0,01

Резервный объем выдоха, % Expiratory reserve volume, % 91,8±24,8 86,4±10,7 - 5,88 0,03

Внутригрудной объем, % Chest volume, % 163,6±53,3 154,6±41,3 - 5,9 0,02

Остаточный объем легких, % Residual volume, % 162,9±42,1 158,0±34,8 - 3,1 0,05

Общая емкость легких, % Total lung capacity, % 137,3±23,3 127±23,3 - 7,5 0,04

Diffusing capacity for carbon monoxide, % 61,7±14,8 64,8±15,3 - 4,9 0,001

Таблица 3. Сравнительная оценка показателей респираторной функции в динамике через 6 месяцев на фоне терапии аторвастатином (lW±s)

Table 3. Pulmonary function at the baseline and after 6 months of atorvastatin treatment (mean ± standard deviation)

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ТОМ 2 № 2 И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА lu"iiB-'

ная динамика объёмов, диффузионной способности по результатам контрольной бодиплетиз-мографии.

Основным показателем спирометрии является ЖЕЛ. На фоне терапии аторвастатином отмечено статистически значимое увеличение этого показателя на 8,58% (р=0,01). Из спирограммы экспираторного маневра основным из ключевых величин является ОФВр который увеличился на 5,2% (р=0,005), диффузионной способности лёгких - DLCO, уве-

личившийся на 4,9% (р=0,001). Кроме того, в данной группе пациентов, отмечается достоверное увеличение индекса Тиффно (р=0,01). При этом во 2 группе (таблица 4) показатели респираторной функции на фоне стабильно сохраняющейся базисной медикаментозной терапии достоверно ухудшились: отмечено уменьшение ЖЕЛ на 2,91% (р=0,01), ОФВ: - на 4,8%, (р=0,005), DLCO - на 8,07% (р=0,001), индекса Тиффно на 3,46% (р=0,014).

Таблица 4. Сравнительная оценка показателей респираторной функции в динамике через 6 месяцев (lW±s)

Table 4. Pulmonary function at the baseline and after 6 months in the patients without atorvastatin treatment (mean ± standard deviation)

Показатели респираторной 2 группа (не принимающая аторвастатин) Without atorvastatin (n=41)

функции Pulmonary function Исходно At the baseline Через 6 месяцев Upon 6 months Д % P p value

ЖЕЛ, % Vital capacity, % 79,1±18,2 76,8±17,8 -2,91 0,01

Форсированная ЖЕЛ, % Forced vital capacity, % 66,0±14,8 62,0±12,8 -6,07 0,01

ОФВ1, % Forced expiratory volume in 1 second, % 63,1±12,1 60,1±12,1 -4,76 0,005

Индекс Тиффно Tiffeneau-Pinelli index 57,9±11,3 55,9±10,9 -3,46 0,014

Резервный объем выдоха, % Expiratory reserve volume, % 92,6±21,3 96,4±12,7 4,10 0,04

Внутригрудной объем, % Chest volume, % 166,4±57,3 172,6±42,3 3,73 0,012

Остаточный объем легких, % Residual volume, % 160,8±42,1 166±41,8 3,23 0,01

Общая емкость легких, % Total lung capacity, % 137,3±13,3 131±11,5 -4,38 0,038

Diffusing capacity for carbon monoxide, % 63,2±16,1 58,1±14,7 -8,07 0,001

При исследовании функции эндотелия у 62 (74,7%) пациентов из 83 было выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии. В 1 группе терапия аторвастатином сопровождалась улучшением функционального состояния эндотелия сосу-

дов, как у пациентов с исходно сниженной, так и у больных с исходно сохранённой функцией эндотелия. Причем ЭЗВД в значительно большей степени возросла в группе больных, принимающих аторвастатин, у которых до начала терапии в пробе с реактивной гипереми-

Таблица 5. ЭЗВД плечевой артерии исходно и в динамике через 6 месяцев (IW±Q)

Table 5. Endotheli-um-dependent relaxation of the brachial artery (median ± interquartile range)

Эндотелийзависимая 1 группа With atorvastatin (n=42) 2 группа Without atorvastatin (n=41)

вазодилатация Endothelium-dependent relaxation Исходно At the baseline (n=42) P p value Через 6 месяцев Upon 6 months (n=42) Исходно At the baseline (n=41) P p value Через 6 месяцев Upon 6 months (n=41)

ЭЗВД > 10% > 10% (32,2%) 15,8±2,4 p<0,05 17,2±1,8 15,3±2,4 p>0,05 13,8±3,1

ЭЗВД < 10% < 10% (68,7%) 2,3±1,0 p<0,001 10,3±1,5 2,5±1,0 p>0,05 2,3±1,3

ей она была менее 10%, то есть имела место дисфункция эндотелия по сравнению с пациентами с сохраненной эндотелиальной функцией (таблица 5).

