CC BY
24
DOI: 10.21870/0131-3878-2022-31-2-139-150 УДК 615.831
Развитие методов фотодинамической диагностики и терапии
в МРНЦ им. А.Ф. Цыба
Поповкина О.Е.1, Капинус В.Н.1, Ярославцева-Исаева Е.В.1, Спиченкова И.С.1, Боргуль О.В.1, Романко Ю.С.4, Иванов С.А.13, Каприн А.Д.23
1 МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск;
2 ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва; 3 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва;
4 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Развитие методов фотодинамической терапии (ФДТ) и флуоресцентной диагностики в России характеризуется интенсивным подъёмом, стабильно растущим интересом к методу специалистов различных медицинских направлений. В МРНЦ им. А.Ф. Цыба под руководством профессора М.А. Каплана проведены глубокие фундаментальные экспериментальные исследования, изучен целый ряд фотосенсибилизаторов различных классов: Фотогем, Фотосенс, Фотолон, Фотодитазин, Радахлорин, Фоторан, проведена оценка их эффективности для ФДТ злокачественных новообразований различного гистологического строения. Кроме того, проведено обширное изучение основных механизмов и закономерностей фотохимических реакций с фотосенсибилизаторами хлоринового ряда и установлено, что механизмами действия ФДТ являются разрушение микроциркуляторного русла, быстрое ингибирование пролиферативной и функциональной активности опухолевых клеток, индукция апоптоза и развитие некроза в ранние сроки. В ходе экспериментальных исследований были изучены вопросы влияния дозы фотосенсибилизатора и дозы световой энергии на противоопухолевые эффекты. Результаты проведённых прикладных исследований стали основой для внедрения в клиническую практику методик очаговой, интерстициальной, системной фотодинамической терапии с фотосенсибилизаторами различных классов как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с лучевой терапией, хирургическим лечением, химиотерапией, электрохимическим лизисом, определены оптимальные дозы фотосенсибилизаторов и дозы светового воздействия, сформулированы показания для лечения пациентов со злокачественными новообразованиями кожи и слизистых. Разработанные методики самостоятельного применения ФДТ, а также методики соче-танного и комбинированного применения ФДТ с другими противоопухолевыми методами лечения злокачественных новообразований позволили не одной тысяче больных получить эффективную высокотехнологичную медицинскую помощь в отделе фотодинамической диагностики и терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
Ключевые слова: фотодинамическая терапия, интраоперационная фотодинамическая терапия, системная фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор, фотогем, фотосенс, фотолон, фоторан, фотодитазин, флуоресцентная диагностика, новообразования кожи, злокачественные новообразования, кардиомаркеры.
Введение
Фотодинамическая терапия (ФДТ) - это современная технология, которая основана на введении фотосенсибилизатора (ФС) с последующим облучением светом определённой длины волны [1], что сопровождается образованием цитотоксических веществ, прежде всего, синглетного кислорода и других активных радикалов, специфически разрушающих неопластические клетки [2].
ФДТ является локо-регионарным методом лечения различных злокачественных новообразований, при котором внутривенно введённый ФС накапливается в опухолевой ткани в большей концентрации, чем в окружающих тканях и активируется после облучения светом с длиной волны, соответствующей длинноволновому пику поглощения ФС. Возникающая в присутствии
Поповкина О.Е. - зав. отд., к.м.н.; Капинус В.Н.* - ст. науч. сотр., к.м.н.; Ярославцева-Исаева Е.В. - вед. науч. сотр., к.м.н.; Спиченкова И.С. - врач, к.м.н.; Боргуль О.В. - врач, к.м.н.; Иванов С.А. - директор, д.м.н., проф. РАН. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Романко Ю.С. - ст. науч. сотр., д.м.н., проф. Сеченовский университет. Каприн А.Д. - ген. директор, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
•Контакты: 249035, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел. (484) 399-32-36; e-mail: kapinus70@mail.ru.
кислорода тканей фотодинамическая реакция вызывает генерацию синглетного и других активных форм кислорода, повреждающих опухолевые клетки, что в последующем приводит к резорбции опухоли. Действие активных форм кислорода проявляется или путём прямого цитотоксиче-ского повреждения опухоли, или путём деструкции питающих опухоль кровеносных сосудов. Непосредственным результатом действия ФДТ на клетку может быть некроз, апоптоз. ФДТ стимулирует иммунные реакции организма против опухоли как за счёт прямого притока лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов в подвергнутые ФДТ ткани опухоли (что само по себе приводит к замедлению роста опухоли за счёт выброса макрофагами фактора некроза опухоли), так и за счёт действия цитокинов (интерлейкина 6 и интерлейкина 10), ответственных за противоопухолевый эффект ФДТ.
