CC BY
173
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Чахава В.О., Борукаев Р.Р.
Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва
Эффективность Афобазола
при генерализованном тревожном
расстройстве в условиях длительной терапии
Для фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР) в России и за рубежом применяется широкий круг препаратов, главным образом из групп транквилизаторов и антидепрессантов. Эффективность их по разным оценкам колеблется в пределах 60-80% [1-8]. При этом в подавляющем большинстве исследований речь идет о результатах краткосрочной терапии. Исследования возможностей длительной фармакотерапии ГТР единичны и посвящены лишь применению некоторых антидепрессантов [9-11]. В то же время известно, что при синдромах генерализованной тревоги в большинстве наблюдений требуется именно длительная терапия. В случаях, когда терапия антидепрессантами неэффективна или невозможна (например, в связи с непереносимостью), врачи оказываются в "патовой" ситуации, так как сроки лечения бензодиазепино-
выми транквилизаторами ограничены 1 мес., а другие анксиолитики (например, гидроксизин, бушпирон) существенно уступают бензодиазепинам. На практике вопреки ограничительным инструкциям нередко происходит пролонгация курсов лечения производными бензодиазепина. Длительность приема этих препаратов в большинстве случаев превышает 1 мес. [12]. В США в 1990 г. 25% больных, т.е. 2% от всего населения, принимали бен-зодиазепиновые анксиолитики более 1 года [13]. Такая практика способствует формированию лекарственной зависимости и поэтому не может быть признана удовлетворительной.
Для современной психофармакологии актуален поиск анксиолитических препаратов, альтернативных производным бензодиазепина, которые будут эффективны как при краткосрочной, так и при длительной терапии, и при этом будут
лишены недостатков и ограничений препаратов бензодиазепинового ряда. Одним из перспективных в этом отношении препаратов можно считать новый отечественный транквилизатор Афобазол [14, 15]. Препарат синтезирован в Институте фармакологии им. Закусова и успешно прошел клинические исследования при некоторых тревожных расстройствах. В частности, в исследовании, проведенном в 2005 г. на базе отделения новых средств и методов терапии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, доказаны эффективность и хорошая переносимость Афобазола при краткосрочной терапии ГТР (6 недель), а также отсутствие признаков синдрома отмены при одномоментном прекращении его приема [16].
Цель исследования - определить возможности длительного применения Афо-
Таблица l| Схема исследования
I этап - включение в исследование II этап - терапия Афобазолом
визиты
Документы и методы исследования скрининг II III IV V VI VII VIII IX Х
срок исследования
0-7-й дни 7 дней 14 дней 21 день 28 день 2 мес. 3 мес. 4 мес. 5 мес. 6 мес.
Информированное согласие на участие в исследовании V
Индивидуальная регистрационная карта V
Соматическое состояние, температура, масса тела V V
Жизненно важные функции V V V V V V V V V V
Лабораторные данные V
Шкала депрессии 1амильтона (HAM-D) V V
Шкала тревоги Гамильтона (HAM-A) V V V V V V V V V V
Шкала общего клинического впечатления (CGI) V V V V V V
Шкала самооценки тревоги Шихана (WAT) V V V V V V V V V V
Таблица 21 Характеристика материала исследования
Показатель % абс.
Мужчины 22,2 6
Женщины 77,8 21
Средний возраст (M±SD), годы 32,7±9,8
Длительность заболевания (M±SD), годы 3,8±0,8
Образование: высшее среднее специальное студенты 55,6 15 33,3 9 11,1 3
Профессиональная занятость: занятые незанятые пенсионеры 59,3 16 33,3 9 7,4 2
Семейный статус: состоящие в браке не состоящие в браке разведенные вдовы 44,4 12 14,8 4 33,3 9 7,4 2
Средний балл по шкале НАМ-А (M±SD) 24,8±3,2
Средний балл по шкале WAT (M±SD) 18,3±2,8
Социальная адаптация Шихан (M±SD) 16,1±1,7
Коморбидные нарушения: панические атаки агорафобия социофобия обсессии 22,2 6 29,6 8 14,8 4 14,8 4
базола при терапии генерализованного тревожного расстройства.
Задачи: изучить эффективность Афо-базола в условиях длительной терапии ГТР выяснить стойкость анксиолитичес-кого действия Афобазола, изучить возможное развитие толерантности к Афо-базолу в процессе длительной терапии, продолжить исследование безопасности Афобазола.
В исследование были включены 30 пациентов (24 женщины и 6 мужчин в возрасте 30-50 лет) с ГТР в соответствии с диагностическими критериями 05М-!У в качестве основного расстройства. На момент включения в исследование рейтинг баллов по шкале тревоги Гамильтона должен был быть не менее 20, причем по первым двум пунктам - не менее 2 баллов.