Наряду с улучшением ЭЗВД, на фоне 6-месячной терапии аторвастатином, концентрация ЭТ-1 в плазме достоверно снизилась. Так, в 1 группе до проведения терапии аторвастатином был выявлен исходно повышенный уровень ЭТ-1 (1,87±0,4 фмоль/мл), на фоне 6-месячного приема аторвастатина его уровень снизился до 0,841 фмоль/мл (р=0,00001). При корреляционном анализе была выявлена отрицательная корреляция между ОФВ: и уровнем ЭТ-1 (г = -0,69;

р=0,01), между ЖЕЛ и сывороточным уровнем ЭТ-1 (г = -0,53; р=0,02).

При оценке особенностей процессов субклинического воспаления в ходе нашей работы было выявлено, что в 1 группе на фоне терапии аторвастатином концентрация провоспа-лительных цитокинов значительно снизилась (таблица 6): ИЛ-6 - в 3,7 раза (р=0,01), ИЛ-8 -на 49,4% (р=0,01), ФНО-а - на 35,7% (р=0,03). При этом обращает на себя внимание, что в группе пациентов, не принимающих аторваста-тин, отмечалась тенденция к нарастанию показателей, отражающих процессы неспецифического воспаления.

Группы Group 1 группа (с аторвастатином) With atorvastatin (n=42) 2 группа (без аторвастатина) Without atorvastatin (n=41)

Показатели Feature Исходно At the baseline Через 6 меся цев Upon 6 months P p P Исходно At the baseline Через 6 меся цев Upon 6 months P P

ИЛ-6, пг/мл IL-6, pg/mL 5,90±1,8 1,60±0,6 0,01 0 5,87±1,8 6,08±1,2 p>0,05

ИЛ-8, пг/мл IL-8, pg/mL 13,30±4,1 7,53±1,6 0,01 0 13,76±3,8 14,20± 2,8 p>0,05

ФНО-а, пг/мл TNF-а, pg/mL 8,70 ±3,1 5,60±1,3 0,03 8,59±2,2 8,92± 2,1 p>0,05

Таблица 6. Динамика уровня цитоки-нов через 6 месяцев (M±Q)-

Table 6. Serum cytokine levels in the patients at the baseline and after 6 months in the patients with and without atorvastatin treatment (median ± interquartile range)

При проведении корреляционного анализа показателей реактивной вазодилатации с уровнем сывороточной концентрации провоспали-тельных цитокинов была выявлена достоверная корреляционная связь ЭЗВД с ФНО-а (г = -0,76; р<0,01) и ИЛ-6 (г = -0,77; р<0,01).

Обсуждение

Известно, что ХС-ЛНП является основной транспортной формой ХС, а его уровень в большей степени коррелирует с риском развития атеросклероза, чем уровень общего ХС и остальных параметров липидограммы [1]. У большинства исследуемых пациентов были выявлены отклонения в показателях липидо-граммы, при этом на фоне лечения аторваста-тином в течение 6 месяцев были достигнуты целевые уровни ХС-ЛНП в отличие от пациентов группы сравнения. Примечательно, что даже невысокая доза аторвастатина (20 мг/ сутки) оказала положительный эффект, способствуя не только нормализации липидного обмена, но и снижению сердечно-сосудистого риска.

Неуклонно прогрессирующее снижение показателей вентиляционной способности легких, характерное для ХОБЛ, является независимым прогностическим неблагоприятным фактором общей и сердечной смертности [15]. Прием статинов ингибирует процессы фиброобразования в легких, ведущих к фиброзу мелких дыхательных путей и необратимому ограничению воздушного потока [16]. На фоне терапии аторвастатином выявлена значимая положительная динамика ЖЕЛ и диффузионной способности по результатам контрольной бодиплетизмографии. Наряду с этим пациенты группы сравнения демонстрировали ухудшение показателей респираторной функции. Результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений демонстрируют снижение прогрессирования ХОБЛ и смертности от сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения статинов. Так, Keddissi J.I. с соавт. (2007) показали положительное влияние статинов на ОФВ: и форсированную ЖЕЛ [17]. В работе Самору-ковой Е.И. с соавт. (2013) была отмечена спо-

собность розувастатина оказывать модулирующие эффекты на течение ХОБЛ - уменьшение количества обострений, улучшение легочной функции и оксигенации [18]. Следует признать, что работ, посвященных тщательному изучению плейотропных эффектов статинов у пациентов с ХОБЛ, по-прежнему крайне недостаточно.