Многочисленные преимущества ФДТ, такие как минимальная токсичность окружающих здоровых тканей в связи с избирательным накоплением ФС в опухоли, отсутствие лимитирующих доз ФС и светового воздействия и, как следствие, возможность многократного повторения процедуры, удобство применения при множественном характере поражения и лучшие косметические результаты вследствие сохранения структуры коллагеновых волокон, что способствует формированию оптимальных рубцов, допустимость комбинирования с другими методами терапии и возможность реализации органосохраняющих методов лечения делают ФДТ ценной терапевтической опцией [3].
ФДТ требует наличия трёх основных компонентов: фотосенсибилизатора, источника света и кислорода. Стремительное развитие ФДТ связано с синтезом и внедрением в клиническую практику одного из составляющих данной технологии - ФС различных поколений. В настоящее время в клинической практике применяется целый ряд ФС, различающихся физико-химическими, фармацевтическими и фармакологическими характеристиками, а также коммерческой стоимостью.
Основными официально разрешёнными к клиническому применению в различных странах мира ФС являются: 5-аминолевулиновая кислота (5-ALA, Левулан; DUSA Pharmaceuticals Inc., Вильмингтон), метиловый эфир 5-аминолевулиновой кислоты (Метвикс, Photocure ASA, Норвегия), гидроксиалюминия трисульфофталоцианин (Фотосенс®, ФГУП «ГНЦ «НИОПИК», Россия), мезо-тетра-гидроксифинилхлорин (мТГФХ, темопорфин, Фоскан; Biolitec Pharma Ltd., Dublin, Ireland), дигематопорфирин (Photogem, Россия), Д-метилглюкаминовая соль хлорина Е6 (Фото-дитазин, ООО «ВЕТА-ГРАНД», Москва, Россия), молекулярный комплекс хлорина Е6 с низкомолекулярным поливинилпирролидоном (Фотолон, РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь) и тринатриевая соль хлорина Е6 (Фоторан Е6, ООО «РАНФАРМА», Москва, Россия) [3].
С 1998 г. под руководством М.А. Каплана в МРНЦ им. А.Ф. Цыба стало активно изучаться и развиваться направление лазерной медицины - фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика. Результаты этих исследований легли в основу научных работ, публикаций в отечественных и зарубежных изданиях, диссертаций, методических рекомендаций и патентов, которые успешно применяются не только в нашем Центре, но и в стране.
В экспериментальной лаборатории отдела фотодинамической диагностики и терапии МРНЦ им. А.Ф. Цыба на моделях злокачественных опухолей был исследован целый ряд ФС различных классов: Фотогем, Фотосенс, Фотолон, Фотодитазин, Радахлорин, Фоторан, проведена оценка их эффективности для ФДТ злокачественных новообразований. Кроме того, в экспериментальной лаборатории отдела ФДД и терапии проведено обширное изучение основных механизмов и закономерностей фотохимических реакций при ФДТ с ФС хлоринового ряда, в частности, с препаратом Фотодитазин на клеточном и тканевом уровнях [4]. В результате этого иссле-
дования были установлены механизмы действия ФДТ с использованием Фотодитазина: разрушение микроциркуляторного русла, быстрое ингибирование пролиферативной и функциональной активности опухолевых клеток, индукция апоптоза и развитие некроза в ранние сроки. Выявлено, что тканевыми и клеточными мишенями ФС хлоринового ряда являются стенка сосудов, плазматическая мембрана опухолевых клеток, а также внутриклеточные структуры и механизмы, ответственные за пролиферацию и процессы биосинтеза. Также в ходе экспериментальных исследований были изучены вопросы влияния дозы ФС и дозы световой энергии на противоопухолевые эффекты [5].
Более чем за два десятилетия в отделе ФДД и терапии разработаны и внедрены в клиническую практику многочисленные методики очаговой, интерстициальной, системной ФДТ с ФС различных классов как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с лучевой терапией, хирургическим лечением, химиотерапией, электрохимическим лизисом, определены оптимальные дозы ФС и дозы светового воздействия, сформулированы показания для лечения пациентов со злокачественными новообразованиями кожи и слизистых.
В последние годы в России производные хлоринов стали наиболее используемыми фотосенсибилизаторами для проведения ФДТ, т.к. данные препараты обладают рядом преимуществ, таких как: быстрое и избирательное накопление в опухолевой ткани, высокая лечебная и диагностическая эффективность, отсутствие гематологической, нефро-и гепатотоксичности, практически полное выведение препарата в течение 2-3 суток из крови, короткий период повышенной кожной фототоксичности, что полностью решает проблему длительной кожной фототоксичности, являющейся основным недостатком при применении ФС других классов, хорошая растворимость в воде, высокая стабильность в течение срока хранения [6, 7] и возможность одновременного проведения флуоресцентной диагностики.
