CC BY
92
о вопросы офтальмофармакологии
УДК 617.764.1-008.811.4
новые возможности иммуносупрессивной терапии у больных а 57 с синдромом «сухого глаза» . .
© В. В. Бржеский1, Д. Ю. Майчук2
1
2
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Минздравсоцразвития России, г. Санкт-Петербург.
ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова» Минздравсоцразвития России, г. Москва
G Воспалительный процесс, происходящий в тканях глазной поверхности у больных с синдромом «сухого глаза», независимо от того, является он причиной или следствием её ксеротических изменений, закономерно требует медикаментозной коррекции. В последние годы эта проблема во многом решается назначением таким больным иммуносупрессивной терапии.
В статье приведены сведения о современных возможностях иммуносупрессивной терапии, в том числе показаниях и клинических результатах применения препарата циклоспорина А (Restasis, Allergan, США) в лечении больных с различными формами синдрома «сухого глаза».
G Ключевые слова: синдром «сухого глаза»; «Циклоспорин-А»; «Рестасис».
Проблема диагностики и лечения больных с синдромом «сухого глаза» не теряет актуальности в нашей стране на протяжении уже многих лет.
В последние годы в широкую клиническую практику успешно внедрены достаточно простые и доступные для каждого практикующего врача методы определения стабильности прероговичной слёзной плёнки (проба по M. S. Norn, 1969, приборная тиа-скопия и др.) [1, 2, 6, 13, 32].
Каждый практикующий врач достаточно хорошо осведомлен о современных методах оценки слезопродукции (тесты по O. Schirmer-I и II, 1903 (по L. Jones, 1961) [20, 40]), а также способах оценки количества влаги, содержащейся в конъюнкти-вальной полости (тест LIPCOF, индекс слёзного мениска [1, 2, 5, 6, 13, 18]).
Достаточно успешно в нашей стране также совершенствуются и лечебные мероприятия, осуществляемые больным с синдромом «сухого глаза». Зарегистрированы в России и широко используются в клинической практике более 20 составов «искусственной слезы», позволяющих «протезировать» водно-муциновый слой слёзной плёнки и во многих случаях купировать клинические проявления роговично-конъюнктивального ксероза [1, 2, 6, 13].
В комплексном лечении больных, требующих чрезмерно частых инстилляций препаратов «искусственной слезы», или при их неэффективности, достаточно успешное применение нашли обтураторы слёзных точек (или канальцев) [1, 6, 13, 17].
Вместе с тем, пациентам с тяжёлым и особо тяжёлым синдромом «сухого глаза» перечисленных выше терапевтических мероприятий часто бывает недостаточно. Несмотря на активное применение препаратов «искусственной слезы» (низкой вязкости и гелей), обтурации слезоотводящих путей и прочих терапевтических мероприятий симптоматической направленности, у ряда пациентов ксеротический процесс продолжает прогрессировать, угрожая потерей не только зрительных функций, но, зачастую, и глазного яблока. Это обстоятельство постоянно стимулирует проведение исследований по совершенствованию методов лечения больных с тяжёлыми клиническими формами синдрома «сухого глаза».
Уже более двух десятилетий известно, что в патофизиологических механизмах развития синдрома «сухого глаза» существенную роль играют воспалительные, в т. ч. аутоиммунные процессы [4, 31, 34, 37, 38]. В частности, гиперосмолярность слёзной жидкости, развивающаяся вследствие снижения слезопродукции или повышения испаряемости слёзной плёнки, вызывает воспалительный процесс в тканях глазной поверхности. Он сопровождается высвобождением медиаторов воспаления в слёзную плёнку, которые, в свою очередь, вызывают повреждение эпителия глазной поверхности и апоптоз бокаловидных клеток, тем самым снижая содержание муцина в слёзной жидкости. Возникающий в силу изложенных обстоятельств дефицит муцина еще больше снижает стабильность слёзной плёнки, что поддерживает порочный круг [31, 37].