Пациентов исключали из исследования при наличии хотя бы одного из следующих критериев: шизофрения, органическое заболевание центральной нервной системы, наркомания, алкоголизм, рейтинг баллов по шкале депрессии Гамильтона более 15 (на момент включения в исследование), беременность или лактация. Также исключали больных при появлении депрессивной симптоматики (рейтинг баллов по шкале депрессии Гамильтона более 15); если продолжение исследования наносило вред пациенту (по усмотрению исследователя), при нарушении протокола исследования, при выявлении индивидуальной непереносимости препарата, в связи с решением пациента прекратить свое участие в исследовании, при появлении в процессе исследования критериев исключения, при развитии серьезных побочных явлений.
Продолжительность исследования составляла 6 мес. (табл. 1). Оно включало два последовательных этапа: краткосрочной (1,5 мес.) и длительной (еще 4,5 мес.) терапии. Важно отметить, что во !! этап исследования включали лишь больных, положительно отреагировавших на терапию Афобазолом к моменту окончания ! этапа исследования (ремиссия, респондеры).
Выборка состояла из больных, госпитализированных и/или амбулаторных пациентов, находящихся на лечении в Московском городском центре пограничных состояний (ПКБ №12). Афобазол применялся в виде монотерапии, его на-
чальная доза составляла 30 мг/сут и при необходимости могла быть увеличена до 60 мг/сут с 3-й недели приема препарата.
Основным инструментом оценки эффективности терапии являлась шкала тревоги Гамильтона. Редукция симптоматики до 7 баллов и менее оценивалась как уровень ремиссии; 50% редукция суммы баллов оценивалась как выраженное улучшение (респондеры); редукция на 25-49% - как незначительное улуч-
шение (парциальные респондеры); редукция симптоматики менее 25% - как отсутствие эффекта (нонреспондеры). Дополнительными инструментами оценки эффективности являлись шкала общего клинического впечатления и шкала самооценки тревоги Шихана.
Первоначально в исследование были включены 30 пациентов (24 женщин, 6 мужчин в возрасте от 30 до 50 лет). Два пациента выбыли после 2-й недели лечения в связи с недостаточной эффективностью, одна пациентка выбыла также после 2-й недели в связи с отказом от дальнейшего участия в исследовании из-за побочных явлений (потливость, сердцебиение).
Характеристика оставшихся на I этапе 27 больных представлена в табл. 2.
В основном выборка была представлена женщинами (77,8%), что согласуется с данными литературы о значительно большей распространенности ГТР у лиц женского пола. Более 1/2 больных имели высшее, 1/3 - среднее образование. По семейному статусу распределение было следующим: состоящие в браке - 44,4%, холостые - 14,8%, разведенные - 33,3%, вдовы - 7,4%. Средний возраст пациентов составил 32 года, длительность заболевания - 4,3 года. Коморбидные состояния исчерпывались психопатологическими нарушениями из группы невротических (F4, по МКБ-10): паническим расстройством - 22,2%, агорафобией - 29,6%, социальной фобией и обсессивно-компульсивным расстройством - по 14,8%. Афобазол назначался в начальной дозе 30 мг/сут, после 2 недель доза была повышена у 20 больных до 60 мг/сут.
Результаты I этапа исследования (42 дня терапии) представлены в табл. 3, 4.
К 42-му дню терапии средний рейтинг баллов по HAM-A снизился более чем в 2 раза - с 24,8 до 12,3 (р<0,05), по WAT
Таблица з| Динамика рейтинга баллов в течение первых 42 дней
| терапии Афобазолом
Показатель 1 Дни терапии
фон 7-й 14-й 21-й 28-й 35-й 42-й
HAM-A 24,7 23,6 20,6 21,7 15,6 13,9 12,3
HAM-D 11,3
WAT 18,3 14,9 9,8 11,5 12,7 11,7 11,1
CGI 5 5/5 5/4 4/4 4/5 4/4 4/4
№1 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б1
Табпица 4|Терапевтический ответ к 42-му дню терапии Афобазолом
Количество больных Ремиссия Респондеры Частичные респондеры Нонреспондеры
Абс. % 3 11,1 7 25,9 9 33,3 8 29,7
Таблица 5 Средние показатели (в баллах) по данным психометрических шкал
1
Шкала Фон 42 дня 3 мес. 4 мес. 5 мес. 6 мес.