ФДТ эпителиальных новообразований кожи
Результаты практического применения ФДТ с препаратами хлоринового ряда продемонстрировали высокую эффективность метода у больных с эпителиальными новообразованиями кожи. Так, проведение ФДТ по поводу первичного базальноклеточного рака кожи (п=956 пациентов) начальных стадий (новообразования до 2,0 см в наибольшем измерении) только в 3,9% случаев сопровождалось развитием рецидивов заболевания, а при распространённости процесса более 2,0 см и до 5,0 см было установлено 8,2% рецидивов. В результатах лечения рецидивного базальноклеточного рака кожи (п=412 пациентов) методом ФДТ с использованием производных хлорина в зависимости от распространённости процесса прослеживалась аналогичная тенденция: при размерах опухолевых очагов до 2,0 см процент повторных рецидивов был меньше и составил 8,9%, чем при лечении новообразований более 2,0 см и до 5,0 см (29,2% рецидивов), но проведение последующих процедур ФДТ у этой категории пациентов позволило достичь полной излеченности или стабилизации процесса.
После проведения ФДТ у больных первичным плоскоклеточным раком кожи (п=92 пациента) на сроках наблюдения от 6 мес. до 5 лет рецидивы были диагностированы у 11,8% пациентов, а при лечении рецидивного плоскоклеточного рака кожи (п=76 пациентов) - уже у 44,7% больных, у которых последующие повторные курсы ФДТ позволяли стабилизировать процесс и улучшить качество жизни.
Полученные результаты показали, что ФДТ с ФС хлоринового ряда - эффективный метод лечения первичного и рецидивного рака кожи в самостоятельном варианте. При однократном воздействии, как правило, может быть достигнута полная резорбция опухоли, но при местно-распростра-нённых формах заболевания необходимы повторные сеансы для поэтапного разрушения опухоли.
Результаты лечения методом ФДТ зависят от ряда факторов, в том числе от распространённости (стадии) заболевания и наличия или отсутствия предшествующего лечения, т.е. чем больше стадия распространения заболевания, тем чаще наступает рецидив заболевания, а лечение рецидивных новообразований в большем проценте случаев сопровождается повторным рецидивированием.
Технически процедура ФДТ выполнима достаточно просто, не требует анестезиологического пособия, может применяться у пожилых пациентов и у соматически отягощённых больных. Лечение непродолжительное: сеанс ФДТ длится максимально до 2-х часов, в стационаре больные находятся в течение 7-10 дней, соблюдая непродолжительный, в течение 2-3 суток, световой режим. Анализ косметических и органосохраняющих результатов лечения рака кожи методом ФДТ показал, что после проведённого лечения у всех больных формировались негрубые рубцы, имеющие меньшие размеры, чем первоначальная опухоль, которые практически не деформировали окружающие ткани. После ФДТ новообразований параорбитальной области у пациентов не пострадала функция зрения (не изменились цветоощущение и острота зрения), сохранились веки, ресницы, размеры глазной щели и функции этих органов, а сформировавшиеся рубцы являлись ещё более нежными, чем на других участках кожи лица. После ФДТ рака носа, ушных раковин в некоторых случаях развивалась минимальная деформация хрящевых структур.
При ФДТ нет необходимости в анестезиологическом пособии, что является приоритетным преимуществом при лечении соматически отягощённых больных. Более того, при неблагоприятной локализации базальноклеточного рака кожи и в ситуациях, когда возможности традиционных методов ограничены, ФДТ, благодаря своим преимуществам, становится альтернативным методом лечения этой категории пациентов.
Системная ФДТ при комбинированном лечении злокачественных образований
Изучение свойств стволовых клеток и их реакции на различные воздействия является одной из наиболее актуальных проблем фундаментальной медицины, молекулярной и клеточной биологии, так как именно стволовые клетки организма во многом определяют развитие разнообразных заболеваний, течение патологического процесса и эффективность его лечения. Онкологические заболевания не являются исключением, поскольку доказано существование опухолевых стволовых клеток, которые оказывают существенное влияние на течение опухолевого процесса и эффективность лечения. Показано, что опухолевые стволовые клетки являются фракцией, резистентной к действию ионизирующего излучения и ряда химиопрепаратов, однако отмечается чувствительность этих клеток к фотодинамическому воздействию, которое в последнее время всё чаще используется для лечения онкологических больных.
В отделе ФДД и терапии совместно с отделом радиационной биохимии (заведующая д.б.н., проф. И.А. Замулаева) проведено исследование по изучению количества циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) у пациентов в разные сроки после системной ФДТ и выявлению одной из форм клеточной гибели (апоптоза) таких клеток.
ЦОК выявляли по экспрессии ряда поверхностных маркёров с помощью проточной цито-метрии, определяли наличие маркера CD326(EpCAM) и отсутствие общелейкоцитарного антигена CD45. Частоту ЦОК рассчитывали путём деления количества таких клеток на общее число ядросодержащих клеток. Среди ЦОК определяли экспрессию CD44 - маркера стволовых опухолевых клеток.
