CC BY
121
*
офтальмофармакология
DOI: 10.17816/OV9332-44
эффективность 0,01 % раствора дексаметазона в комплексной терапии больных с синдромом «сухого глаза»
© В.В. Бржеский1, В.Ю. Попов1, И.В. Калинина2, Н.М. Калинина3, Л.В. Чененова3
1 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, Санкт-Петербург;
2 СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница», Санкт-Петербург;
3 ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, Санкт-Петербург
Дата поступления: 12.05.2016 Статья принята к печати: 05.07.2016
* Введение. Раствор дексаметазона фосфата в официнальной дозировке (0,1 %) обладает выраженным местным противовоспалительным эффектом. Однако его широкое применение в лечении больных с синдромом «сухого глаза» ограничено наличием деструктивного процесса в роговице. Учитывая это обстоятельство, нами разработан лекарственный препарат, содержащий 0,01 % раствор дексаметазона фосфата в комбинации с 6 % поливинилпирролидоном и 1,5—5,5 % раствором декстрозы [3]. Цель. Изучить влияние лекарственного препарата на динамику воспалительного процесса в тканях глазной поверхности больных с синдромом «сухого глаза». Материалы и методы. Материал исследования составили результаты обследования и лечения 25 больных (50 глаз) с синдромом «сухого глаза» различной этиологии. До начала лечения и на 28-й день исследования оценивали индекс нижнего слёзного мениска, продукцию, стабильность, осмолярность преро-говичной слёзной плёнки, прокрашивание эпителия глазной поверхности витальными красителями. Кроме этого, всем пациентам предложена анкета для оценки субъективных признаков ксероза эпителия глазной поверхности. В слёзной жидкости и плазме крови методом твердофазной ИФА определяли содержание цитокинов: ^-1р, ^-2, ^-4, ^-6, ^-8, ^-10, ^-17А, ^-Ща, TNF-a, ^-а, ^-у. Результаты. К 28-му дню лечения отмечено статистически достоверное повышение индекса слёзного мениска, стабильности прероговичной слёзной плёнки, основной и суммарной слёзопродукции, а также снижение осмолярности слёзной плёнки, степени прокрашивания эпителия глазной поверхности витальными красителями и выраженности субъективных проявлений ксероза глазной поверхности. Заключение. Установлена высокая клиническая эффективность разработанного препарата в комплексной терапии больных с синдромом «сухого глаза» различной этиологии.
* Ключевые слова: синдром «сухого глаза»; противовоспалительная терапия; содержание цитокинов в слёзной жидкости.
EFFOcY OF 0.01% DExAMETHASONE solution IN cOMpREHENSIVE
therapy of dry eye disease
© V.V. BrzheskiyV.Yu. Popov1, I.V. Kalinina2, N.M. Kalinina3, L.V. Chenenova3
1 Saint Petersburg State Medical Pediatric University, Saint Petersburg, Russian Federation;
2 Mariinsky Hospital, Saint Petersburg, Russian Federation;
3 Nikiforov Russian Centre of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russian Federation
For citation: Ophthalmology Journal, 2016;9(3):32-44 Received: 12.05.2016
Accepted: 05.07.2016
* Introduction. The officinal dosage of dexamethasone solution (0.1%) has a marked localized antiinflammatory effect. But the widespread use of this dose in the management of dry eye diseases is limited by the risk of damage to the cornea. Therefore, the authors developed a solution containing 0.01%
* офтальмологические ведомости
Том 9 № 3 2016
ISSN 1998-7102
dexamethasone phosphate in combination with 6% polyvinylpyrolidone and 1.5%—5.5% dextrose [3]. Aim. To study the effects of this novel anti-inflammatory solution on corneal inflammatory processes. Materials and methods. This study included a cohort of 25 patients (50 eyes) with corneal—conjunctival xerosis. Lower tear meniscus index, precorneal tear film production, stability and osmolarity, and the degree of staining of the ocular surface epithelium with vital solutions were assessed prior to the treatment and on day 28 of the study. The presence of the cytokines IL-1p, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-IRa, TNF-a, INF-a, and INF-y in patients' tear fluid and blood plasma was quantified using ELISA. All patients were asked to complete a questionnaire to evaluate subjective signs of xerosis of the ocular surface. Results. Statistically significant increases in tear meniscus index, precorneal tear film stability, and main and total tear production, with a significant decrease in tear film osmolarity were observed by day 28 of the study. In addition, positive changes in objective parameters relating to the ocular surface epithelium were further confirmed by the patients' evaluations of their quality of life. Furthermore, the degree of staining of the ocular surface epithelium with vital solutions also decreased. conclusions. The results of the study demonstrate the high level of effectiveness of the developed medication as a treatment for dry eye diseases of various etiologies.
* Key words: Dry eye disease; antiinflammatory therapy; cytokines.
введение
Уже на протяжении ряда лет синдром «сухого глаза» (ССГ) не теряет своей значимости в структуре офтальмологической патологии. С одной стороны, это связано с широкой распространённостью рассматриваемого заболевания, с другой — с тяжестью клинического течения и исходов некоторых его клинических форм [2].
При этом клинические проявления ССГ, заключающиеся в развитии так называемого рого-вично-конъюнктивального ксероза, нередко сопровождаются необратимыми морфологическими изменениями конъюнктивы и, главным образом, роговицы. При этом, как показывает практика, их можно встретить в широком диапазоне: от минимальных дистрофических изменений эпителия до глубокого деструктивного процесса: прогрессирующей язвы роговицы или даже кератомаля-ции [2].
Как известно, центральным звеном патогенеза ССГ служит нарушение стабильности преро-говичной слёзной плёнки с повышением её испаряемости, увеличением осмолярности и, как следствие, с развитием воспалительной реакции в тканях глазной поверхности [2]. Соответственно, важным направлением патогенетически ориентированной терапии ССГ является применение противовоспалительных лекарственных средств.
Традиционно противовоспалительная терапия базируется на применении глюкокортикоидных препаратов, в частности дексаметазона фосфата. Это связано с тем, что последний блокирует факторы транскрипции: ядерный фактор — каппа-р (№-кр) и активатор белка — 1 (АР-1), вызывая репрессию связывания ДНК и тем самым ингиби-
рует транскрипцию интерлейкина-2 — ключевого цитокина, регулирующего иммунный ответ клетки. Кроме этого под влиянием дексаметазона фосфата происходит уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижается их влияние на В-лимфоциты, тормозится выработка иммуноглобулинов, а также снижается синтез компонентов системы комплемента [4, 6].
Однако длительное применение дексаметазона фосфата в официнальной дозировке (0,1 %) ограничено широким спектром его побочных эффектов: повышением внутриглазного давления (ВГД), развитием стероидной катаракты и глаукомы, истончением ксеротически изменённой роговицы, приводящим к прогрессированию язвенного процесса с развитием соответствующих осложнений. Учитывая эти обстоятельства, нами разработан лекарственный препарат, содержащий 0,01 % раствор дексаметазона фосфата в комбинации с 6 % поливинилпирролидоном и 1,5—5,5 % раствором декстрозы [3].
Как известно, поливинилпирролидон является полимерной основой ряда современных препаратов «искусственной слезы» в силу того, что он повышает стабильность слёзной плёнки, стимулирует выработку эндогенного интерферона и улучшает переносимость фармакологически активных лекарственных веществ при их закапывании в конъюнктивальную полость. Добавление же раствора декстрозы обусловлено её свойством стабилизировать клеточные мембраны эпителия глазной поверхности [2, 4].
Изучению эффективности предложенного нами лекарственного препарата в комплексном лечении больных с основными патогенетически-
ми типами роговично-конъюнктивального ксеро-за и посвящено данное исследование.
