CC BY
98
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ
© Соболева М. К., 2004
М. К. Соболева
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФЕРРОПРЕПАРАТОВ И ИХ ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ
РАННЕГО ВОЗРАСТА
Новосибирская государственная медицинская академия, РФ
Железодефицитная анемия (ЖДА) продолжает оставаться важной медико-социальная проблемой не только из-за широкого ее распространения, но и в связи с развивающимися при ней довольно существенными нарушениями на клеточном, органном и тканевом уровнях, итогом которых является снижение интеллекта, дисгармония физического развития, дистрофия внутренних органов, эндокринных желез и достоверно частая заболеваемость вирусными инфекциями [1, 3, 10].
Вопросы безопасности и эффективности ферро-терапии являются до сих пор весьма актуальными, так как препараты железа известны своими часто возникающими побочными эффектами, не всегда удовлетворительной переносимостью, в результате чего сроки лечения ЖДА, а тем более латентного дефицита железа (ЛДЖ), не всегда соответствуют стандарту. Весьма обескураживающие сведения о чрезвычайно низкой приверженности, или «комплаентности», при лечении ЖДА были недавно приведены Т. В. Казюковой и соавт. [3], согласно которым только 50—60% пациентов с ЖДА могут следовать рекомендациям врача и «выдержать стандарт лечения».
Среди побочных эффектов препаратов, основу которых составляют соли двухвалентного железа, весьма часты следующие: прокрашивание эмали зубов и даже слизистой оболочки десен, тошнота, запоры, рвота, диарея [3, 5]. Все это, безусловно, побуждает к созданию новых, легко дозируемых, эффективных и безопасных препаратов железа и внедрению их в практику лечения ЖДА.
В последние годы появляются все новые и новые формы самых различных препаратов железа, переносимость и эффективность которых (в сравнении) изучены мало.
Цель настоящего исследования — сравнить эффективность и частоту побочных эффектов при использовании различных препаратов железа у де-
тей раннего возраста. В круг задач, которые стояли перед исследованием, входила оценка таких параметров, как переносимость препарата и приверженность лечению.
Исследование включало оценку эффективности и побочных эффектов при лечении ЖДА следующими препаратами железа: Актиферрин, Тотема, Гемофер, Мальтофер, Феррум-лек. Применяли только растворимые формы перечисленных препаратов (сироп, капли). Характеристика медикаментов, использованных для лечения ЖДА, представлена в табл. 1. В исследование, которое было открытым и клинически контролируемым, было включено 509 детей в возрасте от 6,5 до 24 месяцев. Исследование проводили в течение 1991—2002 гг. в г. Новосибирск.
Для лечения ЖДА были использованы лечебные (3—5 мг элементарного железа на кг массы в сутки) дозы элементарного железа [2], при достижении гемоглобина 110 г/л доза элементарного железа уменьшалась вдвое и терапия дефицита железа продолжалась еще 1—2,5 месяца в зависимости от выраженности исходной ЖДА [3].
Помимо рутинного клинического, обследование большинства пациентов включало общий клинический анализ крови, оценку среднего корпускулярного объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (MCH), которые проводили на гематологическом анализаторе «Cobas micros», определение концентрации сывороточного железа (СЖ), общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) феррозиновым методом с использованием коммерческих наборов «Biokon», концентрацию ферритина в сыворотке крови (СФ) — радиоиммунохимическим методом с помощью коммерческих наборов «ИРМО»-ферритин.
Статистическую обработку материала осуществляли с помощью пакета прикладных программ Excell, с использованием критерия Стьюдента. Достоверными считали отличия при p<0,05.