Апоптотическую гибель ЦОК, идентифицированных по указанному иммунофенотипу, оценивали с помощью стандартной методики по критерию целостности плазматической мембраны и транслокации фосфатидилсерина на внешнюю поверхность мембраны (с помощью флуоресцентного красителя Хёхст33258 и Аннексина^, меченного ФИТЦем, соответственно).
Системная ФДТ проводилась по следующей методике: внутривенная инфузия - в куби-тальную вену пациента вводили раствор ФС хлоринового ряда Фотолон в дозе 1,0-1,2 мг/кг массы тела. Одновременно с введением ФС проводилось лазерное облучение крови больного на аппарате «Латус 0,4» (662 нм) при помощи световода с насадкой для внутривенного лазерного облучения крови, вводимой в кубитальную вену противоположной руки. Использовались следующие параметры: мощность 20 мВт, время облучения 50 мин.
По результатам проведённого исследования были сделаны следующие выводы: системная ФДТ приводит к снижению относительного количества ЦОК, идентифицируемых по фенотипу СР326+СР45 - в периферической крови онкологических больных на 3-7 сутки после воздействия; эффект снижения частоты ЦОК после системной ФДТ выражен в равной степени как в отношении общей популяции этих клеток, так и в отношении стволовых опухолевых клеток, идентифицируемых по экспрессии маркера CD44; изменение уровня апоптоза ЦОК коррелирует с динамикой изменения частоты этих клеток, что указывает на вовлечение апоптотической гибели клеток в наблюдаемые эффекты ФДТ; уровень апоптотической гибели ЦОК до лечения обратно коррелирует с их количеством в отдалённые сроки после ФДТ.
Системная ФДТ может быть эффективным дополнением к традиционным методам лечения злокачественных новообразований кожи, т.к. возможно применение при любой стадии и распространённости онкологического процесса, метод нетоксичен, возможно многократное повторение, применение в сочетании с комбинированной и комплексной терапией, повышает качество жизни и эффективность лечения.
ФДТ диссеминированной меланомы кожи
Меланома кожи, обладая высоким потенциалом к регионарному и отдалённому метастази-рованию, относится к одной из самых злокачественных опухолей человека. Новым направлением в самостоятельном и паллиативном лечении метастазов первичной меланомы в последние годы является фотодинамическая терапия.
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба при диссеминированной меланоме кроме локальной ФДТ разработана методика системной ФДТ, заключающаяся в одновременно проводимой инфузии ФС и лазерном облучении крови. При внутривенном введении ФС циркулирующие опухолевые клетки активно поглощают препарат и погибают под действием лазерного излучения. При этом выделяются биологически активные вещества, воздействующие на иммунные механизмы по типу специфической противоопухолевой вакцины, причём эти воздействия являются системными, что важно для долгосрочного контроля роста и метастазирования опухоли [8-12].
Проведено исследование по оценке результатов применения очаговой дистанционной, контактной системной внутривенной ФДТ у больных диссеминированной формой меланомы кожи
(22 пациента), у которых были диагностированы метастазы в мягкие ткани и кожу (46 очагов) в виде единичных или множественных узелков, в дерме и/или в подкожной жировой клетчатке, у 4 больных - в лимфатические узлы и/или висцеральные органы. Группу сравнения составили 25 пациентов, 14 из них были оперированы, 11 больным было проведено лекарственное лечение, и во время лечения у всех больных группы сравнения отмечено прогрессирование заболевания.
Через 1-2 мес. после проведения очаговой ФДТ полная регрессия была достигнута в 12 (26,0%) очагах у пациентов с метастазами в коже, частичная регрессия - в 16 (34,8%) очагах у пациентов с поражением кожи и мягких тканей, т.е. частота объективных ответов (сумма полных и частичных ответов) составила 60,8%. Стабилизация длительностью более 6-8 недель зарегистрирована еще в 13 (28,3%) очагах, таким образом, лечебный эффект (ПР+ЧР+Ст) был достигнут в 89,1% наблюдений.
Медиана времени до прогрессирования с метастазами в кожу (появление новых очагов в местах, где не проводилась ФДТ) составила 2,2+0,4 мес., а до прогрессирования с метастазами в висцеральные органы - 5,7+1,1 мес. Причём лечебный эффект (полная регрессия) в отношении метастатических образований в коже после проведения очаговой ФДТ у всех больных сохранялся. Медиана продолжительности лечебного эффекта в исследуемой группе больных составила 5,1+0,7 мес.
Для оценки результатов лечения проведён сравнительный анализ общей 3-летней выживаемости больных с транзиторными метастазами меланомы кожи основной группы (п=22) и группы сравнения (п=25).
Рис. 1. Общая выживаемость больных с транзиторными метастазами меланомы.