Цель: изучить влияние разработанного лекарственного препарата на динамику воспалительного процесса в тканях глазной поверхности больных с синдромом «сухого глаза» различной этиологии.
мдтеридл и методы
Материалом исследования послужили результаты обследования и лечения 25 добровольцев (50 глаз): 6 мужчин (24 %) и 19 женщин (76 %) в возрасте от 40 до 80 лет (в среднем 60,4 ± 11,1 года) с ССГ различной этиологии:
7 (14 глаз) — на почве мейбомиевого блефарита,
8 (16) — перименопаузы и 10 (20) — синдрома Съегрена.
Известно, что в патогенезе ССГ при мейбоми-евом блефарите большое значение имеет нарушение стабильности прероговичной слёзной плёнки, на почве перименопаузы — снижение продукции липидов и муцинов, а синдрома Съегрена — снижение секреции муцинов и водянистой составляющей прероговичной слёзной плёнки. Таким образом, в число обследованных вошли пациенты с основными патогенетическими типами ССГ.
Контрольную группу составили 25 добровольцев (50 глаз): 5 мужчин и 20 женщин 37—78 лет (в среднем 62,5 ± 10,9 года) с ССГ той же этиологии: 6 больных (12 глаз) с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита, 9 (18) — на почве перименопаузы и 10 (20) — синдрома Съегрена.
Все пациенты обеих групп получали инсталляции в конъюнктивальную полость бесконсервант-ного слёзозаменителя на основе поливинилпирро-лидона и поливинилового спирта — Офтолик БК® (Sentiss, Pvt. Ltd., Индия) с частотой в среднем 3—4 раза в сутки, а больные основной группы — ещё и разработанный нами препарат с частотой 2—3 раза в сутки.
До начала лечения и на 28-й день исследования у всех оценивали субъективные признаки ССГ с помощью индекса поражения глазной поверхности (Ocular Surface Disease Index, OSDI) [22]. Функциональное обследование включало оценку индекса нижнего слёзного мениска, стабильности слёзной плёнки по M.S. Norn (1969), выраженности складки бульбарной конъюнктивы свободного края века по H. Hoh (2006), измерение величин основной и суммарной слёзопродукции по L. Jones (1966) и O. Schirmer (1903). В ходе биомикроскопии эпителия глазной поверхности исследовали степень его прокрашивания рас-
творами бенгальского розового и лиссаминово-го зелёного — по четырёхбалльной шкале van Bijsterveld и раствором флюоресцеина натрия — по шкале Oxford [11—14, 19, 22], ограничившись количественной оценкой лишь степени прокрашивания роговицы.
Кроме того, у всех больных определяли осмо-лярность прероговичной слёзной плёнки с помощью прибора TearLab Osmolarity System (TearLab Corp., США) [2]. Затем в слёзной жидкости методом твердофазной ИФА определяли содержание цито-кинов: интерлейкина-ф, -2, -4, -6, -8, -10, -17А, рецепторного антагониста интерлейкина-1, фактора некроза опухоли — а, интерферонов-а и -у (IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17A, IL-1Ra, TNF-а, INF-а, INF-y соответственно). Для выполнения лабораторного исследования требовалось 0,5 мл слёзной жидкости. Учитывая, что у больных ССГ в достаточном количестве слёзы получить обычно не удаётся, нами была использована следующая методика.
После местной эпибульбарной анестезии 0,4 % раствором оксибупрокаина (Инокаин®, Sentiss, Pvt. Ltd., Индия) в конъюнктивальную полость из одноразового инсулинового шприца (без иглы) по 1 капле инстиллировали 1,0 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и сразу же стерильной одноразовой пипеткой смывную жидкость собирали в стерильный промаркированный эппендорф. В результате проведённых манипуляций в эп-пендорфе оказывалось 0,5 мл слёзной жидкости («разведённой» в стандартном количестве изотонического раствора натрия хлорида) [1]. Таким же образом собирали слёзную жидкость из конъюн-ктивальной полости и другого глаза. Полученный материал до этапа лабораторного исследования хранили в морозильной камере при температуре -60,0 °C.
В последние годы, благодаря изучению лим-фоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (Mucosa-associated lymphoid tissue, MALT), стало очевидным её участие как в физиологических, так и в патологических процессах, в том числе воспалительных, протекающих в слизистых оболочках. В неё входят все системы, имеющие эпителий: лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-кишечным и урогениталь-ным трактами, с бронхами, а также с глазной поверхностью. Глаз-ассоциированная лимфоидная ткань (eye-associated lymphoid tissue, EALT) представлена лимфоидной тканью, ассоциированной со слёзной железой, конъюнктивой и слёзоотво-дящими путями. Она относится к перифериче-
ским отделам органов иммунной системы и тесно связана с ней посредством гематоофтальмическо-го барьера [7, 10, 16]. По этой причине уровень перечисленных выше цитокинов определяли методом твердофазной ИФА также и в плазме крови.
результдты и их обсуждение
Динамика клинико-функциональных признаков ССГ у больных с различными его патогенетическими типами представлена в таблицах 1—3.
Установлено, что у больных с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита (см. табл. 1) на 28-й день лечения препаратом, содержащим 0,01 % раствор дексаметазона фосфата в комбинации с 6 % поливи-нилпирролидоном и 1,5—5,5 % раствором декстрозы, отмечается достоверное уменьшение выраженности субъективных признаков ксероза эпителия глазной поверхности (p < 0,001). Одновременно отмечено достоверное повышение индекса слёзно-
Динамика клинических и функциональных параметров фаритом на фоне терапии
The dynamics of clinical and functional dry eye disease paran of the performed therapy
го мениска и суммарной слёзопродукции (p < 0,01), а также уменьшение степени прокрашивания эпителия конъюнктивы и роговицы витальными красителями (p < 0,05—0,001). У тех же пациентов на фоне инстилляций исследуемого препарата зафиксировано достоверное уменьшение осмолярно-сти прероговичной слёзной плёнки (p < 0,05). При этом динамика выраженности складки бульбарной конъюнктивы свободного края века и основной слёзопродукции на фоне проводимой терапии оказалась статистически незначимой (p > 0,05).