Клиническая картина ЖДА, причины ее развития у всех включенных в исследование пациентов
Таблица 1
Характеристика препаратов железа, использованных для лечения ЖДА у детей раннего возраста
Препарат С о единение железа в препарате Фирма-производитель Кол-во элементарного Ее, мг
Актиферрин, капли Сульфат Ее (II) в комплексе с Б, Ь-серином «ЯайоГагт» Германия 9,8 в 1 мл
Актиферрин, сироп То же То же 34,5 в 5 мл
Гемофер Хлорид Ее (II) «Ро11а» Польша 1,5 в 1 капле
Тотема Глюконат Ее (II) «Лпш^ес» Франция 50 в 10 мл
Мальтофер, капли Ее (III) в комплексе с полимальтозой «У11от» Швейцария 50 в 1 мл
Мальтофер, сироп Ее (III) в комплексе с полимальтозой «У11от» Швейцария 50 в 5 мл
Феррум-лек, сироп Ее (III) в комплексе с полимальтозой «Ьек» Словения 50 в 5 мл
были классическими и полностью соответствовали подобным описаниям этого заболевания у детей раннего возраста, приведенным ранее [1, 6, 7]. Значительную часть (55%) составили дети с бурным ростом (ежемесячные прибавки массы тела более 900—1000 г) на первом году жизни, а также дети из двоен и недоношенные во 2-м полугодии жизни (20%). Практически у всех обследованных выявлены дефекты вскармливания (чаще избыток в рационе манной каши, приготовленной на натив-ном коровьем молоке; раннее — до 8 мес жизни — введение в рацион нативного коровьего молока, кефира, позднее введение или недостаточное количество мясного фарша в рационе), в перинатальном анамнезе у 18% обследованных фигурировала преждевременная отслойка плаценты, у 26% отмечался неустойчивый стул и наклонность к его учащению, объясняемые дисбиозом кишечника и интестинальным синдромом, сопровождающим ато-пический дерматит.
Таким образом, в качестве основных причин дефицита железа у детей, включенных в данное исследование, фигурировали все, удовлетворяющие традиционным представлениям об этиологии ЖДА в этом возрасте, — повышенные потребности организма в железе, алиментарный дефицит элемента и его повышенные потери, а также дефицит железа при рождении. Следует отметить, что длившаяся несколько десятилетий дискуссия о возможной роли дефицита железа, возникающего
анте- и интранатально, в генезе ЖДА у детей, особенно в раннем возрасте, завершилась, наконец, подтверждением [8, 9] концепции отечественных классиков ЖДА [1], всегда отводивших этому фактору важную роль в генезе ЖДА.
Все больные, включенные в исследование, были рандомизированы по тяжести ЖДА, основным ориентиром была концентрация гемоглобина (табл. 2, 3).
Таблица 2
Гематологическая характеристика обследованных детей раннего возраста с ЖДА до начала ферротерапии
Показатели Легкая ЖДА Среднетяжелая ЖДА Тяжелая ЖДА
НЬ, г/л 100,5 ± 2,6 78,1 ± 1,9 64,8 ± 1,9
МСН, пг 28,4 ± 0,7 25,7 ± 0,4 21,4 ± 0,5
МСУ, фл 76,1 ± 0,9 72,1 ± 1,7 64,7 ± 1,5
СЖ, мкм/л 8,8 ± 1,9 7,6 ± 0,8 5,4 ± 1,2
ОЖСС, мкм/л 76,9 ± 3,1 83,7 ± 1,7 92,1 ± 2,4
ПНЖ, % 13,5 ± 1,4 9,4 ± 1,3 5,2 ± 2,7
СФ, нг/мл 8,3 (7,2—11,4) 4,9 (3,0—9,6) 3,2 (0—9,8)
Таблица 3
Распределение больных ЖДА в зависимости от ферропрепаратов, использованных для лечения
Препарат п Легкая ЖДА Средне-тяжелая ЖДА Тяжелая ЖДА
Актиферрин 155 47 59 49
Гемофер 82 29 36 17
Мальтофер 91 39 3 1 21
Тотема 102 42 32 28
Феррум-лек 79 22 30 27
При оценке эффективности терапии оценивали выраженность нарастания числа ретикулоцитов и сроки наступления «ретикулоцитарного криза», темпы прироста гемоглобина, время достижения субоптимальных концентраций гемоглобина и его нормализацию.