В работе Кузубовой Н.А. с соавт. (2010) в группе пациентов с аналогичной патологией было выявлено уменьшение ЭЗВД у 60% [19]. В нашей работе эти данные подтвердились, так у 74,7% пациентов было выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии. Терапия аторваста-тином сопровождалась улучшением функционального состояния эндотелия сосудов, независимо от исходного состояния функции эндотелия.

Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид ЭТ-1, содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на ранних его стадиях [5]. Нами продемонстрировано значимое снижение концентрации ЭТ-1 в плазме на фоне 6-месячной терапии аторвастатином, что свидетельствует о непосредственном влиянии ато-рвастатина на эндотелий сосудистой стенки. Кузубовой Н.А. с соавт. (2010) в своей работе также было установлено повышение концентрации ЭТ-1 в плазме больных ХОБЛ при стабильном течении уже при 2-й стадии патологического процесса. Авторы полагают, что повышение концентрации ЭТ-1 в плазме на 2-й стадии ХОБЛ может рассматриваться как признак возникновения дисфункции эндотелия, который опосредует один из механизмов раннего включения сосудистого фактора в патогенез этого заболевания и способствует развитию микроциркуляторных расстройств у пациентов уже со среднетяжелым течением болезни [19].

Интересные данные были представлены в ходе анализа Copenhagen General Population Study (2003-2008), в который были включены более 5 тысяч пациентов с ХОБЛ. На протяжении 3 лет наблюдения у больных регистрировали обострения ХОБЛ, требующие госпитализации или назначения системных кор-тикостероидов. Анализировали взаимосвязь между терапией статинами и высоким уров-

нем С-реактивного белка (СРБ), а также влияние высокого уровня СРБ на риск обострений в течение наблюдения. Применение статинов ассоциировалось со снижением риска обострений ХОБЛ (р=0,01). В то же время в подгруппе пациентов с наиболее тяжелой ХОБЛ, не имеющих сопутствующих кардиоваску-лярных заболеваний, связь между приемом статинов и риском обострений отсутствовала (р=0,83). Был сделан вывод, что благодаря снижению уровня СРБ статины способствуют уменьшению риска обострений ХОБЛ на 14% [20].

В ходе нашей работы было показано, что на фоне терапии аторвастатином концентрация провоспалительных цитокинов значительно снизилась в отличие от аналогичных показателей в группе сравнения. В работе Young R.P. с соавт. (2009) также продемонстрировано, что под действием статинов происходит торможение образования цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, снижается степень инфильтрации нейтрофилов в легких и воспалительный ответ на легочную инфекцию [16, 21].

Интересной представляется выявленная корреляционная зависимость между величиной ЭЗВД и уровнем ФНО-а, которая подтверждает, что нарастание содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови оказывает влияние на формирование эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ.

Заключение

Обобщая результаты работы, следует заметить, что системное воспаление и его внеле-гочные проявления могут определять тяжесть пациентов с ХОБЛ. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что 6-месячная терапия аторвастатином у пациентов с ХОБЛ 2-й стадии, даже не имеющих ССЗ, не только способствует значимому снижению уровней ОХ, ХС-ЛНП, ТГ, но и уменьшает концентрацию провоспалительных цитокинов, улучшает показатели респираторной функции легких и параметры, отражающие эндотелиальную функцию, что может лежать в основе профилактики дальнейшего патологического течения ХОБЛ и развития ССЗ.

VOL. 2, № 2

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Литература / References:

1. Diagnostics and correction of lipid metabolism disorders in prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations. V review. Atherosclerosis and Dyslipidemia. 2012; (4): 5-52. Russian. (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (V пересмотр) // Атеросклероз и дислипидемии. 2012. №4. С.5-52).

2. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011; 32 (14): 1769-1818.

3. Antoniu SA. New therapeutic options in the management of COPD - focus on roflumilast. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2011; (6): 147-155.

4.Arutyunov GP. Patients with chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease: view of cardiologist. Pulmonology and Allergology. 2012; 4: 15-18. Russian. (Арутюнов Г.П. Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких: Взгляд кардиолога // Пульмонология и аллергология. 2012. №4. С. 15-18.)

5. Agusti A, Edwards LD, Rennard SI, MacNee W, Tal-Singer R, Miller BE et al. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype. PLoS One. 2012; 7 (5): e37483.

6. Avdeev SN, Baymakanova GE. The strategy of treating cardiac patients suffering from COPD: cardio-pulmonary interactions. Russian Heart Journal. 2007; 6 (6): 305-309. Russian. (Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмонологические взаимоотношения // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2007. Т.6, №6. С. 305-309).