HAM-A 24,3 12,3 10,5 8,1 9,1 10,1
CGI 4 3/3 3/3 3/3 3/3 3/3
WAT 18,3 11,1 10,1 9,4 10,1 9,6
- с 18,3 до 11,1 (р<0,05), по CGI - с 5 до 4 (табл. 5, рис. 1).
Уровень терапевтического ответа при этом сильно варьировал у разных больных (см. табл. 4). У 3 (11,1%) пациентов зарегистрирован уровень ремиссии, у 7 (25,9%) - уровень респонса, что в сумме составило 10 (37%) больных. Именно эти 10 больных были включены во II этап исследования и продолжили прием Афобазола. Оставшиеся 17 больных в соответствии с условиями протокола были исключены из дальнейшего исследования после 42 дней терапии из-за недостаточной эффективности препарата. Эффективная доза препарата на этапе длительной терапии во всех случаях составляла 60 мг/сут. Все 10 больных прошли полный 6-месячный курс терапии Афобазолом. Отказов от продолжения терапии Афобазолом не было, что, хотя и косвенно, свидетельствует о достаточно высоком уровне удовлетворенности больных лечением.
Наиболее выраженная терапевтическая динамика наблюдалась в течение I этапа (42 дня) терапии, когда редукция
среднего балла по шкале тревоги 1амиль-тона составила 12,4, а по шкале Шихана -7,2 балла. В дальнейшем тревожная симптоматика не претерпевала существенных изменений и в среднем колебалась в пределах 1-2 баллов.
У всех 10 больных сохранялся уровень улучшения, достигнутый в течение первых 42 дней терапии. В дальнейшем, несмотря на небольшие колебания состояния больных от визита к визиту, ни в одном случае не было отмечено углубления уровня респонса до ремиссии, а у тех больных, у которых уже к 42-му дню был достигнут уровень ремиссии, он сохранялся.
При сравнении группы больных, чувствительных к терапии Афобазолом (1-я группа), с группой, в которой терапия была неэффективной (2-я группа), выявлено следующее. Возраст больных 2-й группы был несколько больше, хотя различия не достигали достоверного уровня; соотношение по полу было примерно равное. Хотя выраженность тревоги по шкале Гамильтона и Шихана достоверно не различалась, длительность заболева-
Динамика рейтинга баллов по шкале НАМ-А в группах с ГТР и ГТР + коморбидная симптоматика
ния была в среднем почти в 2 раза больше у больных 2-й группы. Все пациенты 2-й группы имели опыт предшествующей терапии, причем большинство (10 наблюдений) - полифармакотерапии. В 1-й группе ранее получали фармакотерапию лишь 30% больных, и во всех этих случаях это была краткосрочная монотерапия.
Во 2-й группе были значительно более выражены коморбидные нарушения: панические атаки (29,4% против 10%), агорафобия (35,3% против 20%), социофо-бия (23,5% против 0%), обсессии (17,7% против 10%). Вполне вероятно, что имевшаяся в этих случаях фобическая или обсессивная симптоматика, усложнявшая клиническую картину ГТР и являлась препятствием как в предшествующей терапии этих больных, так и в терапии Афо-базолом. Это же обстоятельство, по-видимому, определяло более выраженную тенденцию к хронификации генерализованной тревоги (средняя длительность заболевания 4,1 года во 2-й группе по сравнению с 2,4 года в 1-й). Таким образом, несмотря на сопоставимый уровень тревоги по данным психометрических шкал, тяжесть тревожного расстройства у больных обсуждаемых групп была различной, что, по-видимому, и отразилось на чувствительности к терапии Афобазо-лом.
Поскольку и среди респондеров к длительной терапии Афобазолом (1-я группа) были больные с коморбидными психопатологическими нарушениями, представлялось интересным сравнить терапевтическую динамику у этих больных (40%) с таковой у пациентов с изолированным ГТР (60%). В обеих этих группах достоверные отличия от фоновых значений (по НАМ-А) достигалось уже после 1- й недели терапии. Но в группе пациентов с изолированным ГТР снижение тревоги было значительнее, чем у пациентов, имевших коморбидную симптоматику, причем достоверных значений (р<0,05) различия достигали к 21-му дню терапии (рис. 2).
Учитывая, что и группа нонреспон-деров (выбывшие после 42-го дня) была представлена в основном случаями ко-морбидного ГТР, можно с определенной долей уверенности говорить о коморбид-ных расстройствах как о факторе, снижающем чувствительность к анксиолитичес-кой терапии Афобазолом (табл. 6).