При анализе 3-летней выживаемости имелись достоверно значимые показатели: в группе, где проводилась лекарственная и фотодинамическая терапия, медиана продолжительности жизни составила 20,0+1,3, а в группе сравнения - 5,0+0,6 мес. (рис. 1).
Следует особо подчеркнуть, что ФДТ была применена в основном у больных с транзиторными метастазами, которые были представлены множественными узелками, расположенными в собственно дерме и/или в подкожной жировой клетчатке, а также у больных со значительной диссеминацией опухоли по коже, а, следовательно, с наиболее неблагоприятным прогнозом заболевания. По этим же причинам лучевая терапия и хирургическое вмешательство не могли быть
применены у этой категории больных, поэтому ФДТ при лечении транзиторных метастазов у больных с диссеминированной меланомой кожи занимает значимое место среди методик, которые могут быть применены при паллиативном лечении.
Влияние ФДТ на динамику кардиомаркеров при химиотерапии местно-распространённых опухолей
В работах по применению системной ФДТ в эксперименте и клинике показано мощное противовоспалительное воздействие и иммуномодулирующее влияние, а также воздействие на ЦОК для предотвращения метастазирования опухолевого процесса. В ряде работ показано увеличение продолжительности жизни при проведении системной ФДТ, на основании чего было высказано предположение о положительном влиянии системной ФДТ не только на иммунную систему, но и на сердечно-сосудистые изменения, связанные как с онкологическом заболеванием, так и с противоопухолевой терапией [13-17].
В отделе лазерной и фотодинамической терапии получены первые данные исследования влияния системной ФДТ на кардиомаркеры при химиотерапии у пациентов с местно-распростра-нёнными опухолями различной локализации.
Группа пациентов включала 10 больных, из них: 9 женщин и 1 мужчина, их возраст от 40 до 78 лет. Пациентам проводилась системная внутривенная ФДТ по следующей методике: вводился раствор ФС хлоринового ряда в дозе 1,0-1,2 мг/кг массы тела и одновременно проводилось лазерное облучение крови на аппарате «Латус-0,4» (662 нм), количество сеансов - 2.
После проведения ФДТ отмечено снижение кардиомаркеров сердечной недостаточности NTpro BNP у 58,3% пациентов и ST2 у 83,3% пациентов (рис. 2). Однако у части пациентов динамика была неопределённой или отрицательной, что требует дополнительного изучения и более обширного статистического материала. Изучение данных изменений кардиомаркеров необходимо для понимания процессов развития сердечной недостаточности у пациентов с местно-распростра-нёнными процессами, нуждающихся в химиотерапевтическом лечении. Это позволит планировать профилактику развития кардиотоксичности у данной категории онкологических пациентов.
Рис. 2. Влияние ФДТ на динамику кардиомаркеров NTproBNP и ST2 при химиотерапии
местно-распространённых опухолей.
Интраоперационная фотодинамическая терапия
Для повышения уровня абластики и снижения риска развития повторного местного рецидива и метастазирования, а особенно при местно-распространённых и/или рецидивных опухолях
различных локализаций, в МРНЦ им. А.Ф. Цыба разработан метод интраоперационной фотодинамической терапии (ИОФДТ) в качестве дополнительного локо-регионарного воздействия на область операционного поля.
ИОФДТ проводится с ФС хлоринового ряда, световая доза составляет 80-120 Дж/см2, количество полей облучения формируется в зависимости от анатомических особенностей; процедура выполняется в условиях хорошего гемостаза с обязательным экранированием окружающих здоровых тканей стерильным светонепроницаемым материалом.
Проведение ИОФДТ у пациентов с местно-распространёнными рецидивными опухолями малого таза на фоне лучевых повреждений (50 человек) позволило добиться не только увеличения медианы времени до прогрессирования и безрецидивной выживаемости, но и статистически значимо увеличить общую выживаемость. Так, например, при местно-распространённых рецидивных опухолях малого таза на фоне лучевых повреждений общая 3-летняя выживаемость в контрольной группе составила 35,7% (95% ДИ: 25,8-45,6), в то время как в исследуемой группе 44,8% (95% ДИ: 35,8-53,8), Log-rank тест: х2=4,6348, p=0,0313 (рис. 3).
Время
Рис. 3. Общая 3-летняя выживаемость в контрольной (1а) и исследуемой (16) группах.
Результаты применения методики ИОФДТ при лечении злокачественных новообразований верхних дыхательных путей также свидетельствуют о достоверном ф=0,05071) улучшении отдалённых результатов лечения больных раком гортани (рис. 4). По предварительным данным ин-траоперационная ФДТ с препаратами хлоринового ряда не увеличивает количество ранних послеоперационных осложнений, хорошо переносится пациентами, незначительно удлиняет время операции и достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость.