В контрольной группе на 28-й день терапии также установлено статистически значимое уменьшение выраженности субъективных признаков ксероза эпителия глазной поверхности (p < 0,001), достоверное повышение стабильности слёзной плёнки, величин основной слёзопродукции и уменьшение степени прокрашивания эпителия глазной поверхности витальными красителями
Таблица 1
синдрома «сухого глаза» у больных с мейбомиевым бле-
Table 1
leters in patients with meibomian blepharitis on the background
Оцениваемый параметр Этапы наблюдения (сутки)
Основная группа (n = 14) Контрольная группа (n = 12)
исходные данные 28-й день лечения t р исходные данные 28-й день лечения t р
Индекс поражения глазной поверхности (OSDI), баллы 84,5 ± 4,9 30,1 ± 5,1 18,8 < 0,001 73,6 ± 4,9 37,2 ± 4,7 12,0 < 0,001
Осмолярность, мОсм/л 320,9 ± 11,4 293,9 ± 13,3 5,6 < 0,05 323,8 ± 8,7 302,6 ± 10,0 5,3 > 0,05
Индекс слёзного мениска, баллы* 1,1 ± 0,3 2,3 ± 0,5 8,7 < 0,01 0,9 ± 0,2 1,4 ± 0,5 2,4 > 0,05
Выраженность складки бульбарной конъюнктивы свободного края века, баллы 1,8 ± 0,7 0,6 ± 0,6 4,9 > 0,05 1,8 ± 0,5 0,9 ± 0,5 4,1 > 0,05
Стабильность прероговичной слёзной плёнки, с 5,4 ± 1,6 9,3 ± 0,7 7,7 < 0,05 5,1 ± 0,5 8,7 ± 0,6 15,7 < 0,05
Основная слёзопродуция, мм/5 мин 2,0 ± 0,8 3,5 ± 0,7 5,2 > 0,05 2,6 ± 0,4 4,5 ± 0,7 8,0 < 0,05
Суммарная слёзопродукция, мм/5 мин 4,4 ± 1,1 9,6 ± 1,7 9,1 < 0,01 7,7 ± 0,6 8,8 ± 0,2 5,7 > 0,05
Оценка эпителия по шкале van Bijsterveld** с применением раствора бенгальского розового, баллы 4,6 ± 0,6 1,1 ± 0,6 14,6 < 0,001 4,6 ± 0,5 2,6 ± 0,4 9,5 < 0,01
Оценка эпителия по шкале van Bijsterveld** с применением раствора лиссаминового зелёного, баллы 4,5 ± 0,9 1,4 ± 0,5 10,2 < 0,001 4,8 ± 0,7 2,4 ± 0,4 9,0 < 0,01
Оценка эпителия роговицы по шкале Oxford**^ применением раствора флюоресцеина натрия, баллы 3,1 ± 0,7 0,6 ± 0,4 10,6 < 0,05 2,3 ± 0,5 1,7 ± 0,4 3,1 > 0,05
* Соотношение высоты слёзного мениска к его основанию — величина индекса слёзного мениска: 1 (снижение количества влаги в конъюнктивальной полости); 2 (нормальное количество влаги); 3 (увеличение количества влаги) [2]; **0 — нет окрашивания; 1 — слабое; 2 — умеренно выраженное; 3 — диффузное окрашивание; ***0 — нет окрашивания; 1 — минимальное; 2 — слабое; 3 — умеренно выраженное; 4 — диффузное; 5 — тотальное
t
t
Рис. 1. Характер прокрашивания эпителия роговицы раствором флюоресцеина натрия до начала терапии
Fig. 1. Staining of the corneal epithelium with fluorescein sodium before therapy
(p < 0,01—0,05). Однако динамика рассмотренных параметров у детей из контрольной группы оказалась менее выраженной, чем из основной.
Кроме того, величины осмолярности слёзной жидкости, индекса слёзного мениска, выраженности складки бульбарной конъюнктивы у свободного края века, суммарной слёзопродукции и степени прокрашивания эпителия роговицы на фоне тера-
Рис. 2. Характер прокрашивания эпителия роговицы раствором флюоресцеина натрия на 28-й день терапии
Fig. 2. Staining of the corneal epithelium with fluorescein sodium on day 28
пии препаратом Офтолик без консерванта оказались статистически недостоверными (p > 0,05).
Таким образом, у пациентов с ССГ на почве мейбомиевого блефарита на фоне инстилляций предложенного препарата наблюдается достоверное уменьшение выраженности субъективных признаков ксероза, что подтверждается объективными методами исследования (см. рис. 1, 2).
Таблица 2
Динамика клинических и функциональных параметров синдрома «сухого глаза» у женщин с перименопаузой на фоне терапии
Table 2
The dynamics of clinical and functional dry eye disease parameters in perimenopausal females on the background of the performed therapy
Оцениваемый параметр Этапы наблюдения (сутки)
Основная группа (n = 16) Контрольная группа (n = 18)
исходные данные 28-й день лечения t Р исходные данные 28-й день лечения t Р
Индекс поражения глазной поверхности (OSDI), баллы 75,5 ± 5,3 25,5 ± 4,5 19,1 < 0,001 77,8 ± 3,4 42,6 ± 4,5 17,7 < 0,01
Осмолярность, мОсм/л 315,1 ± 13,4 301,8 ± 11,3 2,9 > 0,05 328,4 ± 12,4 309,1 ± 6,7 5,7 > 0,05
Индекс слёзного мениска, баллы* 0,8 ± 0,4 2,1 ± 0,6 6,6 < 0,05 0,9 ± 0,5 1,7 ± 0,5 4,3 > 0,05
Выраженность складки бульбарной конъюнктивы свободного края века, баллы 1,9± 0,8 0,5 ± 0,5 6,0 > 0,05 2,00 ± 0,66 1,05 ± 0,52 4,7 > 0,05
Стабильность прероговичной слёзной плёнки, с 5,8 ± 1,2 10,3 ± 0,9 11,7 < 0,01 4,7 ± 0,8 8,7 ± 1,1 12,2 < 0,01
Основная слёзопродуция, мм/5 мин 1,9 ± 0,7 4,5 ± 0,5 12,0 < 0,001 2,3 ± 0,7 4,8 ± 0,5 11,6 < 0,01
Суммарная слёзопродукция, мм/5 мин 5,2 ± 1,1 9,5 ± 1,1 11,1 < 0,01 7,7 ± 0,3 9,1 ± 0,4 11,8 < 0,01
Оценка эпителия по шкале van Bijsterveld** с применением раствора бенгальского розового, баллы 4,4 ± 0,9 1,4 ± 0,7 9,9 < 0,001 5,2 ± 0,5 2,4 ± 0,5 16,1 < 0,001
Оценка эпителия по шкале van Bijsterveld** с применением раствора лиссаминового зелёного, баллы 4,6 ± 1,4 1,7 ± 0,8 6,7 < 0,001 5,1 ± 0,5 2,9 ± 0,5 12,5 < 0,001
Оценка эпителия роговицы по шкале Oxford*** с применением раствора флюоресцеина натрия, баллы 3,1 ± 0,7 0,6 ± 0,4 10,9 < 0,01 2,7 ± 0,5 1,6 ± 0,5 5,9 > 0,05
* Соотношение высоты слёзного мениска к его основанию — величина индекса слёзного мениска: 1 (снижение количества влаги в конъюнктивальной полости); 2 (нормальное количество влаги); 3 (увеличение количества влаги) [2]; **0 — нет окрашивания; 1 — слабое; 2 — умеренно выраженное; 3 — диффузное окрашивание; ***0 — нет окрашивания; 1 — минимальное; 2 — слабое; 3 — умеренно выраженное; 4 — диффузное; 5 — тотальное
1
Рис. 3. Выраженность прокрашивания эпителия конъюнктивы раствором лиссаминового зелёного до начала терапии
Fig. 3. Conjuctival staining with lissamine green before therapy
Рис. 4. Выраженность прокрашивания эпителия конъюнктивы раствором лиссаминового зелёного на 28-й день терапии Fig. 4. Conjuctival staining with lissamine green on day 28
Сходная динамика оцениваемых показателей зафиксирована и у женщин с ССГ на фоне пери-менопаузы (табл. 2). На 28-й день лечения у них отмечено достоверное повышение индекса слёзного мениска, стабильности слёзной плёнки, а также величин основной и суммарной слёзопродукции (р < 0,05—0,001). Кроме того, степень прокрашивания эпителия роговицы и конъюнктивы витальными красителями (см. рис. 3, 4) и выраженность субъективных признаков ССГ оказались достоверно ниже исходных (р < 0,01—0,001). Вместе с тем осмолярность слёзной плёнки и выраженность складки бульбарной конъюнктивы хотя и имели тенденцию к снижению, однако не сопровождались статистически значимыми отличиями от соответствующих исходных значений (р > 0,05).
В контрольной группе также установлено достоверное повышение стабильности слёзной плёнки, слёзопродукции, а также уменьшение выраженности прокрашивания эпителия глазной поверхности витальными красителями и субъективных признаков ССГ (р < 0,01—0,001). Однако
v*
динамика данных параметров у них оказалась менее выраженной, чем у пациентов основной группы. Вместе с тем динамика осмолярности слёзной плёнки, а также индекса слёзного мениска и выраженности складки бульбарной конъюнктивы относительно исходных показателей оказались статистически недостоверными (р > 0,05).