Таблица б! Роль предикторов в терапевтическом ответе
Ремиссия, Нонреспондеры,
Показатель респондеры частичные рес- р
(n =10) пондеры (n =17)
Возраст, годы 31 34 *
Пол:
жен. 8 13 **
муж. 2 4
Длительность заболевания, годы 2,4 4,1 **
Рейтинг по шкале 1амильтона, баллы 24,6 24,9
Рейтинг психической тревоги по шкале 12,3 12,45
Гамильтона, баллы
Рейтинг соматической тревоги по шкале 12,3 12,45
Гамильтона, баллы
Предшествующая терапия:
бензодиазепины 0 5 **
СИОЗС 1 2
полифармакотерапия 0 1
Рейтинг по шкале Шихана, баллы 18,1 18,4
Социальная адаптация (сохранена/снижена) 15,7 16,4
Коморбидные нарушения:
панические атаки 1 (10%) 5 (29,4%) **
агорафобия 2 (20%) 6 (35,3%) **
социофобия 0 4 (23,5%) **
обсессии 1 (10%) 3 (17,7%)
Примечание: СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Наличие зависимости между сравниваемыми группами, установленное в тесте хи-квадрат: 'близкая к значимой (0,05<р<0,1); "значимая (р<0,05); ***очень значимая (р<0,01)
Препарат хорошо переносился больными в течение всех 6 месяцев исследования, о чем свидетельствует отсутствие отказов пациентов от применения препарата по причине развития побочных явлений. У одной пациентки отмечалось усиление вегетативных проявлений (повышенная потливость, сердцебиение) в первые дни лечения, которые прекратились самостоятельно без снижения дозы Афобазола и не требовали дополнительной медикаментозной коррекции.
Таким образом, результаты проведенного исследования подтвердили целесообразность длительной терапии генерализованного тревожного расстройства Афобазолом. Стойкость анксиолитического эффекта позволяет удерживать достигнутый уровень улучшения на протяжении 6 месяцев без эскалации дозировок. Наиболее эффективная доза Афобазола составляет 60 мг/сут. При длительном применении препарата не наблюдается развития толерантности к нему.
Длительное применение Афобазола при ГТР наиболее эффективно, когда структура тревожного синдрома относительно проста и не включает выраженные коморбидные нарушения обсессивно-фобической природы.
Препарат Афобазол хорошо переносится. Побочные эффекты развиваются редко и только на начальном этапе терапии, купируются самостоятельно, не требуя коррекции доз или применения других препаратов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ballenger J.C. // J. Clin. Psychiatry. - 2001. - Vol. 62, suppl. 19. - P. 11-19.
2. Brawman-MintzerO. // Psychiatr. Clin. North. Amer
- 2001. - Vol. 24. - P. 119-137.
3. CMlpepperL. // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63, suppl. 8. - P. 35-41.
4. Davidson J.RT. // J. Clin. Psychiatry. - 2001. -Vol. 62, suppl. 11. - P. 46-50.
5. KellerM.B. // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63, suppl. 8. - P. 11-16.
6. Hedges D.W., ReimheirFW, Strong R.E. et al. // Psy-chopharmacol. Bull. - 1996. - Vol. 32, N4. - P. 671676.
7. Hoehn-Saiic R, McLeod D.R., Zimmerli W.D. // J. Clin. Psychiatry. - 1988. - Vol. 49. - P. 293-301.
8. Roerig J.L. // J. Am. Pharm. Assoc. - 1999. -Vol. 39. - P. 811-21.
9. Davidson J.RT, DuPont R.L., Hedges D. et al. // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - Vol. 60. - P. 528-535.
10. Liebowitz M.R., Stein M.B., TancerM. et al. // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63, N1. - P. 66-74.
11. Rouillon F. // Eur. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 19, N2. - P. 96-101.
12. Аведисова А.С., ЯстребовД.В., Михайлова О.И. // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2006.
- № 8. - С. 6.
13. BalterM.B. Prevalence of medical use of prescription drugs. Presented at NIDA technical review. Evaluation of the impact of prescription drug diversion control systems on medical practice and patien care: possible implications for future research. - Bethesda MD: NIDA, June 1991.
14. Бледнов Ю.А., Гордей М.Л., Серединин С.Б. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1987. - № 1. - С. 6163.
15. Отчет о проведении I фазы клинической апробации Афобазола "Особенности специфического действия и переносимости Афобазола у больных с тревожными расстройствами и неврастенией". - М., 2001. -18 с.
16. Аведисова А.С., Чахава В.О, Лесс Э.Ю, Малыгин Я.В. // Психиатрия и психофармакотерапия,
- 2006. - Т. 8, №3. - С. 16-19.
Статья предоставлена Представительством АО«Grindeks»(Латвия) в Республике Беларусь
№1 • 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