70
ВОПРОСЫ ОФТАЛЬМОФАРМАКОЛОГИИ
В связи с этим, своевременное купирование воспалительного процесса имеет закономерный позитивный эффект в отношении ксероза эпителия глазной поверхности, а также функционирования желез, секретирующих компоненты слёзной плёнки.
В частности, убедительно доказана высокая клиническая эффективность системного введения глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов в отношении клинических проявлений синдрома «сухого глаза», сопутствующего как первичному синдрому Съегрена, так и вторичному, сочетанно-му с системной красной волчанкой, ревматоидным и псориатическим артритом [14, 19, 31].
Учитывая эти факты, а также наличие признаков воспаления глазной поверхности, сопутствующих (а иногда и предшествующих) её ксеротическим изменениям [4, 31, 34, 37, 38], достаточно широкое распространение в последние годы получило также и местное введение глюкокортикостероидных препаратов. В частности, отмечен достаточно позитивный эффект инстилляций в конъюнктивальную полость 0,1%-го или 0,01%-го дексаметазона (в последнем случае, — разведённого в гемодезе или по-лиглюкине) [1, 5].
Однако, несмотря на безусловную клиническую эффективность, в ряде случаев комплексная терапия, дополненная инстилляциями в конъюнкти-вальную полость глюкокортикостероидных препаратов, остается недостаточной. При этом признаки роговично-конъюнктивального ксероза, первоначально уменьшившиеся по количеству и выраженности, продолжают оставаться на «неприемлемом» для больного уровне, а зачастую — даже прогрессируют. К тому же инстилляции глюкокортикостероидных препаратов небезопасны при деэпители-зации роговицы и вовсе неприемлемы — при её изъязвлении, наблюдающихся в ряде случаев тяжёлого и особо тяжёлого ксероза глазной поверхности.
Учитывая изложенные выше сведения, в лечении больных, рассматриваемой категории, все более широкое применение получает иммуносупрессив-ная терапия, базирующаяся на системном и местном применении растворов циклоспорина А.
Как известно, циклоспорин (Cyclosporin A, CsA), выделенный из гриба Tolypocladium inflatum, является мощным селективным иммуносупрессором, хорошо изученным при системном применении. Хотя точный механизм действия циклоспорина до конца пока не определён, однако предполагается, что он обладает иммуномодулирующей активностью. Циклоспорин является ингибитором кальци-неврина — фермента, определяемого в цитоплазме клетки. Его ингибирование приводит к снижению
пролиферации Т-клеток и высвобождению про-воспалительных цитокинов [8, 26]. Циклоспорин А успешно применяется в общей трансплантологии для профилактики реакции отторжения и в лечении аутоиммунных воспалительных заболеваний [3, 25 и др.]. В указанных целях наиболее широкое использование получили капсулы и раствор для перорального применения «Сандиммун» (Sandoz, Швейцария).
Этот препарат нашёл достаточно успешное применение и в офтальмологии в лечении пациентов, перенёсших кератопластику в условиях риска отторжения трансплантата [3, 11, 46], в терапии ряда воспалительных и аллергических заболеваний глаз с нарушениями иммунной системы: увеитов [24, 33], кератитов и язв роговицы аутоиммунной этиологии [45], склеритов [15], весеннего [9, 41] и других аллергических конъюнктивитов [29].
Вместе с тем, существенными ограничениями к активному применению сандиммуна в офтальмологии явились высокая частота побочных эффектов препарата (нефро- и гепатотоксическое действие, артериальная гипертензия, тремор, судороги, рвота, отёки, гингивит, боли в животе и др.), его дороговизна и, наконец, недостаточная абсорбция тканями глаза [3]. Эти факты послужили стимулом к разработке местных глазных лекарственных форм циклоспорина для лечения заболеваний переднего отдела глаза, не обладающих сколь — либо значимым системным эффектом.