По результатам наблюдения за пациентами с ССГ на почве синдрома Съегрена, получавшими исследуемый препарат, установлены сходные с рассмотренными выше закономерности (табл. 3). Так, на 28-й день терапии отмечено статистическое достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов ССГ (р < 0,05—0,001). Лишь повышение индекса слёзного мениска оказалось статистически недостоверным (р > 0,05).
В контрольной группе больных с синдромом Съегрена на 28-й день терапии также отмечено достоверное увеличение стабильности слёзной плёнки, уменьшение степени прокрашивания эпителия глазной поверхности витальными красителями (рис. 5, 6) и выраженности
Рис. 5. Характер прокрашивания эпителия конъюнктивы раствором бенгальского розового до начала терапии Fig. 5. Conjuctival staining with rose bengal before therapy
Рис. 6.
Fig. 6.
Характер прокрашивания эпителия конъюнктивы раствором бенгальского розового на 28-й день терапии Conjuctival staining with rose bengal on day 28
Таблица 3
Динамика клинических и функциональных параметров синдрома «сухого глаза» у больных с синдромом Съегрена
на фоне терапии Table з
The dynamics of clinical and functional dry eye disease parameters in patients with Sjogren's syndrome on the background of the performed therapy
Оцениваемый параметр Этапы наблюдения (сутки)
Основная группа (n = 20) Контрольная группа (n = 20)
исходные данные 28-й день лечения t р исходные данные 28-й день лечения t р
Индекс поражения глазной поверхности (OSDI), баллы 74,2 ± 6,8 23,7 ± 5,6 17,2 < 0,001 82,1 ± 4,8 44,6 ± 3,9 18,2 < 0,01
Осмолярность, мОсм/л 342,4 ± 12,1 316,9 ± 6,8 8,0 < 0,05 340,6 ± 11,7 321,8 ± 6,1 6,2 > 0,05
Индекс слёзного мениска, баллы* 0,2 ± 0,4 0,8 ± 0,5 4,1 > 0,05 0,4 ± 0,4 0,8 ± 0,5 2,2 > 0,05
Выраженность складки бульбарной конъюнктивы свободного края века, баллы 1,9 ± 0,6 0,4 ± 0,5 7,9 < 0,05 2,2 ± 0,4 0,8 ± 0,4 5,9 > 0,05
Стабильность прероговичной слёзной пленки, с 5,9 ± 1,3 9,6 ± 1,2 9,0 < 0,05 4,9 ± 0,7 8,1 ± 1,2 9,7 < 0,05
Основная слёзопродуция, мм/5 мин 2,0 ± 0,6 4,1 ± 0,7 10,0 < 0,01 1,7 ± 0,4 3,8 ± 1,0 8,6 < 0,01
Суммарная слезопродукция, мм/5 мин 5,3 ± 1,4 9,9 ± 2,1 8,0 < 0,05 5,8 ± 0,5 8,6 ± 0,4 11,8 > 0,05
Оценка эпителия по шкале van Bijsterveld** с применением раствора бенгальского розового, баллы 4,5 ± 0,5 1,7 ± 0,5 18,7 < 0,001 5,3 ± 0,5 3,4 ± 0,7 10,9 < 0,05
Оценка эпителия по шкале van Bijsterveld** с применением раствора лиссаминового зеленого, баллы 4,6 ± 1,3 2,1 ± 0,7 7,5 < 0,01 5,2 ± 0,4 3,4 ± 0,5 12,9 < 0,05
Оценка эпителия роговицы по шкале Oxford**^ применением раствора флюоресцеина натрия, баллы 3,1 ± 0,7 0,6 ± 0,5 12,5 < 0,01 2,0 ± 0,5 1,9 ± 0,5 7,8 > 0,05
* Соотношение высоты слёзного мениска к его основанию — величина индекса слёзного мениска: 1 (снижение количества влаги в конъюнктивальной полости); 2 (нормальное количество влаги); 3 (увеличение количества влаги) [2]; **0 — нет окрашивания; 1 — слабое; 2 — умеренно выраженное; 3 — диффузное окрашивание; ***0 — нет окрашивания; 1 — минимальное; 2 — слабое; 3 — умеренно выраженное; 4 — диффузное; 5 — тотальное
субъективных признаков ССГ (р < 0,01 — 0,05). Однако осмолярность слёзной жидкости, индекс слёзного мениска, выраженность складки бульбарной конъюнктивы, а также суммарной слёзопродукции и степени прокрашивания эпителия роговицы флюоресцеином натрия достоверно не отличались от исходных значений (р > 0,05).
С целью изучения противовоспалительной активности предложенного лекарственного препарата у больных с основными патогенетическими типами роговично-конъюнктивального ксероза
было выполнено исследование уровня эндогенных иммуномедиаторов в слёзной жидкости и в плазме крови.
Содержание исследуемых иммунологических показателей в слёзной жидкости пациентов основной и контрольной групп представлено в таблице 4.
Установлено, что у пациентов с ССГ на почве мейбомиевого блефарита на фоне терапии разработанным препаратом отмечено снижение уровня провоспалительных цитокинов: в 1,4—2,4 раза — уровня т-ф, ^-2, ^-6, ^-8, ^-Ща и TNF-a
Таблица 4
Динамика лабораторных показателей слёзной жидкости у обследованных больных с различными патогенетическими типами синдрома «сухого глаза» на фоне терапии Table 4
Dynamics of lab test values of tear fluid from patients with dry eye disease of various pathogenetic types on the background of performed therapy
Обследуемые группы Исследуемый показатель, пг/мл
IL-1 ß IL-2 IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 IL-17A IL-1Ra TNF-a INF-a INF-y
ССГ на фоне мейбомиевого блефарита Основная группа (n = 14) <" § ^ я ое 29,36 ± ± 4,15 275,78 ± ± 24,53 29,44 ± ± 3,14 39,01 ± ± 8,06 69,75 ± ± 4,11 12,00 ± ± 3,04 177,84 ± ± 9,85 338,43 ± ± 15,38 96,05 ± ± 6,75 17,37 ± ± 2,82 41,12 ± ± 12,76
я еи лн О си О ^г пе л 17,53 ± ± 3,89 131,81 ± ± 22,39 19,41 ± ± 4,61 24,13 ± ± 6,06 29,30 ± ± 5,52 24,96 ± ± 4,63 159,42 ± ± 20,81 229,74 ± ± 41,01 66,39 ± ± 9,15 5,47 ± ± 2,50 38,36 ± ± 10,16
- 7,5; p < 0,05 15,6; p < 0,001 6,5; p > 0,05 4,6; p < 0,05 21,3; p < 0,001 8,5; p < 0,05 2,9; p > 0,05 9,0; p < 0,001 9,4; p < 0,01 11,4; p < 0,001 0,6; p > 0,05
Контрольная группа (n = 12) к и о н « £ е ч 24,25 ± ± 4,88 239,83 ± ± 9,32 26,66 ± ± 2,43 36,66 ± ± 3,17 63,75 ± ± 8,54 9,66 ± ± 2,11 177,91 ± ± 6,82 315,92 ± ± 4,29 98,42 ± ± 5,56 18,42 ± ± 2,89 22,16 ± ± 7,26