Терапию Актиферрином полностью завершили 132 пациента из 155 (85%), Гемофером — 40 из 79
(50,6%), Мальтофером — 76 из 82 пациентов (93%), Тотемой — 72 из 102 (70,5%), Феррум-леком — 73 из 79 пациентов (92%). Основными причинами прекращения терапии ЖДА указанными препаратами были побочные эффекты препаратов, и, по-видимому, не всегда удовлетворяющие ребенка органолептические свойства препаратов. Наиболее высокая приверженность лечению отмечалась при приеме Феррум-лека и Маль-тофера (92% и 93% соответственно), уступали этим двум препаратам по показателю приверженности Актиферрин (85%) и Тотема (70,5%), и, наконец, наиболее низкая приверженность (50,6%) был выявлена при использовании в лечении ЖДА Гемофера. Наши данные о развитии побочных эффектов в связи с приемом ферропрепаратов свидетельствуют о том, что чаще эти эффекты развиваются при среднетяжелой и тяжелой ЖДА, что связано, по-видимому, с наличием сидеропеничес-кой гастроэнтеропатии. Последняя, как известно, является важнейшим звеном порочного круга при ЖДА [3, 6]. С одной стороны, дистрофия слизис-
Таблица 4
Препарат Гемоглобин, г/л
Сроки обследования, дни
до терапии р1 1 4—1 6 р2 28—30 р3 36—37 Р4 48—49 Р5 60—62 Р6 75—76 Р7 86—90 Р8
Актиферрин (0,58 ± 0,02 г/л)1' а-т* а-м* а-ф* 98,1 ± 1,9 101,9 ± 2,4 108,1 ± 2,9 Р1—3* 119,1 ± 1,7 а-г* а-ф* Р3—4* 126,1 ± 2,1 а-г* а-т* а-м* а-ф* Р4—5* н.д. н.д. н.д.
Гемофер (0,25 ± 0,01 г/л)1» а-г* г-м* г-ф* 102,2 ± 1,1 104,7 ± 1,9 106,0 ± 0,9 р1,2—3* 109,1 ± 2,1 Р1—4* 114,1 ± 1,9 Р4—5* 118,0 ± 1,7 Р4—6* 121,4 ± 2,1 Р4—7* 126,0±1,9 Р7—8*
Тотема (0,39 ± 0,04 г/л 1)) 100,2 ± 1,4 101,1 ± 1,7 105,2 ± 0,8 Р1,2—3* 1 1 5 ,3 ± 1,6 Р3—4* Р2—4* 120 ,"7 ± 2,4 124 , 1 ± 1,1 Р4—6* н.д. н.д.
Мальтофер (0,42 ± 0,03 г/л)1) т-м* 101,3 ± 2,4 103,8 ± 1,9 106,2 ± 0,8 Р1,2—3* 115,2 ± 1,6 Р3—4* Р2—4* 120,7 ± 2,4 Р2—3,5* Р4—5* 127,1 ± 1,4 м-г*, м-т* Р5—6* н.д. н.д.
Феррум-лек (0,42 ± 0,04 г/л)1* т-ф* 100,8 ± 2,7 102,1 ± 1,7 107,0 ± 2,1 Р1,2—3* 114,1 ± 2,0 Р3—4* 121,4 ± 1,9 Р4—5* 126,3 ± 1,9 н.д. н.д.
Эффективность препаратов железа в лечении легкой ЖДА у детей раннего возраста
Здесь и в табл 5 и 6: а-г — сравнение Актиферрина с Гемофером, г-т — Гемофера с Тотемой, м-г — Мальтофера с Гемофером, м-т — Мальтофера с Тотемой, м-ф — Мальтофера с Феррум-леком, а-ф — Актиферрина с Феррум-леком; 1 прирост гемоглобина в сутки; *р < 0,05; н.д. — нет данных.