В разные годы была изучена возможность применения в указанных целях 2%-го масляного раствора циклоспорина А [9, 16], глазных капель циклоспорина с использованием в качестве лекарственной основы альфа-циклодекстрина [21], мазевой основы [28], озона [30], коллагеновых линз [23]. Однако в силу разных обстоятельств, они так и не получили клинического распространения, в большинстве своем так и не выйдя за рамки экспериментальных исследований [3].
Заметно более широкие перспективы были связаны с разработкой отечественных липосомальных глазных капель 0,2%-го циклоспорина «Цикло-лип» (Государственный научный центр по антибиотикам, Москва). Липосомы защищали инкапсулированный в них циклоспорин от протеолитических ферментов слезы и эпителия глазной поверхности, повышая его транспорт в ткани глаза [3].
Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями Д. Ю. Майчука и соавт. (1992—1997) доказана эффективность циклолипа в комплексном лечении больных с кератитами и ке-ратоувеитами, язвой Мурена, болезнью трансплантата роговицы, эписклеритами, увеитами и, нако-
G ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕДОМОСТИ
Том V № 1 2012
ISSN 1998-7102
нец, с синдромом «сухого глаза» [3]. Вместе с тем, в силу различных обстоятельств (главным образом, «перестройки» отечественной фармацевтической промышленности), препарат циклолип так и не получил дальнейшего клинического применения.
Вместе с тем, проблема разработки препарата циклоспорина для местного применения в офтальмологии была успешно решена, благодаря созданию фирмой Allergan (США) в 2002 г. препарата Ре-стасис (Restasis), представляющего собой 0,05%-ю глазную эмульсию «Циклоспорина А» [37].
Неактивные ингредиенты препарата Рестасис включают глицерин, касторовое масло, полисор-бат 80, карбомер 1342, очищенную воду и натрия гидроксид. Он имеет осмолярность 230—320 мОс-моль/кг и рН в диапазоне 6,5—8,0. Время удержания препарата Рестасис в тканях глазного яблока составляет около 2 ч [7].
Рекомендуемый режим инстилляций в конъюн-ктивальную полость препарата — два раза в день. Он соответствует суточной дозе циклоспорина 0,057 мг [39].
В основе местного действия рестасиса лежит его иммунорегулирующий эффект в отношении воспалительных процессов в конъюнктиве у пациентов с синдромом «сухого глаза». Местное применение рестасиса способствует остановке текущей иммунной реакции, за счет препятствия активации Т-лимфоцитов в конъюнктиве. При этом «Циклоспорин А», препятствуя миграции новых лимфоцитов в конъюнктиву, способствует затуханию воспалительного процесса [26, 39]. Этот эффект наглядно подтверждается в исследованиях K. S. Kunert et al. (2000), доказавших уменьшение количества клеток с положительной реакцией на маркеры активации лимфоцитов. При этом более выраженным эффект рестасиса (по иммуногистохимическим и клиническим критериям) оказался у больных с синдромом «сухого глаза» на почве синдрома Съегрена, то есть в тех случаях, когда лимфоцитарная инфильтрация конъюнктивы и слёзных желез максимальна [26].
Наряду со снижением уровня активированных Т-лимфоцитов в эпителии глазной поверхности, на фоне инстилляций рестасиса отмечено также снижение концентрации продуцируемых ими про-воспалительных цитокинов, повреждающих эпителий глазной поверхности и слёзные железы [35, 43]. Результатом систематических инстилляций рестасиса служит также уменьшение интенсивности апоптоза эпителиальных клеток [10] и повышение плотности бокаловидных клеток в бульбарной конъюнктиве [27, 36, 39]. В частности, по данным К. Sail et al. (2000); K. S. Kunert et al. (2002), плотность бокаловидных клеток конъюнктивы повы-
шалась на 191 % при лечении пациентов с синдромом «сухого глаза» циклоспорином в концентрации 0,05 % на протяжении 12 недель [27, 39]. Она была значимо выше, по сравнению с таковой до лечения, а также по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [27, 39]. О повышении плотности бокаловидных клеток конъюнктивы в 3 раза на фоне систематических инстилляций рестасиса в течение 6 недель сообщают также S. C. Pflugfelder et al. (2008). Авторы одновременно наблюдали также увеличение числа бокаловидных клеток, вырабатывающих трансформирующий фактор роста р2 — ключевой иммунорегуляторный фактор [36].
