CC BY
5©Коллектив авторов, 2016 Вопросы онкологии, 2016. Том 62, № 3
УДК616-006.6;615.47:616-085
Ю.С. романко1, М.А. Каплан1, С.А. иванов1, В.н. галкин1, Ю.В. Молочкова2, Ж.С. Кунцевич2, Е.и. третьякова2 , т.Е. Сухова2, В.А. Молочков2, А.В. Молочков2
Эффективность фотодинамической терапии базально-клеточной карциномы с использованием фотосенсибилизаторов различных классов
1МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Обнинск, 2ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва
В работе представлены результаты фотодинамической терапии 139 пациентов с ба-зально-клеточной карциномой. проведено исследование эффективности и безопасности 4 методик фотодинамической терапии. использованы фотосенсибилизаторы фотогем, фотосенс, фотолон и фотодитазин.
Фотодинамическая терапия с использованием фотосенсибилизаторов хлоринового ряда фотолона и фотодитазина обеспечивает улучшение отдаленных результатов лечения, повышая при этом безрецидивную 3-летнюю выживаемость до 90,4% и 92,3% соответственно, по сравнению с 54,7% (р<0,05) и 71,1% (р<0,05) в группах, в которых при лечении применялся фотогем и фотосенс.
ключевые слова: базально-клеточная карцинома, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор
Значительный рост заболеваемости предраковыми и раковыми новообразованиями кожи, большая частота рецидивов, увеличение числа первично-множественных форм рака кожи являются важнейшими проблемами современной медицины и обуславливают важное практическое значение разработки новых и совершенствования существующих методов лечения пациентов с данной патологией.
В лечении базально-клеточной карциномы (БКК) используют разрушительные методы воздействия с помощью физических факторов (хирургическое удаление, кюретаж и электрокоагуляция, криодеструкция, лазерохирургия, лучевая терапия), лекарственную терапию (цитостатики, иммунотропные препараты и др.) и их комбинацию. Одной из методик лечения БКК, заслуживающей особого внимания, является Mohs-хирургия [10]. Вместе с тем, анализ литературы показывает, что при применении традиционных методов лечения БКК частота рецидивирования достигает 55% [4]. В связи с этим возникла необходимость разработки и внедрения в медицинскую практику принципиально нового эффективного метода лечения БКК.
Одним из приоритетных направлений развития клинической онкологии является разработка методик фотодинамической терапии (ФДТ) и флюоресцентной диагностики (ФД) злокачественных опухолей, фотосенсибилизаторов (ФС) нового поколения. Использование этих методик позволяет достоверно диагностировать площадь опухолевого поражения в результате выявления скрытых форм рака и осуществить органосох-раняющее функционально-щадящее лечение пациентов, в том числе и функционально неоперабельных, а также способствует улучшению качества их жизни [3].
Среди европейских стран Россия оказалась в числе пионеров развития клинической ФДт. Становление метода ФДТ в нашей стране проходило через непростые этапы развития, тем не менее, к настоящему времени разрешен к клиническому применению ряд ФС, в числе которых - фотогем, фотосенс, фотодитазин и фотолон [5].
К настоящему времени получены данные по эффективности радикальной, паллиативной, интраоперационной, противорецидивной, пролонгированной и сочетанной с химиотерапией ФДТ. Представлены данные по специфичности и чувствительности ФД у пациентов с опухолями различной локализации [6]. Представлены многообещающие данные по комбинированному использованию хирургического метода (Mohs surgery) и Фдт [8,9]. Показана высокая эффективность ФД и ФДт в диагностике и лечении дерматоонкологических заболеваний [1,7] и их рецидивов [2].
В настоящее время клиническое применение ФДт тормозится недостаточным уровнем знаний о механизмах необратимой клеточной гибели и отношениях между множеством параметров, определяющих избирательность воздействия, что делает затруднительной оптимизацию схемы лечения при использовании любого ФС.