я еи лн О си О ^г пе л 19,92 ± ± 2,36 187,58 ± ± 12,24 24,50 ± ± 4,21 26,91 ± ± 2,78 42,83 ± ± 5,75 14,33 ± ± 3,88 153,33 ± ± 9,45 247,16 ± ± 10,05 70,42 ± ± 7,56 12,75 ± ± 1,74 30,25 ± ± 4,04
- 2,7; p > 0,05 11,3; p > 0,05 1,5; p > 0,05 7,7; p < 0,05 6,7; p < 0,05 3,6; p > 0,05 7,0; p < 0,05 20,9; p < 0,001 9,9; p < 0,05 5,6; p < 0,05 3,2; p > 0,05
ССГ на фоне перименопаузы Основная группа (n = 16) i к ^ * ое 21,93 ± ± 3,68 232,82 ± ± 30,28 28,41 ± ± 5,38 35,98 ± ± 6,90 70,63 ± ± 4,93 9,95 ± ± 3,19 177,58 ± ± 11,95 308,43 ± ± 24,59 85,07 ± ± 5,49 18,43 ± ± 2,98 38,37 ± ± 11,31
я еи лн О си о ^г пе л 11,09 ± ± 3,77 122,08 ± ± 13,47 18,73 ± ± 4,18 25,63 ± ± 4,93 30,55 ± ± 5,64 17,55 ± ± 3,59 155,02 ± ± 6,48 228,39 ± ± 29,66 59,26 ± ± 6,43 6,74 ± ± 1,34 25,51 ± ± 5,67
- 8,0; p < 0,05 13; p < 0,001 5,5; p > 0,05 4,7; p < 0,01 20,8; p < 0,001 6,1; p < 0,01 6,4; p < 0,05 8,1; p < 0,05 11,8; p < 0,01 13,9; p < 0,01 4,3; p > 0,05
Контрольная группа (n = 18) ^ * ое 25,44 ± ± 5,42 206,05 ± ± 20,35 28,55 ± ± 3,89 38,88 ± ± 4,43 61,33 ± ± 8,01 9,50 ± ± 1,89 166,72 ± ± 10,36 314,77 ± ± 5,67 95,44 ± ± 6,37 17,55 ± ± 2,79 24,55 ± ± 8,54
я еи лн О си о ^г пе л 17,72 ± ± 2,99 149,27 ± ± 13,59 25,55 ± ± 3,79 27,88 ± ± 3,99 37,94 ± ± 3,49 14,61 ± ± 4,08 140,38 ± ± 13,95 248,83 ± ± 16,57 68,27 ± ± 6,43 11,72 ± ± 2,44 25,94 ± ± 7,92
- 5,1; p > 0,05 9,6; p > 0,05 2,3; p > 0,05 7,6; p < 0,05 11,1; p < 0,01 4,5; p > 0,05 6,3; p > 0,05 15,6; p < 0,05 12,4; p < 0,05 6,5; p < 0,01 0,5; p > 0,05
ССГ на фоне синдрома Съегрена Основная группа (n = 20) к и о н «£ е ч 32,08 ± ± 6,57 303,23 ± ± 33,54 27,37 ± ± 5,78 65,14 ± ± 8,57 79,73 ± ± 6,99 7,65 ± ± 1,97 225,25 ± ± 15,27 316,48 ± ± 30,55 101,54 ± ± 18,17 14,50 ± ± 3,40 33,03 ± ± 14,85
я еи лн О си О ^г пе л 12,37 ± ± 1,79 124,70 ± ± 25,7 21,66 ± ± 4,75 36,89 ± ± 4,77 27,23 ± ± 4,38 16,02 ± ± 3,76 171,04 ± ± 8,27 189,89 ± ± 46,34 65,05± 7,10 4,72 ± ± 2,05 26,87 ± ± 5,53
- 12,6; p < 0,01 18,4; p < 0,001 3,3; p > 0,05 12,6; p < 0,01 27,7; p < 0,01 9,8; p < 0,05 7,3; p < 0,001 10,0; p < 0,05 8,2; p < 0,05 10,7; p < 0,01 2,3; p > 0,05
Контрольная группа (n = 20) ^ * ое 33,85 ± ± 5,54 305,60 ± ± 28,87 29,10 ± ± 4,84 70,10 ± ± 5,74 76,95 ± ± 4,65 10,35 ± ± 2,33 229,25 ± ± 9,74 325,20 ± ± 8,53 99,85 ± ± 7,47 17,25± 2,80 23,65± 8,55
я еи лн О си О ^г пе л 21,65 ± ± 2,95 198,15 ± ± 18,12 26,60 ± ± 4,94 51,85 ± ± 4,26 39,95 ± ± 3,44 14,40 ± ± 3,57 194,40 ± ± 6,06 260,30 ± ± 11,23 76,75 ± ± 6,02 11,4 ± ± 2,52 24,55± 8,63
- 8,7; p < 0,05 13,7; p < 0,05 1,6; p > 0,05 11,1; p < 0,05 28,0; p < 0,05 4,2; p > 0,05 13,3; p > 0,05 20,1; p < 0,05 10,5; p < 0,01 6,8; p > 0,05 0,3; p > 0,05
(p < 0,05—0,001) и статистически незначимое — IL-4 и IL-17A (p > 0,05). Обнаружено и повышение в 2 раза уровня IL-10 (p < 0,05), обладающего выраженным противовоспалительным действием. Продукция INF-a на фоне терапии уменьшилась в 3,2 раза (p < 0,001), что отражает снижение напряжённости врождённого иммунитета в ходе терапии. Таким образом, разработанный лекарственный препарат обладает выраженным терапевтическим эффектом в отношении хронического воспалительного процесса в эпителии глазной поверхности, который проявляется снижением продукции основных провоспалительных цитокинов и повышением уровня противовоспалительных цитокинов.
В контрольной группе больных с ССГ той же этиологии на 28-й день терапии определяется статистически достоверное снижение уровня IL-6, IL-8, IL-17A, IL-Ща, TNF-a, однако только в 1,1—1,5 раза (p < 0,05). Содержание же IL-1ß, IL-2, IL-4 и IL-10 на фоне терапии не имело достоверных отличий от исходных значений (p > 0,05).
Сходные результаты получены и при лабораторном обследовании больных с ССГ на фоне пе-рименопаузы и синдрома Съегрена.
Так, у пациенток с ССГ на фоне перименопа-узы содержание в слёзной жидкости IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-Ща, TNF-a, INF-a оказалось сниженным в 1,1—2,7 раза (p < 0,05—0,001), уровень противовоспалительного цитокина IL-10 увеличился в 1,7 раза (p < 0,01), а содержание IL-4 достоверно не изменилось (p > 0,05).
В контрольной группе больных с ССГ той же этиологии отмечено достоверное снижение уровня IL-6, IL-8, IL-Ща, TNF-a, INF-a в 1,2-1,5 раза (p < 0,05-0,01). Однако уровень IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-17A, а также IL-10 на фоне терапии достоверно не изменился (p > 0,05).
У пациентов с ССГ, развившимся на почве синдрома Съегрена, на фоне терапии исследуемым препаратом наблюдалось снижение содержания IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-Ща, TNF-a, INF-a в 1,3-2,9 раза (p < 0,05-0,001), статистически незначимое снижение уровня IL-4 (p > 0,05) и повышение в 2 раза уровня IL-10 (p < 0,05).
В соответствующей контрольной группе пациентов на фоне лечения наблюдалось снижение содержание IL- 1ß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-Ща, TNF-a, однако лишь в 1,2-1,5 раза (p < 0,05-0,01). Как и в предыдущих группах контроля, снижение уровня IL-4, IL-17A и INF-a и увеличение про-воспалительного IL-10 оказалось недостоверным (p > 0,05).
Содержание же INF-y в слёзной жидкости на фоне терапии в основной и контрольной группах относительно исходного уровня достоверно не изменилось (p > 0,05).