Таким образом, у больных с синдромом «сухого глаза» рестасис оказывает иммуномодулирующее действие, в основе которого лежит снижение активированных Т-лимфоцитов, а результатом является уменьшение апоптоза клеток эпителия глазной поверхности, увеличение плотности бокаловидных клеток конъюнктивы. При этом закономерно возрастает секреция муцинов и нормализуется функция слёзных желез.
Безусловно, позитивный морфологический эффект рестасиса закономерно сопровождается его соответствующим высоким клиническим эффектом. Причём результативность инстилляций препарата в разных исследованиях была оценена по субъективным, объективным, а также функциональным критериям, в комплексе характеризующим тяжесть роговично-конъюнктивального ксероза.
Так, H. D. Perry et al. (2008), по результатам трёхмесячного курса инстилляций рестасиса 158 пациентам с синдромом «сухого глаза», безрезультатно лечившихся препаратами «искусственной слезы», выполнил комплексную клинико-функциональную оценку синдрома «сухого глаза» в динамике проводимых им терапевтических мероприятий [34].
Авторы установили, что на фоне лечения существенно уменьшились частота и выраженность субъективных симптомов роговично-конъюнктивального ксероза, оценённые по индексу поражения глазной поверхности (OSDI). Так, у 80 % пациентов с легким и у 70,3 % — с умеренно выраженным ксерозом глазной поверхности отмечено улучшение (достоверное уменьшение) индексов OSDI. У больных с синдромом «сухого глаза» тяжёлой степени улучшение наблюдалось в 62,5 % случаев. Всего уменьшение индекса OSDI зарегистрировано у 72,7 % пациентов. При этом средние значения индексов OSDI на фоне лечения уменьшились на 40,1 %. Вместе с тем, у 6,67 % пациентов произошло увеличение индекса OSDI, а у 22 % пациентов он не изменился [34].
Положительная динамика на фоне систематических инстилляций рестасиса (в течение 3 мес.) отмечена теми же авторами и со стороны объективных клинических признаков ксероза. Так, средние показатели интенсивности окрашивания флюорес-цеином (в баллах) достоверно уменьшились у больных с синдромом «сухого глаза» всех степеней тяжести (P < 0,001). Аналогичная динамика отмечена H. D. Perry et al. (2008) и в отношении интенсивности окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым (P < 0,001-0,0078) [34].
Примечательно, что аналогичные результаты применения рестасиса (2 раза в день в течение 12 недель) отметили D. Stevenson et al. (2000). Так, авторами показали достоверное снижение прокрашивания конъюнктивы бенгальским-розовым, а также поверхностной деэпителизации роговицы. Динамика объективных симптомов коррелировала с уменьшением выраженности субъективных признаков ксероза, в том числе со стабилизацией остроты зрения [44].
Безусловно, на фоне инстилляций рестасиса положительная динамика отмечена также и в отношении стабильности прероговичной слёзной плёнки (у больных со всеми клиническими формами роговично-конъюнктивального ксероза: p < 0,015— 0,001). Вместе с тем, количество общей слезопро-дукции достоверно возросло лишь у пациентов со средней и тяжёлой формами ксероза (p < 0,047— 0,012). Увеличение показателей теста Ширмера при синдроме «сухого глаза» легкой степени оказалось статистически недостоверным (p = 0,109) [34].