В Центре также была разработана методика интраоперационой ФДТ с фотосенсибилизатором хлорин Е6 в комбинированном лечении сарком мягких тканей, данная методика была выполнена 44 пациентам, которым на первом этапе проведено хирургическое лечение: широкое удаление опухоли мягких тканей с резекцией прилежащих мышц и здоровых мягких тканей, или удаление опухоли мягких тканей расширенное с реконструктивно-пластическим компонентом в зависимости от распространённости процесса.
Рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных раком гортани в зависимости
от использования ИОФДТ.
Проведение методики не сопровождалось осложнениями или увеличением сроков заживления операционной раны. На сроках наблюдения от 14 до 44 мес. все пациенты живы, локальный рецидив выявлен у 17 пациентов из 45% (37,8%), при этом только у 7 пациентов выявлен рецидив непосредственно в зоне формирования полей лазерного излучения, у остальных пациентов рецидивы выявлены по периферии.
Заключение
В последние годы развитие методов фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики в России характеризуется интенсивным подъёмом, стабильно растущим интересом к методу. ФДТ привлекла к себе широкое внимание как неинвазивный и высокоселективный подход к лечению рака. В МРНЦ им. А.Ф. Цыба начатые под руководством профессора М.А. Каплана разработки методик ФДТ активно продолжаются и получили дальнейшее развитие, результаты глубоких фундаментальных экспериментальных исследований переносятся в клиническую практику.
Разработанные методики самостоятельного применения ФДТ, а также методики сочетан-ного и комбинированного применения ФДТ с другими противоопухолевыми методами лечения злокачественных новообразований позволили не одной тысяче больных получить эффективную высокотехнологичную медицинскую помощь в отделе фотодинамической диагностики и терапии. Таким образом, повышенный терапевтический эффект, снижение побочных явлений и координированное лечебное воздействие ФДТ заслуживают дальнейшего изучения и применения.
Литература
1. Agostinis P., Berg K., Cengel K.A., Foster T.H., Girotti A.W., Gollnick S.O., Hahn S.M., Hamblin M.R., Juzeniene A., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Mroz P., Nowis D., Piette J., Wilson B.C., Golab J.
Photodynamic therapy of cancer: an update //CA Cancer J. Clin. 2011. V. 61, N 4. P. 250-281.
2. Dolmans D.E., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer //Nat. Rev. Cancer. 2003. V. 3, N 5. P. 380-387.
3. Гамаюнов С.В., Корчагина К.С. Локальные методы терапии базально-клеточного рака кожи //Эффективная фармакотерапия. 2016. № 39. С. 74-83.
4. Цыб А.Ф., Каплан М.А., Романко Ю.С., Попучиев В.В. Влияние фотодинамической терапии с Фото-дитазином на морфофункциональные характеристики саркомы М-1 //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. № 12. С. 658-664.
5. Каплан М.А., Пономарев Г.В., Баум Р.Ф., Романко Ю.С., Мардынская В.П., Малыгина А.И. Изучение специфической фотодинамической активности Фотодитазина при фотодинамической терапии у экспериментальных животных-опухоленосителей //Российский биотерапевтический журнал. 2003. Т. 2, № 4. С. 23-30.
6. Петров П.Т. Экспериментальные исследования Фотолона как средства для фотодинамической диагностики и терапии злокачественных новообразований //Человек и лекарство: материалы X российского национального конгресса, Москва, 7-11 апреля 2003 г. М., 2003. С. 20-25.
7. Petrov P.T. New aspects of clinical application of PDT with Photolon (Fotolon) //12 Intern. Congress of the European Medical Laser Association in conjunction with the World Association of Laser Therapy: book of abstracts, Prague, 20-22 September 2007. Prague, 2007. Р. 18.
8. Hwang H.S., Shin H., Han J., Na K. Combination of photodynamic therapy (PDT) and anti-tumor immunity in cancer therapy //J. Pharm. Investig. 2018. V. 48, N 2. P. 143-151.
9. Maeding N., Verwanger T., Krammer B. Boosting tumor-specific immunity using PDT //Cancers. 2016, V. 8, N 10. Р. 91. DOI: 10.3390/cancers8100091.
10. Wachowska M., Muchowicz A., Demkow U. Immunological aspects of antitumor photodynamic therapy outcome //Cent. Eur. J. Immunol. 2015. V. 40, N 4. Р. 481-485. DOI: 10.5114/ceji.2015.56974.
11. Naidoo C., Kruger C.A., Abrahamse H. Photodynamic therapy for metastatic melanoma treatment: a review //Technol. Cancer Res. Treat. 2018. V. 17. Р. 1-15. DOI: 10.1177/1533033818791795.
12. Beltrán Hernández I., Yu Y., Ossendorp F., Korbelik M., Oliveira S. Preclinical and clinical evidence of immune responses triggered in oncologic photodynamic therapy: clinical recommendations //J. Clin. Med. 2020. V. 9, N 2. Р. 333. D0I:10.3390/jcm9020333.