Таким образом, у всех обследованных пациентов с ССГ на фоне терапии лекарственным препаратом, содержащим 0,01 % раствор дек-саметазона фосфата в комбинации с 6 % по-ливинилпирролидоном и 1,5-5,5 % раствором декстрозы, отмечается изменение параметров местного иммунитета в виде снижения уровня провоспалительных цитокинов и увеличения — противовоспалительных.
Динамика соответствующих параметров системного иммунитета тех же групп пациентов представлена в таблице 5.
Как видно из данных, представленных в таблице, после терапии разработанным препаратом обнаружены заметные изменения уровня контролируемых показателей и в периферической крови. Так, у пациентов с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита в результате терапии отмечено снижение в плазме крови уровня IL-1ß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-Ща, TNF-a по сравнению с исходными данными в 1,2-2,7 раза (p < 0,05-0,001) и повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10 в 1,6 раза (p < 0,01). В контрольной группе отмечено снижение в плазме крови уровня IL-1 ß, IL-2, IL-6, IL-17A, IL-Ща, INF-a в 1,1-1,3 раза (p < 0,05) и повышение в 1,2 раза противовоспалительного цитокина IL-10 (p < 0,01). Однако снижение уровня IL-4, IL-8 и TNF-a не оказалось статистически значимым (p > 0,05).
У пациенток с ССГ на фоне перименопау-зы содержание IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-Ща, TNF-a, INF-a снизилось в 1,3-2,6 раза (p < 0,05-0,001), однако IL-4 — недостоверно (p > 0,05). При этом уровень IL-10 увеличился в 2,1 раза (p < 0,01). В контрольной группе пациенток отмечено снижение в плазме крови уровня IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-Ща по сравнению с исходными данными в 1,2-1,4 раза (p < 0,05-0,01). Снижение же уровня IL-1ß, IL-17A, TNF- a и INF-a, а также повышение про-воспалительного цитокина IL-10 не подтверждалось статистически значимыми отличиями (p > 0,05).
У пациентов с ССГ на фоне синдрома Съе-грена в результате терапии содержание IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A, IL-Ща, TNF-a, INF-a снизилось в 1,3-3 раза (p < 0,05-0,001), а IL-10 — увеличилось в 2,3 раза (p < 0,05).
Таблица 5
Содержание некоторых показателей иммунитета в плазме крови у больных с синдромом «сухого глаза» различной этиологии на фоне терапии Table 5
Some immunity parameters in the blood plasma of patients with dry eye disease of various etiology following thetherapy performed
Обследуемые Исследуемый показатель, пг/мл
группы IL-1 ß IL-2 IL-4 IL-6 IL-8 IL-10 IL-17A IL-1Ra TNF-а INF-а INF-y
CS EW es с с си £ § ^ Я о ч 36,14 ± ± 3,27 242,78 ± ± 13,27 18,60 ± ± 2,30 16,06 ± ± 1,44 79,46 ± ± 4,24 12,86 ± ± 1,93 200,80 ± ± 7,16 319,73 ± ± 17,20 46,80 ± ± 5,33 30,33 ± ± 3,63 37,4 ± ± 6,76
& CS CD \o О U Г-- £ II es К ^ m ^ о л о к Ш S ч л О CD о ^г С cd 24,64 ± ± 3,06 168,21 ± ± 42,28 10,53 ± ± 1,58 6,06 ± ± 1,29 31,93 ± ± 2,74 21,13 ± ± 1,70 154,73 ± ± 4,40 252,87 ± ± 8,79 25,40 ± ± 2,73 10,53 ± ± 2,36 29,93 ± ± 5,02
О m CD S s О - 9,3; p < 0,01 6,1; p < 0,05 10,9; p < 0,01 19,6; p < 0,001 35,5; p < 0,001 12,1; p < 0,01 20,6; p < 0,001 13,0; p < 0,01 13,4; p < 0,01 17,2; p < 0,05 3,3; p > 0,05
\o CD s CD Л О CS С с & u ^_^ си iE § ^ Я о ч 35,33 ± ± 1,97 237,50 ± ± 6,32 19,33 ± ± 1,49 16,16 ± ± 1,35 79,00 ± ± 2,58 15,33 ± ± 1,97 205,00 ± ± 10,50 334,67 ± ± 16,07 47,50 ± ± 5,37 26,33 ± ± 1,49 31,83 ± ± 6,42
•ст CS Л U и и К СО я II л II л ч е о —' & Е- к Ш S ч л О CD О ^г С CD 28,33 ± ± 2,11 207,3 3± 6,30 15,16 ± ± 1,43 11,16 ± ± 2,03 52,50 ± ± 3,90 24,16 ± ± 2,67 161,33 ± ± 11,05 276,83 ± ± 17,47 37,33 ± ± 4,85 15,66 ± ± 2,36 31,00 ± ± 3,02
£ - 5,0; p < 0,05 7,6; p < 0,01 4,5; p > 0,05 4,6; p < 0,05 12,7; p > 0,05 6,0; p < 0,05 6,4; p < 0,05 5,5; p < 0,05 3,1; p > 0,05 8,6; p < 0,05 0,2; p > 0,05
es С С у си iE S ^ X о ч 30,44 ± ± 3,92 244,81 ± ± 8,35 23,69 ± ± 1,61 20,19 ± ± 3,07 82,87 ± ± 4,06 13,56 ± ± 3,84 212,94 ± ± 22,56 326,06 ± ± 7,89 41,62 ± ± 3,69 18,43 ± ± 2,98 31,44 ± ± 11,20
s СП ^ CS С о л [_ оо £ II es К ^ m ^ о л о к Ш S ч л О CD О ^г С CD 16,94 ± ± 1,64 187,12 ± ± 5,90 9,56 ± ± 1,58 10,25 ± ± 2,47 32,44 ± ± 2,74 28,81 ± ± 2,32 165,12 ± ± 5,95 258,68 ± ± 4,64 21,69 ± ± 2,66 6,74 ± ± 1,34 21,93 ± ± 5,14
s s & CD О - 12,4; p < 0,01 21,9; p < 0,001 24,4; p > 0,05 9,6; p < 0,01 40,0; p < 0,001 13,3; p < 0,01 7,9; p < 0,05 28,8; p < 0,05 17,0; p < 0,001 12,94 p < 0,01 5,3; p > 0,05
CD л о es л CS С с у & u ^_^ си £ § ^ X о ч 36,11 ± ± 1,52 241,55 ± ± 7,97 29,11 ± ± 4,17 19,44 ± ± 2,26 91,11 ± ± 9,75 14,66 ± ± 1,74 204,11± 6,05 330,11 ± ± 7,15 43,77 ± ± 3,11 29,66 ± ± 5,49 35,44 ± ± 9,86
u, и и CK CD я II л II л Ч ss о —' & Е- к Ш S ч л О CD О ^г С CD 29,66 ± ± 4,39 206,55 ± ± 8,19 17,22 ± ± 3,64 11,77 ± ± 1,81 54,44 ± ± 10,99 21,22 ± ± 3,94 182,88 ± ± 9,54 283,33 ± ± 12,87 30,88 ± ± 2,76 20,33 ± ± 1,15 22,55 ± ± 4,83
£ - 3,9; p > 0,05 8,7; p < 0,01 6,1; p < 0,05 7,5; p < 0,05 7,1; p < 0,05 4,3; p > 0,05 5,3; p > 0,05 9,0; p < 0,05 8,8; p > 0,05 4,7; p > 0,05 3,2; p > 0,05
es с с У_ си iE S ^ X о ч 36,75 ± ± 3,25 309,55 ± ± 8,66 29,80 ± ± 3,04 26,15 ± ± 2,63 75,65 ± ± 15,35 9,55 ± ± 1,96 224,75 ± ± 6,03 330,65 ± ± 8,30 48,05 ± ± 2,48 21,30 ± ± 2,93 42,30 ± ± 8,70
л CD & u CD ta и 1 11 к n е О •—' л о о к Ш S ч л О CD О ^г С CD 15,40 ± ± 2,33 183,15 ± ± 11,4 13,80 ± ± 2,36 14,05 ± ± 1,56 25,05 ± ± 4,05 21,75 ± ± 2,55 168,45± 4,74 266,35 ± ± 7,80 27,30 ± ± 2,59 11,35 ± ± 1,56 22,70 ± ± 6,74
s о & 4 - 23,5; p < 0,01 38,5; p < 0,05 18,2; p > 0,05 17,3; p < 0,01 13,9; p < 0,01 17,9; p < 0,05 32,2; p < 0,001 24,6; p < 0,05 25,3; p < 0,05 13,1; p < 0,01 7,8; p > 0,05