Таким образом, данные литературы убедительно свидетельствуют, что длительные (в течение 3 мес.) систематические инстилляции в конъюнктиваль-ную полость препарата «Рестасис» с частотой 2 раза в сутки приводят к достоверному уменьшению выраженности клинических симптомов «сухого глаза» (субъективных и объективных), на фоне повышения стабильности прероговичной слёзной плёнки и слезопродукции. При этом наиболее выраженный эффект препарата в отношении субъективных признаков ксероза отмечен у больных с легкой формой синдрома «сухого глаза», а повышения слезопродукции — с ксерозом средней и тяжёлой степени.
Анализируя эффективность препарата рестасис по комплексу оценочных критериев, включающих, наряду с клиническими, характеристики качества жизни больных, M. M. Brown et al. (2009) отметили, что у 6 % пациентов с ксерозом умеренной или тяжёлой степени, устойчивых к стандартной терапии, происходит клиническое выздоровление, а у 9,9 % — отмечается достаточно выраженный
эффект. По данным упомянутых авторов, коэффициент «затраты-полезность» при лечении рестаси-сом сравним с таковым при лечении артериальной гипертензии пероральными препаратами системного действия [12]. В целом, лечение синдрома сухого глаза умеренной или тяжёлой степени препаратом рестасис сопровождается улучшением качества жизни на 4,3 %, по сравнению с традиционно используемыми препаратами «искусственной слезы». При этом использование рестасиса экономически эффективно в случаях, когда лечение препаратами «искусственной слезы» оказалось безрезультатным [12].
Вместе с тем, инстилляции в конъюнктивальную полость рестасиса не лишены и побочных эффектов, заключающихся, главным образом, в его раздражающем действии. Оно проявляется жжением в глазу (у 14,7 % пациентов [12, 39]), покалыванием (у 6,5 % [37]), нечеткостью зрения (1,7 % [12, 39]).
При этом в исследованиях H. D. Perry et al. (2008), 15 пациентов (9,4 %) из числа 158 больных с синдромом «сухого глаза» самостоятельно прекратили лечение рестасисом. Наиболее частой причиной отказа от инстилляций препарата, по данным этих авторов, явилось жжение в глазу при закапывании, далее — нечеткость зрения, зуд, боль, отсутствие явного и быстрого эффекта и, наконец, расходы на лечение [34].
Однако побочное действие рестасиса относительно преодолимо. Так, для уменьшения длительности инстилляции рестасиса и, соответственно, частоты и выраженности его побочных эффектов, W. H. Ridder et al. (2008) рекомендуют иммуносу-прессивную терапию начинать с инстилляций глю-кокортикостероидных препаратов. Если стероидная терапия оказывается эффективной, то можно ожидать позитивного результата и от инстилляций ре-стасиса. Затем, на фоне инстилляций рестасиса, дозу стероидного препарата постепенно снижают [37].
В целом же, побочные явления инстилляций Рестасиса полностью компенсируются его высоким терапевтическим эффектом в лечении больных с тяжёлыми и особо тяжёлыми формами синдрома «сухого глаза», что позволяет рекомендовать его к широкому практическому применению в нашей стране в целях иммуносупрессивной терапии больных с синдромом «сухого глаза».
В настоящее время проводятся исследования возможностей клинического применения и других иммуномодуляторов (такролимуса, сиролимуса, MMF (Мофетил микофенолат), циклофосфами-да, ISA 247/LX 211 и др.) в лечении увеитов. На сегодняшний день рассматриваются перспективы их системного применения [8, 22]. Следует отметить,
что ISA 247/LX 211 является аналогом циклоспорина, превосходящим его по степени ингибирования кальциневрина, что позволяет считать упомянутый препарат потенциально более сильным иммуносу-прессантом, чем циклоспорин [8]. С другой стороны, системное применение и сиролимуса оказалось достаточно эффективным при увеите, хотя и сопровождалось частыми побочными действиями [42].