Целью настоящего исследования явилась разработка новых высокоэффективных методик ФДт базально-клеточной карциномы с использованием ФС различных классов.
Материалы и методы
В совместном исследовании МРНЦ им. А.Ф. Цыба и МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского наибольшую группу больных, пролеченных методом ФДТ, составили 139 пациентов с солитарными (первичными и рецидивными) и множественными формами БКК.
В качестве ФС при проведении ФДТ использованы препараты фотогем (производное гематопорфирина) с пиком поглощения 630 нм, фотосенс (сульфированный фталоци-анин алюминия) - 670 нм, фотолон (комплекс хлорина Е6 и его производных с поливинилпирролидоном) - 666 нм и фотодитазин (хлорин Е6) - 661 нм.
В качестве источника лазерного излучения использовались следующие лазерные установки: «Ауран» - лазерная установка на парах золота (627,8 нм), «Металаз» - лазерная установка на парах золота (627,8 нм), «Металаз-М-1» - лазерная установка на красителе с накачкой лазером на парах меди (620 - 680 нм), «LD-680-2000» - полупроводниковый лазерный аппарат (670 нм), «Ламеда» - полупроводниковый лазерный аппарат (666 нм).
С целью оптимизации режима фотохимического воздействия применялась лазерная компьютеризированная спектрофотометрия на аппарате «Камин-Видео-3».
С целью измерения мощности лазерного излучения нами применялся дозировщик мощности ДИ-6А.
Для подведения света использовались гибкие кварцевые моноволоконные световоды.
Как видно из табл. 1 половина больных (51,4%) было в возрастной группе старше 60 лет.
Таблица 1.
Общее количество больных БКК в зависимости от возраста
В табл. 2 представлены данные о количестве пациентов БКК в зависимости от распространенности опухолевого процесса.
Таблица 2.
Общее количество больных БКК в зависимости от распространенности опухолевого процесса
таким образом, 22,2% пациентов имели распространенный характер поражения кожи (стадии Т3 - Т4). Самую многочисленную группу составили больные с распространенностью опухолевого процесса Т2 (46,4%).
Таблица 3.
Распределение больных БКК в зависимости от распространенности и локализации опухолевого поражения
Локализация опухолевого процесса распространенность опухолевого поражения
Т1 Т2 Т3 Т4 Всего больных
лицо 36 51 5 14 106 (76,2%)
волосистая часть головы 4 3 - 2 9 (6,5%)
ушная раковина 1 - - 3 4 (2,9%)
шея 1 2 - 1 4 (2,9%)
тело 3 8 5 - 16 (11,5%)
итого: 45 64 10 20 139 (100,0%)
Из табл. 3 видно, что больше всего были поражены у пациентов БКК открытые участки кожи, и в 106 случаях (76,2%) опухоли поражали область лица.
При лечении больных БКК нами использовано 4 методики ФДт. Каждая методика отличалась, прежде всего, по примененному ФС.
Первая методика была основана на использовании фотогема и применена нами при лечении 32 пациентов с БКК. Данный ФС вводился из расчета 1,5-2,0 мг/кг веса пациента. Лазерное облучение начинали через 18-24 часа после введения ФС.
Вторая методика основывалась на использовании фотосенса (0,5-0,8 мг/кг веса пациента). В исследование было включено 25 больных БКК. Облучение опухоли проводили через 24 часа после введения ФС.
Фотолон использовался нами у 62 больных при проведении третьей методики ФДт. ФС вводился из расчета 2,0-2,5 мг/кг веса пациента. Через 3 часа начинали сеанс ФДт.
Четвертая методика основывалась на использовании фотодитазина (из расчета 0,5-0,8 мг/кг веса пациента). В исследование было включено 20 пациентов с БКК. Сеанс ФДТ начинали через 1,5-2,0 часа после введения ФС.
Общее количество пациентов в зависимости примененной методики ФДТ и распространенности опухолевого процесса представлено в табл. 4.