13. Jain M., Zellweger M., Wagniéres G., van den Bergh H., Cook S., Giraud M.-N. Photodynamic therapy for the treatment of atherosclerotic plaque: lost in translation? //Cardiovasc. Ther. 2017. V. 35, N 2. P. 1-14. DOI: 10.1111/1755-5922.12238.
14. Han X., Kou J., Zheng Y., Liu Z., Jiang Y., Gao Z., Cong L., Yang L. ROS generated by upconversion nanoparticle-mediated photodynamic therapy induces autophagy via PI3K/AKT/Mtor signaling pathway in M1 peritoneal //Cell Physiol. Biochem. 2019. V. 52, N 6. P. 1325-1338. DOI: 10.33594/000000093.
15. Ефремова Ю.Е., Соболева Г.Н., Андреева Е.Р., Карпов Ю.А., Тарарак Э.М. Фотодинамическая терапия при сердечно-сосудистой патологии //Атмосфера. Новости кардиологии. 2010. № 2-3. С. 15-18.
16. Возовиков И.Н., Андреева Е.Р., Янцен Е.С., Кузьмин С.Г., Татарак Э.М. Возможности использования фотодинамической терапии для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний //Кардиологический вестник. 2006. Т. 13, № 1. С. 52-55.
17. Waksman R., McEwan P.E., Moore T.I., Pakala R., Kolodgie F.D., Hellinga D.G., Seabron R.C., Rychnovsky S.J., Vasek J., Scott R.W., Virmani R. Photo Point photodynamic therapy promotes stabilization of atherosclerotic plaques and inhibits plaque progression //J. Am. Coll. Cardiol. 2008. V. 52, N 12. P. 1024-32. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.06.023.
Development of fluorescence diagnosis and photodynamic therapy in A. Tsyb Medical Radiological Research Centre
Popovkina O.E.1, Kapinus V.N.1, Yaroslavtseva-Isaeva E.V.1, Spichenkova I.S.1, Borgul O.V.1, Romanko Yu.S.4, Ivanov S.A.13, Kaprin A.D.23
1 A. Tsyb MRRC, Obninsk;
2 NMRRC, Moscow;
3 Peoples' Friendship University of Russia, RUDN University, Moscow; 4 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Clinical application of photodynamic therapy (PDT) and fluorescence diagnosis is being extended in Russia. A. Tsyb MRRC scientists headed by Professor M. Kaplan have conducted experimental studies of the photosensitizers (PS): Photochem, Photosens, Photolon, Photoditazin, Radachlorin, Pho-toran, belonged to different classes, estimated their therapeutic effectiveness for malignant tumors of different histologic type. From the study of basic mechanisms of photochemical reactions with chlorine photosensitizers it became evident that the photosensitizers destroyed microciculatory bed, inhibited proliferation and tumor cells functional activity, induced apoptosis and necrosis at early stages of a tumor development. Effects of PS dosage and dose of light to be delivered to a target on a treatment outcome were studied. The results of experimental studies were used to support clinical application of focal, interstitial, systemic techniques with different PS as individual treatment modalities or as a modality combined with radiation therapy, surgery, chemotherapy, electrochemical lysis. Optimal PS and light exposure doses were determined, indications for the use of optimal PS and light doses for treatment of malignant neoplasms of the skin and the mucous membranes were formulated. Due to the use of high-tech effective treatment modalities developed in the Department of Fluorescence Diagnosis and Photodynamic Therapy of A. Tsyb Medical Radiological Research Centre - the branch of the Medical Research Radiological Centre thousands of patients have been cured.
Key words: photodynamic therapy, intraoperative photodynamic therapy, systemic photodynamic therapy, photosensitizer, photohem, photosens, photolon, photoran, photoditazine, fluorescence diagnosis, skin neoplasms, malignant neoplasms, cardiomarkers.
References
1. Agostinis P., Berg K., Cengel K.A., Foster T.H., Girotti A.W., Gollnick S.O., Hahn S.M., Hamblin M.R., Juzeniene A., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Mroz P., Nowis D., Piette J., Wilson B.C., Golab J.
Photodynamic therapy of cancer: an update. CA Cancer J. Clin., 2011, vol. 61, no. 4, pp. 250-281.
2. Dolmans D.E., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer. Nat. Rev. Cancer, 2003, vol. 3, no. 5, pp. 380-387.
3. Gamayunov S.V., Korchagina K.S. Local therapeutic methods for basal cell carcinoma. Effektivnaya farmakoterapiya - Effective Pharmacotherapy, 2016, vol. 39, pp. 74-83. (In Russian).
4. Tsyb A.F., Kaplan M.A., Romanko Yu.S., Popuchiyev V.V. The effect of photodynamic therapy with Photoditazine on the morphofunctional characteristics of M-1 sarcoma. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny - Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2004, no. 12, pp. 658-664. (In Russian).