Таким образом, необходимы дополнительные исследования для сравнения этих препаратов с циклоспорином в лечении синдрома «сухого глаза», а также для определения возможности выпуска их эффективных местных лекарственных форм. До того же времени местная лекарственная форма циклоспорина («Рестасис»), по-видимому, и будет оставаться основой иммуносупрессивной терапии больных с синдромом «сухого глаза».
список литературы
1. Бржеский В. В., Астахов Ю. С., Кузнецова Н. Ю. Заболевания слёзного аппарата: Пособие для практикующих врачей/Изд. 2-е, испр. и доп. — СПб.: «Изд-во Н-Л», 2009. — 108 с.
2. Бржеский В. В., Сомов Е. Е. Роговично-конъюнктивальный ксе-роз (диагностика, клиника, лечение). — Изд. 2-е, част. перераб. и доп. — СПб.: «Изд-во Левша. Санкт-Петербург», 2003. — 119 с.
3. МайчукД. Ю. Экспериментальная медико-биологическая оценка и разработка методов применения лизосомальных глазных капель циклоспорина: Автореф. дис. канд.мед. наук. — М., 1997. — 24 с.
4. Майчук Д. Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: Автореф. дис. д-ра мед.наук. — М., 2005. — 36 с.
5. Прозорная Л. П., Бржеский В. В. Проявление роговично-конъюнктивального ксероза у больных с задним блефаритом // V Всероссийская школа офтальмолога: Сб. науч. тр. — М., 2006. — С. 490-495.
6. Сомов Е. Е., Ободов В. А. Синдромы слёзной дисфункции (анатомо-физиологические основы, диагностика, клиника и лечение). — СПб.: «Человек», 2011. — 160 с.
7. AcheampongA. A., Shackleton M., Tang-Liu D. D. et al. Distribution of cyclosporin A in ocular tissues after topical administration to albino rabbits and beagle dogs // Curr. Eye Res. — 1999. — Vol. 18. — P. 91-103.
8. Anglade E, Yatscoff R., Foster R. et al. Next-generation calcineu-rin inhibitors for ophthalmic indications // Expert Opin. Investig. Drugs. — 2007. — Vol. 16. — P. 1525-1540.
9. BenEzra D., Matamoros N., Cohen E. Treatment of severe vernal keratoconjunctivitis with cyclosporine A eyedrops // Transplant. Proc. — 1988. — Vol. 20. — P. 644-649.
10. Brignole F., Pisella P. J., De Saint Jean M. et al. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6-month treatment with topical cyclosporin A // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — Vol. 42. — P. 90-95.
11. Brown J., Mathers W. D., Sutphin J. E. Systemic cyclosporine A in high-risk penetrating keratoplasty // AAO annual meeting. Abstracts. Atlanta. — 1995. — P. 128.
12. Brown M. M., Brown G. C., Brown H. C. et al. Value-based medicine, comparative effectiveness, and cost-effectiveness analysis of topical cyclosporine for the treatment of dry eye syndrome // Arch. Ophthalmol. — 2009. — Vol. 127, № 2. — P. 146-152.
13. Clinical diagnosis and management of dry eyes and ocular surface disorders (Xero-dacryology) / A. Garg, J. D. Sheppard, E. D. Donnenfeld et al. — New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers, 2006. — 516 p.
14. Cordero-Coma M., Anzaar F., Sobrin L., Foster C. S. Systemic immunomodulatory therapy in severe dry eye secondary to inflammation // Ocul. Immunol. Inflamm. — 2007. — Vol. 15, № 2. — P. 99-104.
15. Diaz-Valle D, Benitez del Castillo J. M, Castillo A. et al. Immunologic and clinical evaluation of postsurgical necrotizing sclerocorne-al ulceration // Cornea. — 1998. — Vol. 17. — P. 371-375.
16. Gunduz K., Özdemir O. Topical cyclosporin treatment of keratoconjunctivitis sicca in secondary Sjogren syndrome // Acta Ophthalmol. — 1994. — Vol. 72, № 4. — P. 438-442.