Таблица 4.
Общее количество больных БКК в зависимости
от примененной методики ФДТ и распространенности опухолевого процесса
распространен-ность БКК Всего больных ФдТ с фото-гемом ФдТ с фотосенсом ФдТ с фотолоном ФдТ с фотоди- тазином
Т1 44 9 6 21 8
Т2 65 10 10 35 10
Т3 10 2 3 3 2
Т4 20 11 6 3 -
итого: 139 32 25 62 20
110 пациентов (79,1%) - без предшествующего лечения. 29 больных (20,9%) поступили для проведения ФДТ с рецидивами после различных видов лечения. Обращает на себя внимание группа пациентов, которым проводилась ФДТ с использованием фотодитазина: первичных пациентов было лишь 40,0% (табл. 5).
Возраст (лет) Всего больных
абс. %
30 - 39 7 5,0
40 - 49 19 13,6
50 - 59 42 30,0
60 - 69 45 32,9
70 - 79 5 3,5
старше 80 лет 21 15,0
итого: 139 100,0
распространенность опухолевого процесса Всего больных
абс. %
Т1 44 31,4
Т2 65 46,4
Т3 10 7,2
Т4 20 15,0
итого: 139 100,0
Таблица 5.
Общее количество больных БКК в зависимости от применен ной методики ФДТ и предшествующего лечения
Также бесспорным преимуществом разработанных методик ФДТ с использованием ФС хлоринового ряда является значительное сокращение сроков проведения радикального лечения.
Проведение ФДТ с использованием ФС хло-ринового ряда позволяет снизить количество побочных реакций и избежать осложнений, по сравнению с применением ФС первого поколения, и сократить до 2 дней соблюдение пациентом светового режима, по сравнению с 1-6 месяцами в контрольных группах.
Методики проведения ФДТ (примененные ФС) Всего больных Количество пациентов в зависимости от предшествующего лечения
первичные опухоли рецидивные опухоли
с фотогемом 32 20 12
с фотосенсом 25 16 9
с фотолоном 62 43 19
с фотодитазином 20 8 12
Итого: 139 110 (79,1%) 29 (20,9%)
результаты и обсуждение
Поиск оптимальных условий проведения ФДТ, осуществленный нами по результатам лечения 139 больных БКК, позволил достоверно доказать целесообразность применения ФДТ с предварительным (за 3 часа до сеанса лазерного облучения) внутривенным введением фотолона (из расчета 2,5 мг/кг веса больного) и ФДТ с предварительным (за 1 час до сеанса лазерного облучения) внутривенным введением фотодита-зина (из расчета 0,8 мг/кг веса пациента).
Полученные результаты нашего исследования были подвергнуты статистической оценке эффективности лечения онкологических больных методом построение таблиц дожития (В.В. Двойрин, 1985).
Так, при ФДТ с использованием фотогема и фотосенса в первой и второй контрольных группах больных 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 54,7% и 71,1% соответственно. При использовании фотолона эффективность лечения увеличилась до 90,4% (р < 0,05) и при использовании фотодитазина до 92,3% (р < 0,05) (рис.1).
Общий показатель 3-летней безрецидивной выживаемости при ФДТ больных БКК с использованием ФС хлоринового ряда составляет более 91,0 % (р < 0,05).
1 год
2 года
3 года
Рис. 1. Результаты 3-летней безрецидивной выживаемости при ФДТ больных БКК с использованием различных ФС.
ФДТ с использованием фотолона и фото-дитазина обеспечивает улучшение отдаленных результатов лечения, повышая при этом безрецидивную 3-летнюю выживаемость до 90,4% и 92,3% соответственно, по сравнению с 54,7% (р<0,05) и 71,1% (р<0,05) в группах, в которых при лечении использовали фотогем и фотосенс.