Таблица 5
Эффективность препаратов железа в лечении среднетяжелой ЖДА у детей раннего возраста
Препарат Гемоглобин, г/л
Сроки обследования, дни
до терапии Р1 14—16 Р2 28—30 Р3 36—37 Р4 48—49 Р5 60—62 Р6 75—76 Р7 86—90 Р8
Актиферрин (0,85 ± 0,06 г/л)1' а-г* а-т* 75,6 ± 2,1 79,1 ± 1,4 89,4 ± 1,9 а-г* а-т* а-м, ф* ри—з* 97,0 ± 1,1 а-г* а-т* р1,2,3—4 112,5 ± 1,4 а-г* а-т* а-м, ф* 121,0 ± 2,3 р5—6* 128,1 ± 1,9 р6—7* н.д.
Гемофер (0,40 ± 0,02 г/л)1' г-м* г-ф* 77,0 ± 0,9 78,8 ± 1,1 82,1 ± 1,4 ри—з* 86,3 ± 0,9 Р1,2,3—4 90,8 ± 1,5 Р1,2,3,4 98,8 ± 1,7 Р4—5* 106,8 ± 2,4 р6—7* 112,0 ± 1,0 р7—8*
Тотема (0,43 ± 0,01 г/л)1' т-ф* т-ф* 76,4 ± 1,1 78,0 ± 2,1 83,4 ± 1,7 Р1,2—3* 89,9 ± 1,9 РЗ—4* 92,5 ± 0,9 97,7 ± 2,1 р5—6* 108,9 ± 1,1 р1,2,3,4,5,6—7 115,5 ± 0,8 р7—8*
Мальтофер (0,56 ± 0,03 г/л)1' 75,0 ± 0,9 78,1 ± 1,1 Р1—2* 81,6 ± 0,8 РХ.2-3* 98,0 ± 1,2 РЗ—4* 103,2 ± 2,1 114,1 ± 1,5 р3.4,5—6 120,3 ± 0,8 р6—7* 124,1 ± 1,1
Феррум-лек (0,52 ± 0,02 г/л)1 77,4 ± 1,6 79,6 ± 1,9 83,7 ± 1,2 Р1,2—З* 100,2 ± 1,1 рз—4* 102,9 ± 1,5 112,1 ± 1,9 р3.4,5—6 121,0 ± 1,4 р6—7* 123,9 ± 1,7
Таблица 6
Эффективность препаратов железа в лечении тяжелой ЖДА у детей раннего возраста
Препарат Гемоглобин, г/л
Сроки обследования, дни
до терапии Р1 14—16 Р2 28—30 Рз 36—37 Р4 48—49 Р5 60—62 Р6 75—76 Р7 86—90 Р8
Актиферрин (0,70 ± 0,04 г/л)1) а-г* а-т* 66,4 ± 1,0 70,8 ± 2,1 78,7 ± 0,6 Р 1 ,2—з* 89,7 ± 1,7 а-г* р1,2,3—4 96,8 ± 1,5 р1,2,3,4—5 114,8 ± 2,0 Р 5—6* 1199 ± 0,8 127,5 ± 1,5 р6,7—8*
Гемофер (0,55 ± 0,03 г/л)1) 68,0 ± 0,7 72,6 ± 1,4 77,9 ± 1,8 Р1,2—3* 83,5 ± 1,9 Рз-4* 92,7 ± 2,5 Р4—5* 104,6 ± 1,0 Р5—6* 109,3 ± 1,4 116,2 ± 2,1 р6,7—8*
Тотема (0,54 ± 0,03 г/л)1 т-м,ф* 69,0 ± 0,8 71,9 ± 1,8 76,6 ± 2,2 Р1.2—3* 85,9 ± 1,7 р1,2,3— 93,2 ± 1,8 Р4—5* 106,6 ± 1,4 р5—6* 111,8 ± 1,9 р5,6—7* 116,9 ± 1,4 р6,7—8*
Мальтофер (0,67 ± 0,04 г/л)1) 65,8 ± 2,1 74,4 ± 0,8 Р1—2* 80,5 ± 1,3 Р1,2—3* 90,2 ± 1,5 м-г* Р3—4* 101,2 ± 0,9 р1,2,3,4—5 111,4 ± 0,6 р5—6* 117,9 ± 1,3 Р6—7* 125,1 ± 0,9 р7—8*
Феррум-лек (0,66 ± 0,03 г/л)1) 66,9 ± 1,8 73,8 ± 1,1 Р1—2* 78,9 ± 2,3 Р1,2—З* 90,6 ± 1,8 ф-г* Р3—4* 100,1 ± 1,2 Р4—5* 112,6 ± 0, 7 116,9 ± 1,7 р6—7* 125,4 ± 1,1 р7—8*
той оболочки ЖКТ является следствием сидеропе- ментов, а, с другой стороны, она, усугубляя дефи-нии, приводящей к снижению в клетках эпителия цит элемента в связи с ограничением возможности ЖКТ железозависимых и железосодержащих фер- его всасывания, создает особые проблемы при лече-
Таблица 7
Частота побочных эффектов при использовании различных препаратов железа
Побочные эффекты Частота, %
Актиферрин Гемофер Тотема Мальтофер Феррум-лек