17. Herrick R. S. A subjective approach to the treatment of dry eye syndrome // Lacrimal gland, tear film and dry eye syndromes/Ed. Sullivan D. A. — NY.: Plenum Press, 1994. — P. 571-576.
18. Höh H. Lidkantenparallele konjunctivale Falten // Brewitt H., Zierhut M. Trockenes Auge. — Heidelberg.: Kaden, 2001. — S. 81-85.
19. Hong S., Kim T., Chung S. H. et al. Recurrence after topical nonpre-served methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjögren's syndrome // J. Ocul. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 23, № 1. — P. 78-82.
20. Jones L. T. The lacrimal secretory system and its treatment // Amer. J. Ophthalmol. — 1966. — Vol. 62, № 1. — P. 47-60.
21. Kanai A., Alba R. M., Takano T. et al. The effect on the cornea of alpha-cyclodextrin vehicle for cyclosporin eye drops // Transplant. Proc. — 1989. — Vol. 21. — P. 3150-3152.
22. KashaniS., MearzaA.A. Uses and safety profile of ciclosporin in ophthalmology // Expert Opin. Drug Saf. — 2008. — Vol. 7. — P. 79-89.
23. Kaufman H. E. Neue ansantre beider topischen medikamentenapplikation und der trockenen auges // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. — 1993. — Vol. 202, № 3. — P. 195-198.
24. Kotter I., Durk H., Saal J. et al. Therapy of Behcet's disease // Ger. J. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 5, N 2. — P. 92-97.
25. Koo J., Lee J. Cyclosporine: what clinicians need to know // Dermatol. Clin. — 1995. — Vol. 13. — P. 897-907.
26. Kunert K. S., Tisdale A. S., Stern M. E. et al. Analysis of topical cyclosporine treatment of patients with dry eye syndrome. Effect on conjunctival lymphocytes // Arch. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 118, № 11. — P. 1489-1496.
27. Kunert K. S., Tisdale A. S., Gipson I. K. Goblet cell numbers and epithelial proliferation in the conjunctiva of patients with dry eye syndrome treated with cyclosporine // Arch. Ophthalmol. — 2002. — Vol. 120. — P. 330-337.
28. Laibovitz R. A., Solch S., Andriano K. et al. Pilot trial of cyclosporin 1 % ophthalmic ointment in the treatment of keratoconjunctivitis sicca // Cornea. — 1993. — Vol. 12, № 4. — P. 315-323.
29. Mochzuki M. Immunotherapy in ocular diseases // Nippon-Ganka-Zasshi (Jap). — 1992. — Vol. 96, № 12. — P. 1608-1634.
30. Newton C, Gebhard B. M., Kaufman H. E. Topically applied cy-closporine in azone prolongs corneal allograft survival // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1988. — Vol. 29. — P. 208-215.
31. Niederkorn J. Y, Stern M. E., PflugfelderS. C. et al. Desiccating stress induces Tcell-mediated Sjogren's Syndrome-like lacrimal keratoconjunctivitis // J. Immunol. — 2006. — Vol. 176. — P. 3950-3957.
32. Norn M. S. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wettingtime // Acta ophthalmol. — 1969. — Vol. 47, N 4. — P. 865-880.
33. Nussenblatt R. B, Whitcup S. M., de Smet M. D. et al. Intraocular inflammatory disease (uveitis) and the use of oral tolerance: a stratus report // Ann N. Y. Acad.Sci. — 1996. — N 778. — P. 325-337.
34. Perry H. D., Solomon R., Donnenfeld E. D. et al. Evaluation of topical cyclosporine for the treatment of dry eye disease // Arch. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 126, № 8. — P. 1046-1050.
35. Pflugfelder S. C., Jones D., Ji Z. et al. Altered cytokine balance in the tear fluid and conjunctiva of patients with Sjogren's syndrome keratoconjunctivitis sicca // Curr. Eye Res. — 1999. — Vol. 19. — P. 201-211.