7. Avdeev SN, Baymakanov TE. COPD and cardiovascular diseases: mechanisms of association. Pulmonology. 2008; (1): 5-13. Russian. (Авдеев С.Н., Баймаканов Т.Е. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации // Пульмонология. 2008. №1. С. 5-13.)

8. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366 (9493): 1267-1278.

9. Bonetti PO, Lerman VO, Napoli C, Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant? Eur. Heart J. 2003; 24(3): 225-248.

10. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N. Engl. J. Med. 2006; 355 (6): 549-559.

11. Daniels KR, Mansi IA, Magulick JP, Oramasionwu CU, Mortensen EM, Pugh MV et al. The impact of statins on the incidence of bacteremia and pneumonia in military personnel. 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). Presentation L1-297. San Francisco September 9-12, 2012.

12. Novack V, MacFadyen J, Malhotra A, Almog Y, Glynn RJ, Ridker PM. The effect of rosuvastatin on incident pneumonia: results from the JUPITER trial. CMAJ. 2012; 184 (7): E367-372.

13. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Risk of pneumonia in patients taking statins: population-based nested case-control study. Br. J. Gen. Pract. 2011; 61 (592): e742-748.

14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011. Available at: http://www.goldcopd.org/. (accessed 08.12.2016).

15. Casanova C, Aguirre-Jaime A, de Torres JP, Pinto-Plata V, Baz R, Marin JM et al. Longitudinal assessment in COPD patients: multidimensional variability and outcomes. Eur. Respir. J. 2014; 43 (3): 745-753.

16. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD. Eur. Respir. Rev. 2009; 18 (114): 222-232.

17. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest. 2007; 132 (6): 1764-1771.

18. Samorukova EI, Li VV, Zadionchenko VS, Adasheva TV, Malinicheva UV, Sinkin MV. Pleiotropic effects of rozuvastatin in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinician. 2013; 7: 103-107. Russian. (Саморукова Е.И., Ли В.В., Задионченко В.С., Ада-шева Т.В., Малиничева Ю.В., Синкин М.В. Плейотропные эффекты розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью легких // Лечащий врач. 2013. №7. С. 103-107).

19. Kоuzоubova NA, Gichkin AYu, Perley VE. Vasoactive function of endothelium in patients with copd and opportunities of its medicamental correction. The Bulletin of Contemporary Clinical Medicine. 2010; 3(3): 21-26. Russian. (Кузубова Н.А., Гичкин А.Ю., Перлей В.Е. Вазорегулирующая функция эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких и возможности ее медикаментозной коррекции // Вестник современной клинической медицины. 2010. Т.3, №3. С. 21-26).

20. Ingebrigtsen TS, Marott JL, Nordestgaard BG, Lange P, Hallas J, Vestbo J. Statin use and exacerbations in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2015; 70 (1): 33-40.

20. Mroz RM, Lisowski P, Tycinska A, Bierla J, Trzeciak PZ, Minarowski L et al. Anti-inflammatory effects of atorvastatin treatment in chronic obstructive pulmonary disease. A controlled pilot study. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 66 (1): 111-128.

Сведения об авторах

Смакотина Светлана Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии, профессиональных болезней и клинической эндокринологии, ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия. Вклад в статью: обработка материала, поиск литературы, написание статьи.

Бернс Светлана Александровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия. Вклад в статью: научное руководство, обработка материала, поиск литературы.

Герасимова Евгения Борисовна, кандидат медицинских наук, клинический фармаколог, ГАУЗ КОКБ «Кемеровская областная клиническая больница им. С.В. Беляева», Кемерово, Россия

Вклад в статью: набор материала, статистическая обработка данных.

Корреспонденцию адресовать:

Смакотина Светлана Анатольевна 650056, Кемерово, ул. Ворошилова 22а, E-mail: [email protected]

Authors

Prof. Svetlana A. Smakotina, MD, PhD, Professor, Department of Faculty Therapy, Occupational Diseases and Clinical Endocrinology, Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russian Federation.

Contribution: performed the data analysis; wrote the article.

Prof. Svetlana A. Burns, MD, PhD, Professor, Department of Internal Diseases, Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russian Federation. Contribution: performed the data analysis; wrote the article.

Dr. Evgenia B. Gerasimova, MD, PhD, Clinical Pharmacologist, Kemerovo, Kemerovo Regional Clinical Hospital, Kemerovo, Russian Federation.

Contribution: collected the data; performed the data analysis. Acknowledgements: There was no funding for this article.

Corresponding author:

Prof. Svetlana A. Smakotina, Voroshilova Street 22a, Kemerovo, 650056, Russian Federation E-mail: [email protected]

Статья поступила: 01.03.17 г. Принята в печать: 03.05.17 г.