s о CD Л О -& CS es с с у & U -—- си гЕ 5 ^ X о ч 35,80 ± ± 3,54 311,10 ± ± 13,26 28,80 ± ± 2,85 24,80 ± ± 1,72 75,60 ± ± 4,10 8,60 ± ± 1,57 227,40 ± ± 6,51 341,630 ± ± 10,67 49,00 ± ± 2,53 19,33 ± ± 2,36 40,80 ± ± 11,85
Л U и и к 2 es л II л 11 о & ЕЯ к Ш S ч л О CD О X С CD 28,10 ± ± 2,25 252,80 ± ± 11,49 24,00 ± ± 1,95 15,70 ± ± 2,00 40,50 ± ± 5,54 16,30 ± ± 1,67 163,40 ± ± 10,99 290,10 ± ± 13,11 36,40 ± ± 3,77 10,60 ± ± 1,354 30,50 ± ± 8,17
£ - 5,5; p > 0,05 10,0; p < 0,05 4,2; p > 0,05 10,3; p < 0,05 15,3; p < 0,05 10,1; p < 0,05 15,1; p > 0,05 9,1; p < 0,05 8,3; p > 0,05 9,7; p< 0, 05 2,2; p > 0,05
Как и в предыдущих группах больных, снижение уровня IL-4 оказалось статистически незначимым (p > 0,05). В контрольной группе пациентов с ССГ рассматриваемой этиологии содержание IL-2, IL-6, IL-8, IL-Ща, INF-a в плазме крови снизилось в 1,1 — 1,5 раза (p < 0,05), а снижение уровня IL-ip, IL-4, IL-17A, TNF-a и повышение IL-10 оказалось статистически недостоверным (p > 0,05).
Динамика INF-y в плазме крови, как и в слёзной жидкости, на фоне терапии в основной и контрольной группах не была статистически значимой (p > 0,05).
Таким образом, во всех основных группах пациентов с ССГ различной этиологии на фоне терапии разработанным препаратом отмечается изменение общего иммунитета, заключающееся в снижении уровня провоспалительных цитоки-нов и увеличении противовоспалительных.
Сравнительный анализ уровня цитокинов в плазме крови и слёзной жидкости при ССГ различной этиологии выявил общую закономерность: содержание TNF-a, IL-6, IL-2 в слёзной жидкости более чем в 2 раза превышает их значения в плазме крови, подтверждая значимую роль местной продукции цитокинов в развитии хронического воспаления в тканях глазной поверхности.
Результаты исследования эффективности 0,01 % раствора дексаметазона фосфата в комбинации с 6 % поливинилпирролидоном и 1,5—5,5 % раствором декстрозы в комплексной терапии больных с основными патогенетическими типами ССГ свидетельствуют о высокой клинической эффективности разработанного лекарственного препарата. Это подтверждается снижением как субъективных признаков ксероза эпителия глазной поверхности, так и положительной динамикой клинико-функциональных показателей. Одновременно противовоспалительный эффект препарата подтверждается и снижением уровня провоспалительных и повышением противовоспалительных цитокинов, притом как в слёзной жидкости, так и в плазме крови.
Полученные данные сопоставимы с результатами других исследований, посвящённых изучению эффективности различных глюкокортикоидных препаратов в лечении роговично-конъюнктиваль-ного ксероза.
Так, J.H. Lee et al. (2014) доказали эффективность инстилляций 1 % раствора метилпредни-золона у пациентов с ССГ различной этиологии, ранее использующих препараты «искусственной слезы». На фоне улучшения клинико-функ-
циональных показателей (увеличение времени разрыва слёзной плёнки, величин основной слёзопродукции, а также уменьшение степени прокрашивания эпителия глазной поверхности растворами витальных красителей и осмолярно-сти прероговичной слёзной плёнки) авторы отметили статистически достоверное снижение уровня IL-1P, TNF-a и IL-8 [17]. Сходные результаты в отношении 1 % раствора метилпреднизолона получили P. Marsh е1 al. (1999) и C.S. De Paiva et al. (2006) [8, 18].
По данным S.C. Pflugfelder et al. (2004), на фоне закапываний 0,5 % лотепреднола этабо-ната в слезе пациентов с ССГ также происходит снижение IL-1, IL-6 и TNF-a на фоне улучшения клинико-функциональных показателей [20]. Эти данные подтверждаются и исследованиями J.D. Sheppard et al. (2011) [23].
H.H. Jung et al. (2015) доказали высокую эффективность 0,5 % лотепреднола этабоната и 0,1 % флюорометалона в купировании воспалительного процесса в эпителии глазной поверхности больных с ССГ. При этом более выраженным противовоспалительным эффектом обладает 0,5 % раствор лотепреднола этабоната [15].
Сходные данные получены A.R. Djalilian et al. (2006): на фоне инстилляций 1 % раствора дексаметазона фосфата отмечено снижение уровня IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a и MMP-9 в слёзной жидкости пациентов с ССГ различной этиологии [9].
Р. Aragona et al. (2013) в проспективном пла-цебо-контролируемом исследовании доказали эффективность 0,1 % раствора клобетазона бу-тирата в лечении пациентов с ССГ на фоне синдрома Съегрена. Улучшение клинико-функцио-нальных показателей было отмечено уже на 15-е сутки лечения [5]. A.M. Avunduk et al. (2003) также доказали высокую клиническую эффективность местных глюкокортикоидных препаратов при ССГ, развившегося как на фоне синдрома Съегрена, так и повышенного испарения слёзной плёнки [6].
Авторы упомянутых исследований не отметили побочных эффектов глюкокортикоидов в виде повышения внутриглазного давления или развития стероидной катаракты, хотя они и пришли к заключению, что применение лекарственных препаратов этой группы не является безопасным при их использовании более 8—10 недель.
В этой связи разработанный лекарственный препарат, содержащий 0,01 % раствор дексаметазона фосфата в комбинации с 6 % поливинил-
пирролидоном и 1,5—5,5 % раствором декстрозы, априорно имеет перспективы более продолжительного применения.
заключение
Результаты проведенного комплексного кли-нико-функционального и лабораторного исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности разработанного нами лекарственного препарата, обладающего выраженным местным противовоспалительным эффектом в лечении роговично-конъюнктивального ксероза различной этиологии.
Эти обстоятельства вселяют надежду на широкие возможности клинического применения разработанного препарата, содержащего 0,01 % раствор дексаметазона фосфата в комбинации с 6 % поливинилпирролидоном и 1,5—5,5 % раствором декстрозы в лечении больных с ССГ различной этиологии.
