CC BY
7Эффективная антигипертензивная терапия у больных с метаболическим синдромом
В.Б.Мычка, Н.В.Блинова, И.Е.Чазова
Отдел системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава (ген. директор - академик РАН Е.И.Чазов)
Резюме
Блокаторы кальциевых каналов являются одним из наиболее часто используемых классов гипотензивных средств, которые доказали не только свою высокую антигипертензивную активность, но и выраженные органопротективные свойства. В открытом исследовании, проводимом в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. АЛ. Мясникова РК НПК Росздрава, оценивались эффективность применения представителя группы БККIII поколения - амлодипина, а также его влияние на показатели углеводного, липидно-го обмена у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. В результате амлодипин продемонстрировал выраженное антигипертензивное действие, а также доказал свою метаболическую нейтральность. Эти свойства препарата являются приоритетными в выборе антигипертензивных средств для лечения артериальной гипертонии у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом.
Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, блокаторы кальциевых каналов, амлодипин.
Effective antihypertensive therapy in patients with metabolic syndrome
VBMychka, NVBlinova, IE.Chazova
Department of Systemic Hypertensions, ALMyasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Russian Agency for Health Care
Summary
Calcium channel blockers (CCBs) are one of the most commonly used classes of antihyper-tensive agents that have shown not only their high antihypertensive activity, but also marked organ-protective properties. The open-label study conducted at the Department of Systemic Hy-pertensions, ALMyasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, evaluated the efficacy of amlodipine, a representative of a group of third-generation CCBs, and its effect on carbohydrate and lipid metabolic parameters in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. As a result, amlodipine demonstrated a significant anti-hypertensive activity and proved its metabolic neutrality. These properties of the drug are of pri-ority in choosing antihypertensive agents to treat essential hypertension in patients with meta-bolic syndrome or diabetes mellitus. Key words: essential hypertension, metabolic syndrome, calcium channel blockers, amlodip-ine.
Сведения об авторах
Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отдела системных гипертензий ИКК им. АЛ. Мясникова ФГУ РКНПК Минзравсоцразвития.
Мычка Виктория Борисовна- д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. АЛЛ. Мясникова ФГУ РК НПК Минзравсоцразвития
Блинова НВ. - сотрудник отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. АЛЛ. Мясникова ФГУ РК НПК Минзравсоцразвития
Артериальная гипертония (АГ) является одним из основных симптомов и проявлений метаболического синдрома (МС). Значительная роль в патогенезе АГ при МС принадлежит инсулинорезистентности (ИР) и компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ). Связь ГИ и АГ настолько очевидна, что еще у здоровых лиц с ГИ можно в скором времени прогнозировать развитие АГ [1].
В ряде случаев АГ может быть первичным звеном в патогенезе МС. На ранних стадиях развития АГ повышенная активность СНС вторично может индуцировать ИР [2]. При длительном течении АГ приводит к хроническому снижению периферического кровотока вследствие повышенного общего периферического сосудистого сопротивления. Это снижает утилизацию глюкозы тканями, что влечет за собой компенсаторную ГИ, а затем и ИР. Результаты ряда контролируемых исследований по определению ИР эугликемическим инсулиновым клэмп-тестом у больных эссенциальной АГ выявили снижение чувствительности периферических тканей к инсулину даже у больных без ожирения [3].
Лечение АГ относится к патогенетической терапии МС, поскольку, как говорилось выше, она может вносить определенный вклад в формирование и прогрессирование данного синдрома. При этом необходимо учитывать влияние того или иного антигипертензивного препарата на углеводный и липидный обмен. Наряду с высокой гипотензивной эффективностью и выраженными органопро-тективными свойствами лекарственные средства должны быть как минимум метаболически нейтральными, еще лучше, если они будут обладать положительными свойствами: снижать ИР и улучшать показатели углеводного и липидного обмена. Недопустимо применение препара-
тов с заведомо известным негативным влиянием на ИР и метаболические процессы. Кроме того, необходимо помнить, что главной задачей антигипертензивной терапии является достижение целевых уровней артериального давления (АД), а для больных высокого и очень высокого риска, к которым и относятся больные с МС и сахарным диабетом (СД), эти цифры не должны быть выше 130/80 мм рт ст.
Для достяжения этих целей у больных с МС рекомендовано использовать следующие группы лекарственных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензи-на II, блокаторы кальциевых каналов (БКК), р-блокаторы, диуретики и препараты центрального действия.