Тошнота 3 12 6 — —
Рвота — 2 4 — —
Запоры — — — 6 8
Срыгивание 12 12 10 — 2
Учащение стула 15 20 10 — —
Коллаптоидное состояние — — 2 — —
Прокрашивание эмали зубов 10 10 12 — —
Прокрашивание десен 8 4 8 — —
Принимали препарат с удовольствием 50 30 65 100 100
Приверженность лечению 85 51 71 93 92
нии среднетяжелой и тяжелой ЖДА у детей грудного возраста, во многом определяя переносимость лечения и, следовательно, приверженность ему.
Результаты изучения эффективности ферроте-рапии свидетельствуют о том, что у всех включенных в исследование пациентов «ретикулоцитар-ный криз» наступал в сроки 14—18 дней, в это же время наблюдался незначительный рост концентрации гемоглобина (более заметный при среднетя-желой и тяжелой ЖДА).
Прирост концентрации гемоглобина под влиянием препаратов железа был самым медленным при легкой ЖДА (табл. 4) и более быстрым при тяжелой ЖДА (табл. 5, 6). На это обстоятельство — более быстрые темпы прироста гемоглобина при тяжелой ЖДА — давно обратили внимание В. П. Бися-рина и Л. М. Казакова [1]. Независимо от тяжести ЖДА, более быстрый прирост концентрации гемоглобина наблюдался под влиянием терапии Актифер-рином. Особенно отчетливо эта тенденция прослеживалась при лечении легкой и среднетяжелой ЖДА. В то же время при тяжелой ЖДА эти параметры прироста гемоглобина оказались практически одинаковыми для пациентов, получающих Актиферрин, Мальтофер и Феррум-лек. Независимо от тяжести ЖДА, темпы прироста гемоглобина были самыми низкими при использо-
вании Гемофера. Терапия последним, кроме того, характеризовалась самой низкой приверженностью и высокой частотой побочных эффектов (табл. 7). Тотема при легкой ЖДА превосходит Гемофер по темпам прироста гемоглобина, при среднетяжелой и тяжелой ЖДА эффективность этих двух препаратов сопоставима, но терапия Тотемой сопровождается меньшим, чем терапия Гемофером, количеством побочных эффектов.
Проведенные исследования выявили высокую эффективность Актиферрина, Мальтофера и Фер-рум-лека при ЖДА независимо от степени ее выраженности. При среднетяжелой и особенно отчетливо при тяжелой ЖДА Мальтофер, Феррум-лек и Актиферрин сопоставимы по эффективности, но по параметрам приверженности и отсутствию побочных эффектов значительно превосходят Акти-феррин, Тотему и Гемофер. Таким образом, Маль-тофер и Феррум-лек являются препаратами выбора при лечении ЖДА различной степени тяжести, им должно отдаваться предпочтение при лечении ЖДА у детей, имеющих диспептический синдром до начала терапии.
ЛИТЕРАТУРА
См. опНпе-версию журнала ЬА^/^^^Ре^аМа-ритаГга № 1/2004, приложение № 2.