При этом, проведение ФДТ с использованием ФС хлоринового ряда позволяет снизить количество побочных реакций и избежать осложнений, по сравнению с методиками, при выполнении которых применялись ФС первого поколения, а также значительно сократить соблюдение пациентом светового режима.
В результате проведенных нами исследований показано повышение эффективности лечения больных БКК за счет совершенствования методов ФДТ с использованием новых ФС хло-ринового ряда.
Разработанные методики смогут служить основой для разработки новых перспективных направлений по повышению эффективности ФДТ злокачественных новообразований кожи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Казанцева К.В., Молочков А.В., Молочков В.А. и др. Саркома Капоши: патогенез, клиника, диагностика и современные принципы лечения // Росс. журнал кожных и венерических болезней. - 2015. - № 1. - С. 4-12.
2. Каплан М.А., Романко Ю.С. Фотодинамическая терапия как новый радикальный метод лечения у больных рецидивными опухолями «неудобной» локализации // Вопр. онкол. - 2000. - Т. 46. - № 2. - С. 238.
3. Каприн А. Д., Александрова Л. М., Старинский В. В. Реализация в клинической онкологической практике результатов инновационных научных исследований // Исследования и практика в медицине. - 2015. - Т. 2.
- № 2. - С. 53-62.
4. Молочков А.В., Каприн А.Д., Галкин В.Н. и др. Лечение базально-клеточной карциномы с использованием фотодинамической терапии и локальным применением фотосенсибилизатора фотолон // Радиация и риск.
- 2015. - Т. 24. - № 1. - С. 108-117.
5. Странадко Е.Ф. Основные этапы развития фотодинамической терапии в России // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2015. - № 1. - С. 3-10.
80
20
0
6. Филоненко Е.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия - обоснование применения и возможности в онкологии // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2014. - № 1. - С. 3-7.
7. Филоненко Е.В. Флюоресцентная диагностика с ала-сенсом у больных раком кожи // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2015. - № 1. - С. 14-17.
8. Al-Niaimi F., Sheth N., Kurwa H.A., Mallipeddi R. Photodynamic Therapy Followed by Mohs Micrographic Surgery Compared to Mohs Micrographic Surgery Alone for the Treatment of Basal Cell Carcinoma: Results of a Pilot Single-Blinded Randomised Controlled Trial // J. Cutan Aesthet. Surg. - 2015. - Vol. 8 (2). - P. 88-91.
9. Brodin N.P., Guha C., Tom W.A. Photodynamic Therapy and Its Role in Combined Modality Anticancer Treatment // Technol. Cancer Res. Treat. - 2015. - Vol. 14 (4). - P. 355-368.
10. Kauvar A.N., Cronin T. Jr., Roenigk R. et al. Consensus for nonmelanoma skin cancer treatment:basal cell carci noma, including a cost analysis of treatment methods // Dermatol. Surg. - 2015. - Vol. 41 (5). - P. 550-571.
Поступила в редакцию 26.10. 2015 г.
Yu.S.Romanko1, MA.Kaplan1, S.A.lvanov1, V.N.Galkin1, Yu.V.Molochkova2, Zh.S.Kuntsevich2, E.l.Tretiakova2, T.E.Sukhova2, V.A.Molochkov2, A.V.Molochkov2
Efficacy of photodynamic therapy for basal cell carcinoma using photosensitizers of different classes
1A.F.Tsyb Medical Radiological Research Centre - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Obninsk
2M.F.Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow
The paper presented results of photodynamic therapy for 139 patients with basal cell carcinoma. We conducted a study of the efficacy and safety of four methods of photodynamic therapy. There were used the following photosensitizers: pho-tohem, photosens, photolon and photodithazine. Photodynamic therapy using photosensitizers of chlorine series (photolon and photoditazin) provides a better long-term results improving disease-free 3-year survival rate to 90.4% and 92.3%, respectively compared to 54.7% and 71.1% in groups, in which treatment was restricted by photohem and photosens.
Key words: basal cell carcinoma, photodynamic therapy, photosensitizer