БКК являются одним из наиболее часто используемых классов гипотензивных средств. Отличительной чертой этих препаратов является их метаболическая «нейтральность», а для некоторых представителей этого класса лекарственных средств показано даже их положительное действие на состояние липидного обмена. Эффективность и безопасность применения БКК у больных с МС и СД типа 2 доказаны в ряде крупных многоцентровых исследований [4, 5]. Подтверждением этому служат работы как экспериментального, так и клинического характера. На животных моделях (при стрептозининдуцированной гипертонии у крыс) показано, что БКК повзволяют предотвратить гипертонию и брадикардию, также достоверно уменьшают гипертриглицеридемию [6]. Установлено, что в эксперименте амлодипин повышает чувствительность к инсулину [7]. Положительное влияние этого класса препаратов на чувствительность к инсулину установлено в клиническом исследовании, когда их сравнивали с
Рис. 4. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии амлодипином больных СД типа 2 (п=20):
ХС - холестерин, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ТР - триглицериды
ХС ЛПНП ЛПВП ТГ
■ после терапии
ИАПФ эналаприлом у пациентов с АГ. Так, 46 пациентов с мягкой и умеренной АГ были разделены на 2 группы после 2-недельного приема плацебо. Одна группа находилась на лечении эналаприлом в дозе 5-40 мг/сут, другая -амлодипином (2,5-10 мг/сут). Чувствительность к инсулину определяли с помощью эугликемического гиперин-сулинемического клэмп-теста. После 16 нед лечения установлено, что оба препарата в одинаковой степени снижали АД, повышали чувствительность к инсулину. Кроме того, на фоне лечения амлодипином снижался исходно повышенный уровень липидов низкой плотности [8]. Сравнительное исследование эффективности амлодипи-на и фозиноприла у больных СД типа 2 и АГ проведено также в исследовании FACET. Установлено, что терапия амлодипином и фозиноприлом в одинаковой степени влияла на углеводный и липидный обмен, но применение амлодипина приводило к более выраженному снижению систолического АД (САД).
Амлодипин является одним из наиболее известных и широко применяемых БКК дигидропиридинового ряда. Принципиальное отличие амлодипина заключается в том, что он обладает дополнительными свойствами, связанными с особенностями фармакодинамики, которые позволяют отнести его к БКК III поколения. Для последних характерен особый механизм связи со специфиче-
скими высокоаффинными участками кальциевых каналов и длинный период действия. Амлодипин имеет длительный период полувыведения, который колеблется, по данным разных авторов, от 34 до 55 ч [9]. Этот показатель варьирует вследствие ряда причин, например возраста, наличия АГ, длительности приема препарата. В то же время почечная недостаточность существенно не влияет на период полувыведения препарата. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови состовляет от 6 до 12 ч. Для амлодипина характерны медленное начало действия вследствие его выраженной «пролонгированности» и очень большая продолжитель-нось гипотензивного эффекта, который сохраняется в течение 24 ч и более. Благодоря этому свойству отпадает необходимость в создании ретардных форм препарата. При исследовании «следового» действия амлодипина установлено, что в течение 6 дней после отмены препарата происходило постепенное повышение уровня АД, которое, тем не менее, даже к исходу этого срока оставалось ниже исходного, а частота сердечных сокращений достоверно не менялась как на фоне приема препарата, так и после его отмены [10]. Таким образом, очевидно, что данный препарат полностью лишен такого неприятного эффекта, как «синдром отмены». Важно отметить, что при длительном (до 1 года и более) применении препарата толерантность к нему не возникала. В качестве гипотензивного средства амлодипин назначается в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки. Монотерапия препаратом эффективна у 60-70% больных с мягкой и умеренной АГ. При необходимости он отлично сочетается с р-блокаторами, ИАПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II.
исходно
Благодоря наличию особых свойств препарата и его преимуществ перед другими представителями БКК, амлодипин широко используется в кардиологической практике. В нашей стране также есть большой опыт применения амлодипина у больных АГ с метаболическими нарушениями. Так, в отделе системных ги-пертензий НИИ кардиологии им. АЛ. Мясникова РК НПК Росздрава проведено исследование с применением амлодипина у больных АГ и СД типа 2, целью которого являлось оценить ан-тигипертензивную эффективность монотерапии амлодипином и изучить его влияние на показатели углеводного, липидного обмена и ИР у данной категории больных [11].
В исследовании участвовали пациенты с СД типа 2 и мягкой или умеренной АГ. У всех пациентов отмечалось наличие ожирения той или иной степени. В течение 24 нед пациенты находились на терапии амлоди-пином в дозе 5-10 мг/сут.