список литературы
1. Белямова А.Ф., Бржеский В.В., Калинина Н.М., и др. Методические подходы к сбору материала для исследования параметров местного иммунитета при синдроме «сухого глаза» // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11. - № 4-5. - С. 470-471. [Belyamova AF, Brzheskiy VV, Kalinina NM, et al. Methodological approaches to the collection of material for the study of the parameters of local immunity in the dry eye disease (DED). Medical Immunology. 2009;11(4-5): 470-71. (In Russ).]
2. Бржеский В.В., Егорова Г.Б., Егоров Е.А. Синдром «сухого глаза» и заболевания глазной поверхности: клиника, диагностика, лечение. - М.: ГЕОТАР-медиа, 2016. [Brzheskiy VV, Egorova GB, Egorov EA. The dry eye disease and ocular surface disease: clinical features, diagnosis, treatment. Moscow: GEOTAR-Media Publishing House; 2016. (In Russ).]
3. Бржеский В.В., Садовникова Н.Н., Прозорная Л.П., Попов В.Ю. Препарат для лечения синдрома «сухого глаза». Патент на изобретение RU2559580 № 2014110290; заявл. 18.03.2014; опубл. 10.08.2015, Бюл. № 22. [Brzheskiy VV, Sadovnikova NN, Prozornay LP, Popov VYu. The medicine for treatment of dry eye disease. Russian Federation Patent 2559580. 2015. (In Russ).]
4. Егоров Е.А., Алексеев В.Н., Астахов Ю.С. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии. - М.: Литтер-ра, 2004. [Egorov EA, Alekseev VN, Astakhov YuS. Rational pharmacotherapy in ophthalmology. Moscow: Litterra Publishing House; 2004. (In Russ).]
5. Aragona P, Spinella R, Rania L, et al. Safety and efficacy of 0.1 % clobetasone butyrate eyedrops in the treatment of dry eye in Sjogren syndrome. Eur J Ophthalmol. 2013;23:368-76. doi: 10.5301/ejo.5000229.
6. Avunduk AM, Avunduk MC, Varnell ED, et al. The comparison of efficacies of topical corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drops on dry eye patients: a clinical and immunocytochemi-cal study. Am J Ophthalmol. 2003;136:593-602. doi: 10.1016/ S0002-9394(03)00326-X.
7. Dana MR, Hamrah P. Role of immunity and inflammation in corneal and ocular surface associated with dry eye. Adv Exp Med Biol. 2002;506:729-38. doi: 10.1007/978-1-4615-0717-8_1.
8. De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye. Exp Eye Res. 2006;83:526-35. doi: 10.1016/j. exer.2006.02.004.
9. Djalilian AR, Nagineni CN, Mahesh SP, et al. Inhibition of inflammatory cytokine production in human corneal cells by dexa-methasone, but not cyclosporin. Cornea. 2006;25(6):709-14. doi: 10.1097/01.ico.0000208815.02120.90.
10. Eagle RC, Donoso LA, Laibson PR. Mucosa specific lymphocytes in the human conjunctiva, corneoscleral limbus and lacrimal gland. Curr Eye Res. 1994;13:87-93.
11. Eliason JA, Maurice DM. Staining of the conjunctiva and conjunctival tear film. Brit J Ophthalmol. 1990;74(9):519-22. doi: 10.1136/bjo.74.9.519.
12. Feenstra RP, Tseng SCG. Comparison of fluorescein and rose bengal staining. Ophthalmology. 1992;99(4):605-17. doi: 10.1016/S0161-6420(92)31947-5.
13. Höh H, Schwanengel M. Rückbildung der lidkantenparal-lelenkonjunktivalenFalten (LIPCOF) unter Lokal therapie mit Liposic-Augengel — Eine Pilotstudie. Klin Monbl Augenheilkd. 2006;223(21):918-23. doi: 10.1055/s-2006-927103.
14. Jones LT. The lacrimal secretory system and its treatment. Am J Ophthalmol. 1966;62(1):47-60. doi: 10.1016/0002-9394(66)91676-X.
15. Jung HH, Ji YS, Sung MS, et al. Long-Term outcome of treatment with topical corticosteroids for severe dry eye associated with Sjogren's syndrome. Chonnam Med J. 2015;51(1):26-32. doi: 10.4068/cmj.2015.51.1.26.
16. Knop N, Knop E. Conjunctiva-associated lymphoid tissue in the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:1270-79.
17. Lee JH, Min K, Kim SK, et al. Inflammatory cytokine and osmo-larity changes in the tears of dry eye patients treated with topical 1 % methylprednisolone. Yonsei Med J. 2014;55(1):203-8. doi: 10.3349/ymj.2014.55.1.203.
18. Marsh P, Pflugfelder SC. Topical nonpreserved methylpredniso-lone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome. Ophthalmology. 1999;106:811-16.
19. Norn MS. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wetting time. Acta Ophthalmol. 1969;47(4):865-80. doi: 10.1111/j.1755-3768.1969.tb03711.x.
20. Pflugfelder SC, Maskin SL, Anderson B, et al. A randomized, double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5 %, and pla-
* офтдльмологинесш ведомости
Том 9 № 3 2016
ISSN 1998-710
cebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with 22. Schirmer O. Studie zur Physiologie und Pathologie der Traenen-
delayed tear clearance. Am J Ophthalmol. 2004;138 (3):444-57. absonderung und Traenenabfuhr. Albrecht v Graefes Arch Oph-
doi: 10.1016/j.ajo.2004.04.052. thalmol. 1903;56(2):197-291. doi: 10.1007/BF01946264.
21. Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, et al. Reliability 23. Sheppard JD, Scoper SV, Samudre S. Topical loteprednol pretreat-
and validity of the Ocular Surface Disease Index. Arch Ophthal- ment reduces cyclosporine stinging in chronic dry eye disease. JOcul
mol. 2000;118(5):615-21. doi: 10.1001/archopht.118.5.615. Pharmacol Ther. 2011;27(1):23-27. doi: 10.1089/jop.2010.0085.
Сведения об авторах:
Владимир Всеволодович Бржеский — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии с курсом клинической фармакологии. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Минздрава РФ. E-mail: vvbrzh@yandex.ru.
Владимир Юрьевич Попов — аспирант кафедры офтальмологии с курсом клинической фармакологии. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Минздрава РФ. E-mail: popovvladimir221122@ gmail.com.
Ирина Вячеславовна Калинина — врач-офтальмолог. ГБУЗ «Мариинская больница». E-mail: ir-brg@yandex.ru.
Наталия Михайловна Калинина — д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник НИО клинической иммунологии. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России. E-mail: medicine@arcerm.spb.ru.
Людмила Витальевна Чененова — врач-лаборант НИО клинической иммунологии. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А. М. Никифорова» МЧС России. E-mail: medicine@arcerm.spb.ru.
Information about the authors:
Vladimir V. Brzheskiy — PhD, professor, Head of Department of ophthalmology and clinical pharmacology, Saint Petersburg State Medical Pediatric University, Saint Petersburg, Russian Federation. E-mail: vvbrzh@yandex.ru.
Vladimir Yu. Popov — research fellow Department of ophthalmology and clinical pharmacology, Saint Petersburg State Medical Pediatric University, Saint Petersburg, Russian Federation. E-mail: popovvladimir221122@gmail.com.
Irina V. Kalinina — ophthalmologist, Mariinsky Hospital, Saint Petersburg, Russian Federation E-mail: irbrg@yandex.ru.
Natalia M. Kalinina — PhD, professor, chief research associate, The Nikiforov Russian Centre of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russian Federation. E-mail: medicine@arcerm.spb.ru.
Liudmila V. Chenenova — laboratory technician, The Nikiforov Russian Centre of Emergency and Radiation Medicine, Saint Petersburg, Russian Federation E-mail: medicine@ arcerm.spb.ru.