36. Pflugfelder S. C., De Paiva C. S., Villarreal A. L. et al. Effects of sequential artificial tear and cyclosporine emulsion therapy on conjunctival goblet cell density and transforming growth factor-beta2 production // Cornea. — 2008. — Vol. 27. — P. 64-69.
37. Ridder W. H. Ciclosporin use in dry eye disease patients // Expert Opin. Pharmacother. — 2008. — Vol. 17, № 9. — P. 3121-3128.
38. Rolando M., Barabino S., Mingari C. et al. Distribution of conjunctival HLADR expression and the pathogenesis of damage in early dry eyes // Cornea. — 2005. — Vol. 24. — P. 951-954.
39. Sall K., Stevenson O. D., Mundorf T. K. et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group // Ophthalmology. — 2000. — Vol. 107. — P. 631-639.
40. Schirmer O. Studie zur Physiologie und Pathologie der Tranenabsonderung und Tranenabfuhr // Albrecht v.Graefes Arch. Ophthalmol. 1903. — Bd 56, H. 2. — S. 197-291.
41. Secchi A. G., Leonardi A., Tognon S. Intraoperative use of mitomy-cin C and postoperative use of topical cyclosporine A in the treat-
ment of tarsal vernal keratoconjunctivitis // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1997. — Vol. 38 (suppl). — S. 1077.
42. Shanmuganathan V. A, Casely E. M., Raj D. et al. The efficacy of sirolimus in the treatment of patients with refractory uveitis // Brit. J. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 89. — P. 666669.
43. Solomon A., Dursun D., Liu Z. et al. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — Vol. 42. — P. 2283-2292.
44. Stevenson D., Tauber J., Reis B. L. Efficacy and safety of cyclosporin A ophthalmic emulsion in the treatment of moderate-to-severe dry eye disease: a dose-ranging, randomized trial. The Cyclosporin A Phase 2 Study Group // Ophthalmology. — 2000. — Vol. 107. — P. 967-974.
45. Zhao J. C., Jin X. Y. Immunological analysis and treatment of Mooren's ulcer with cyclosporin A applied topically // Cornea. — 1993. — Vol. 12. — P. 481-488.
46. Zhao J. C., Jin X. Y. Local therapy of corneal allograft rejection with cyclosporine // Amer. J. Ophthalmol. — 1995. — Vol. 119. — P. 189-194.
new immunosuppressive therapy possibilities
in dry eye syndrome patients
Brjesky V. V., Maichuk D. Yu.
G Summary. The inflammatory process taking place in ocular surface tissues in dry eye syndrome patients commonly demands medical correction, whether it is a cause or a result of xerotic changes of those tissues. During recent years, this problem is to a large extent solved by prescribing immunosuppressive therapy to such patients. In present article, data from modern of immunosuppressive therapies are cited, including those on indications and clinical results of cyclosporine A (Restasis, Allergan, USA) treatment of patients with different dry eye syndrome forms.
G Key words: dry eye syndrome; Cyclosporine-A; Restasis.
Сведения об авторах:
Бржеский Владимир Всеволодович — д. м. н., профессор, заведующий. Кафедра офтальмологиис курсом клинической фармакологии. ГОУ ВПО Санкт Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2. E-mail: vvbrzh@yandex.ru.
Майчук Дмитрий Юрьевич — д. м. н., профессор. ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова» Минздравсоцразвития России. 127486, Москва, Бескудниковский бульвар, дом 59А. E-mail: press@mntk.ru.
Brjesky Vladimir Vsevolodovich — doctor of medical science, professor, head of department. Department of Ophthalmology of the Pediatric State Medical Academy. Litovskaya st., 2, St. Petersburg, 2194100. E-mail: vvbrzh@yandex.ru.
Majchuk Dmitriy Yurievich — doctor of medical science, professor. The S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution. 127486, Russia, Moscow, Beskudnikovsky boulevard 59A. E-mail: press@mntk.ru.