Терапия амлодипином привела к значительному и достоверному снижению всех исходно повышенных показателей суточного мониториро-вания АД (СМАД; рис. 1, 2). В дневное время суток достоверно снизились показатели среднего, максимального и минимального АД, как САД, так и диастолического (ДАД). В ночные часы также произошло существенное снижение среднего, максимального, минимального САД и ДАД. На фоне терапии амлодипином снизились показатели нагрузки САД, ДАД и среднего АД в дневные и ночные часы. Показатели вариабельности САД, ДАД и среднего АД в дневное и ночное время суток также значимо уменьшились. Суточный индекс (СИ) САД, ДАД и среднего АД на фоне проводимого лечения достоверно увеличился (р<0,05). Подавляющее большинство пациентов до терапии ам-лодипином по СИ относилось к группе non-dippers, т.е. у них отсутствовало достаточное снижение АД в ночное время, что является характерным нарушением суточного профиля АД для больных СД и дополнительным фактором риска развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда. В результате лечения СИ стал соответствовать определению «dipper». Нормализация этого показателя на фоне терапии амлодипином является важным позитивным результатом. Наши данные о высокой антигипертензив-ной эффективности амлодипина согласуются с результатами многочисленных исследований.
На фоне терапии амлодипином не отмечено достоверной динамики показателей глюкозы в сыворотке крови как натощак, так и после приема пищи, хотя и отмечалась тенденция к улучшению этих показателей (рис. 3). Также не выявлено достоверных
изменений в уровне инсулина и С-пептида. Показатели липидного обмена на фоне терапии амлодипи-ном достоверно не изменились по сравнению с показателями до начала терапии (рис. 4). Масса тела и антропометрические показатели также оставались на прежнем уровне.
Лечение амлодипином хорошо переносилось, не было отмечено побочных эффектов или нежелательных явлений.
Суммируя результаты исследования, нужно отметить, что монотерапия амлодипином мягкой и умеренной АГ у больных СД типа 2 привела к снижению АД до целевого уровня, принятого для этой категории больных, - 130/80 мм рт. ст. - в 70% случаев. Это сопровождалось значительным улучшением суточного профиля АД, снижением вариабельности в течение суток.
Показатели углеводного, липидно-го обмена и чувствительности тканей к инсулину достоверно не изменились, хотя отмечалась явная тенденция к их улучшению. По данным литературы, известно, что в ряде исследований выявлялось улучшение показателей липидного или углеводного обмена и даже чувствительности тканей к инсулину на фоне терапии амлодипином.
В дополнение к выраженному гипотензивному действию, метаболическая нейтральность амлодипина служит основанием для его предпочтительного применения при лечении больных АГ с метаболическими нарушениями, в частности при МС и СД как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими классами гипотензивных средств. При необходимости он успешно сочетается с р-блокаторами и ИАПФ.
ТЕНОКС КЛИНИЧЕСКИ ЭКВИВАЛЕНТЕН ~ ОРИГИНАЛЬНОМУ АМЛОДИПИНУ. ДОКАЗАНО В СРАВНИТЕЛЬНОМ ИССЛЕДОВАНИИ1
артериальная гипергенэия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными средствами); стабильная и ваэоспастическая стенокардия. Повышенная чувстви-
тельность к амлодипину и другим производным дигидропиридина; тяжелая артериальная гипотензия; коллапс, кардиогенный шок; беременность и период лактации; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Внутрь, начальная доза для
лечения артериальной гипертензии и стенокардии составляет 5 мг препарата один раз в сутки. Доза максимально может быть увеличена до 10 мг однократно в сутки. При стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии - 5-10 мг в сутки, однократно. Для профилактики приступов стенокардии -10 мг/сут. Не требуется изменение дозы при одновременном
назначении с диуретиками, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.
Пациенты в основном хорошо переносят амлодипин. Побочные явления в основном носят слабый и переходящий характер. Среди них могут отмечаться головная боль, периферический отек лодыжек, серцебиение, головокружение, сонливость, утомляемость, боль в животе, тош нота. 30 таблеток в блистерн ой упаковке.
Информация предназначена для медицинских и фармацевтических работников.
Заказчик размещения рекламы ООО «КРКА ФАРМА»
123022, Москва, ул. 2-ая Звенигородская, д.13, стр. 41,5 этаж, стр. 43,6 этаж
Тел.: (495) 739 66 00. Факс: (495) 739 66 01. E-mall: lnfo@krka.ru www.krka.nj
^ Наши инновации и опыт посвящены заботе о здоровье. Стремления,
( КЙКРЧ последовательность и накопленные знания компании подчинены единой цели -
^ созданию эффективных и безопасных препаратов высочайшего качества.
Назначение БКК показано данной категории больных еще из-за их выраженного органопротективного действия, доказанного в ряде клинических и экспериментальных исследований [12]. Выявлено, что назначение амло-дипина приводит к уменьшению массы миокарда левого желудочка. Кроме того, установлено положительное действие амлодипина на функцию эндотелия, исходно нарушенную у больных АГ, СД и с МС[13]. В основе антиатеро-генного действия амлодипина лежат выраженные анти-оксидантные свойства препарата [14]. Амлодипин снижает окисление липопротеидов низкой плотности и образование свободных радикалов, необходимых для проникновения атерогенных липидов в сосудистую стенку, что замедляет формирование атеросклеротической бляшки и прогрессирование атеросклероза. Еще один из возможных механизмов антиатерогенного действия БКК обусловлен уменьшением перегрузки клеток ионами кальция, что блокирует структурную перестройку сосудистой стенки
[15].