5. Kaplan M.A., Ponomarev G.V., Baum R.F., Romanko Yu.S., Mardynskaya V.P., Malygina A.I. Study of the specific photodynamic activity of Photoditazine in photodynamic therapy in experimental tumor-bearing animals. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal- Russian Biotherapeutic Journal, 2003, vol. 2, no. 4, pp. 23-30. (In Russian).
6. Petrov P.T. Experimental studies of Photolon as a means for photodynamic diagnostics and therapy of malignant neoplasms. Man and medicine: Proceedings of the X Russian National Congress, Moscow, April 7-11, 2003. Moscow, 2003, pp. 20-25. (In Russian).
Popovkina O.E. - Head Dep., C. Sc., Med.; Kapinus V.N.* - Sen. Researcher, C. Sc., Med.; Yaroslavtseva-Isaeva E.V. - Lead. Researcher, C. Sc., Med.; Spichenkova I.S. - Physician, C. Sc., Med.; Borgul O.V. - Physician, C. Sc., Med.; Ivanov S.A. - Director, MD, Prof. of RAS. A. Tsyb MRRC. Romanko Yu.S. - Sen. Researcher, MD, Prof. Sechenovskiy University. Kaprin A.D. - General Director, Academician of RAS, MD, Prof. NMRRC.
*Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249035. Tel.: (484) 399-32-36; e-mail: kapinus70@mail.ru.
7. Petrov P.T. New aspects of clinical application of PDT with Photolon (Fotolon). 12 Intern. Congress of the European Medical Laser Association in conjunction with the World Association of Laser Therapy: book of abstracts, Prague, 20-22 September, 2007. Prague, 2007, p. 18. (In Russian).
8. Hwang H.S., Shin H., Han J., Na K. Combination of photodynamic therapy (PDT) and anti-tumor immunity in cancer therapy. J. Pharm. Investig., 2018, vol. 48, no. 2, pp. 143-151.
9. Maeding N., Verwanger T., Krammer B. Boosting tumor-specific immunity using PDT. Cancers, 2016, vol. 8, no. 10, pp. 91. DOI: 10.3390/cancers8100091.
10. Wachowska M., Muchowicz A., Demkow U. Immunological aspects of antitumor photodynamic therapy outcome. Cent. Eur. J. Immunol., 2015, vol. 40, no. 4, pp. 481-485. DOI: 10.5114/ceji.2015.56974.
11. Naidoo C., Kruger C.A., Abrahamse H. Photodynamic therapy for metastatic melanoma treatment: a review. Technol. Cancer Res. Treat., 2018, vol. 17, pp. 1-15. DOI: 10.1177/1533033818791795.
12. Beltrán Hernández I, Yu Y., Ossendorp F, Korbelik M., Oliveira S. Preclinical and clinical evidence of immune responses triggered in oncologic photodynamic therapy: clinical recommendations. J. Clin. Med., 2020, vol. 9, no. 2, pp. 333. DOI: 10.3390/jcm9020333.
13. Jain M., Zellweger M., Wagnières G., van den Bergh H., Cook S., Giraud M.-N. Photodynamic therapy for the treatment of atherosclerotic plaque: lost in translation? Cardiovasc. Ther., 2017, vol. 35, no. 2, pp. 1-14. DOI: 10.1111/1755-5922.12238.
14. Han X., Kou J., Zheng Y., Liu Z., Jiang Y., Gao Z., Cong L., Yang L. ROS generated by upconversion nanoparticle-mediated photodynamic therapy induces autophagy via PI3K/AKT/Mtor signaling pathway in M1 peritoneal. Cell Physiol. Biochem., 2019, vol. 52, no. 6, pp. 1325-1338. DOI: 10.33594/000000093.
15. Efremova Yu.E., Soboleva G.N., Andreyeva E.R., Karpov Yu.A., Tararak E.M. Photodynamic therapy in cardiovascular pathology. Atmosfera. Novosti kardiologii - Atmosphere. Cardiology News, 2010, no. 2-3, pp. 15-18. (In Russian).
16. Vozovikov I.N., Andreeva E.R., Yanzen E.S., Kuzmin S.G., Tararak E.M. Possibilities of using photodynamic therapy for the treatment and prevention of cardiovascular diseases. Kardiologicheskiy vestnik -Cardiological Bulletin, 2006, vol. 13, no. 1, pp. 52-55. (In Russian).
17. Waksman R., McEwan P.E., Moore T.I., Pakala R., Kolodgie F.D., Hellinga D.G., Seabron R.C., Rychnovsky S.J., Vasek J., Scott R.W., Virmani R. Photo Point photodynamic therapy promotes stabilization of atherosclerotic plaques and inhibits plaque progression. J. Am. Coll. Cardiol., 2008, vol. 52, no. 12, pp. 1024-32. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.06.023.