Так, в исследовании PREVENT у больных, принимавших амлодипин, выявлено значительное уменьшение толщины слоя интимы-медии сонных артерий в среднем на 0,033 мм, тогда как в группе плацебо наблюдалось увеличение ее толщины на 0,0126 мм (р=0,007) [16]. Это, вероятно, оказало влияние на снижение прогрессирования атеросклероза, выявляемое с помощью ультрасоногра-фии в группе амлодипина. Анализ клинических данных в ходе исследования показал снижение риска всех сердечно-сосудистых осложнений на 31% у больных, принимавших амлодипин.
Антиатеросклеротическое действие амлодипина также подтверждено в исследовании CAPARES, в котором оценивали его влияние на частоту развития рестенозов у больных с ишемической болезнью сердца после коронарной ангиопластики по сравнению с плацебо. В группе пациентов, принимавших амлодипин, необходимость проведения повторных операций реваскуляризации была на 59% меньше по сравнению с плацебо [17].
В нашей стране успешно используется препарат амлодипин - Тенокс, который продемонстрировал свою высокую эффективность в крупных российских исследованиях (ЭТНА, ЭТНА-плюс).
Результаты исследования, проводимого в Саратове с применением Тенокса у больных СД типа 2 в сочетании с АГ, имеющих острый инфаркт миокарда в анамнезе, продемонстрировали уменьшение приступов стенокардии в среднем на 30% в течение 2 нед лечения, на 48% - в течение 4 нед и на 79% - в течение 8 нед терапии [18]. При проведении велоэргометрии выявлено достоверное увеличение толерантности к физическим нагрузкам, оцененное по объему выполняемой нагрузки (мощность выполняемой нагрузки увеличилась на 44%). Уменьшение частоты приступов стенокардии и повышение толерантности к физическим нагрузкам на фоне приема Тенокса позволили уменьшить дозы или даже отказаться от приема нитроглицерина. Кроме того, через 8 нед наблюдения произошло достоверное снижение уровня холестерина и
атерогенных липопротеидов, тогда как уровень антиате-рогенных липидов повысился.
Таким образом, БКК дигидропиридинового ряда пролонгированного действия, в частности амлодипин, имеют несомненное преимущество для лечения АГ у больных СД, а также с МС и высоким сердечно-сосудистым риском благодаря своим позитивным метаболическим эффектам, высокой антигипертензивной активности, доказанному и выраженному антиатеросклеротическому и кар-диопротективному действию.
Литература
1. LissnerL, Bengtsson C, LapidusL et al. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes and hypertension in women. Hypertension 1992; 20: 797-801.
2. Julius S, Gudbrandsson T, Jamerson K et al. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension. J Hypertens 1991; 9:983-6.
3. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317:350-7.
4. Packer MO, Connor C, Ghali J et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New Engl J Med 1996; 335: 1107-14.
5. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5:95-110.
6. Yamazaki T, Komuro I, Zou Y et al. Efficient inhibition of the development of cardiac remodeling by a long-acting calcium antagonist amlodipine. Hypertension 1998; 31:32-8.
7. Goyal RK. Hyperinsulinemia and insulin resistance in hypertension: differential effects of antihypertensive agents. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 167-798. Zannad F, Matzinger A, Laeche J. Throug/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists Am J Hypertens 1996; 9: 633-649. Abernethy DR. The pharmacokinetic profile of amlodipine AmJ Cardiol 1989; 64:101-201.
10. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Pharmacologic profile of amlodipine AmJ Cardiol 1989; 64:101-201.
11. Чазова ИЕ., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2008.
12. Zannad F, Bernaud CM, Fau R. Double-blind randomized multicen-tre comparibeyond in patients with mild to moderate hypertension. J Hypertens 1999; 17:137-46.
13. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356:366-72.
14. Nayler WG. Amlodipine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993.
15. Fleckenstein A, Frey M, John J et al. Antihypertensive and arterial anti-calcinotic effects of calcium antagonists. AmJ Cardiol 1986; 57:1D-10.
16. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on thepro-gression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000; 102:1503-10.
17. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen Ket al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngfoPlastyAmlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2002; 35:592-9.
18. Железнякова НА, Соколова ИМ. Эффективность и безопаст-ность применения Тенокса у больных при сочетании перенесенного инфаркта миокарда, артериальной гипертонии и сахарного диабета II типа. Рус.мед. журн. 2006; 14 (20): 1489-92.
*
