CC BY
283Лечение артериальной гипертонии и контроль частоты сердечных сокращений у пациентов с метаболическими нарушениями
Л.Б. Круглый, Е.В. Сорокин, Ю.А. Карпов
Обсуждаются связи между тахикардией и повышением артериального давления (АД), развитием сердечно-сосудистых осложнений и метаболического синдрома. Подробно рассмотрены проблемы контроля АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижения риска осложнений артериальной гипертонии. Особое внимание уделено блокатору кальциевых каналов верапамилу (Изоптин СР 240) и селективному агонисту 1,-имидазолиновых рецепторов моксони-дину (Физиотенз). Сделан вывод, что моксонидин следует считать высокоэффективным антигипертензивным препаратом, показанным к применению при недостижении целевых значений АД на фоне приема препаратов первой линии, при их непереносимости или наличии противопоказаний к их применению. Подчеркивается, что моксонидин (в составе комбинации) и верапамил в монотерапии или в комбинации с другими препаратами эффективны для контроля АД, в том числе у пациентов с тахикардией, метаболическим синдромом и сахарным диабетом.
Ключевые слова: тахикардия, артериальная гипертония, метаболический синдром, блокаторы кальциевых каналов, селективные агонисты 1,-имидазолиновых рецепторов, моксонидин, верапамил.
Тахикардия и повышение артериального давления
Впервые связь между эпизодическим повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериального давления (АД) была установлена в исследовании 1945 г. при ретроспективном анализе развития эпизодической артериальной гипертонии (АГ) и тахикардии у военнослужащих во время войны [1]. Было выявлено, что в условиях стресса и активации симпатоадреналовой системы развиваются тахикардия и АГ. С тех пор связь между тахикардией и стойким повышением АД, а также влияние ЧСС на развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) изучались в целом ряде исследований [2-6].
Отрицательное влияние стойкой тахикардии (ЧСС более 90 в 1 мин) на риск смерти доказано не только у больных АГ, но и в общей популяции. Эта связь не зависит от возраста, других факторов риска развития сердечно-сосудистых и сопутствующих болезней [2, 3]. Тахикардия отрицательно влияет на прогноз как при неосложненной АГ, так и после различных ССО и поэтому считается самостоятельным фактором риска и важной точкой приложения антигипер-тензивных препаратов [4]. В исследовании HARVEST была
Отдел ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Лев Борисович Круглый - мл. науч. сотр.
Евгений Владимирович Сорокин - канд. мед. наук,
ст. науч. сотр.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.
Контактная информация: Круглый Лев Борисович, mma-doctor@yandex.ru
выявлена корреляция между высокой ЧСС и повышением АД у пациентов с АГ I стадии [5]. В этом когортном исследовании у пациентов с АГ и стойкой тахикардией после учета влияния всех других факторов риска вероятность развития осложнений за 6,4 года наблюдения оказалась вдвое выше, чем у лиц с низкой ЧСС. По данным Фремингемского исследования, более высокая ЧСС ассоциирована с увеличением в 2 раза суммарного риска ССО, включая смерть от сердечно-сосудистых причин [6]. Это может быть связано с дополнительным нарушением функции эндотелия и уменьшением продолжительности сердечной диастолы вследствие тахикардии. По данным международного регистра CLARIFY, медикаментозное снижение ЧСС способствует улучшению эндотелиальной функции и диастолической функции сердца [7]. Еще в одном исследовании была выявлена связь между повышением ЧСС и ремоделированием и увеличением показателя комплекса интима-медиа у пациентов с АГ. При этом величина ЧСС оказалась более существенным фактором риска, чем уровень систолического АД [8].
В целом ряде эпидемиологических и клинических исследований изучалось влияние ЧСС на риск развития ССО у пациентов с АГ, в том числе у больных с метаболическими нарушениями. Было выявлено, что у лиц с тахикардией чаще развиваются нарушение толерантности к глюкозе, ожирение и сахарный диабет (СД) 2-го типа [9, 10]. В последующем было установлено, что микроальбуминурия при АГ является самостоятельным фактором риска развития ССО и может рассматриваться как маркер повреждения (эндотелиальной дисфункции) сосудов; в исследовании I-SEARCH была выявлена корреляционная связь между
с
тахикардией и микроальбуминурией, которая оказалась достоверной и независимой от возраста, пола, величины АД, сопутствующего СД и других сердечно-сосудистых заболеваний [11, 12].
Артериальная гипертония, ЧСС и метаболический синдром
В настоящее время установлена ассоциация между повышенной ЧСС и метаболическим синдромом (МС), который часто встречается при АГ и приводит к повышению риска развития ССО [13, 14]. Это во многом объясняет выявленные корреляционные связи между ЧСС и развитием ассоциированных с атеросклерозом заболеваний. Данный вывод был подтвержден в исследовании, включавшем более 7700 пациентов, из которых у 674 мужчин и у 231 женщины имелся диагноз МС. При наличии стойкой тахикардии распространенность МС оказалась выше как у мужчин, так и у женщин. Распространенность МС в 1-м квинтиле ЧСС составила 6,2 и 5,2% для мужчин и женщин соответственно, что было в 3 раза ниже, чем в 5-м квинтиле (21,1 и 13,3% соответственно). После исключения влияния такого фактора риска, как дислипидемия, также наблюдалась связь между увеличением ЧСС и наличием МС для лиц обоего пола [15]. Авторы предположили существование общих патофизиологических механизмов развития МС и тахикардии. Особо отмечено, что даже небольшое увеличение ЧСС (например, от 1-го до 2-го квинтиля) существенно повышало вероятность наличия МС. Более того, распространенность МС была в 3 раза выше у лиц в 4-м квинтиле по выборке ЧСС, чем в 1-м, при этом по формальным критериям величина ЧСС не превышала верхней границы "нормы" (80 в 1 мин). Считается, что гиперактивность симпатической нервной системы и гипоактивность парасимпатической нервной системы могут быть причинами развития АГ с тахикардией, ожирения, инсулинорезистентности и СД и гипертригли-церидемии [16-21]. Вопрос о том, какие показатели ЧСС должны считаться "нормальными" и должны ли эти значения быть одинаковыми у больных АГ и в общей популяции, в настоящий момент остается нерешенным. Современные данные позволяют считать, что чем ниже ЧСС при АГ, тем ниже вероятность развития метаболических нарушений, в том числе МС.
Контроль АД, ЧСС и снижение риска осложнений АГ
Полученные данные позволяют предполагать, что препараты, наряду с антигипертензивным действием снижающие ЧСС, будут в большей степени улучшать прогноз у пациентов с АГ, чем только снижающие АД. Однако в крупнейшем метаанализе, включавшем 147 рандомизированных исследований (464 000 больных АГ), было установлено, что, за исключением выраженного протективного эффекта р-адреноблокаторов (БАБ) при их назначении в ранние сроки после инфаркта миокарда (ИМ) и небольшого дополнительного профилактического действия блокаторов
кальциевых каналов (БКК) в отношении инсульта, эффективность тиазидных диуретиков, БАБ, БКК, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блока-торов рецепторов ангиотензина II в плане профилактики коронарных событий и инсульта практически одинаковая [22]. Степень снижения частоты ССО при лечении каждым из этих классов антигипертензивных средств не различалась независимо от исходного уровня АД или наличия либо отсутствия клинических проявлений атеросклероза [23]. Еще в одном метаанализе (13 рандомизированных исследований; 105 951 больной эссенциальной АГ), в котором сравнивали терапию БАБ (главным образом, атенололом) и другими антигипертензивными средствами, не было выявлено разницы в частоте ИМ у больных, получавших БАБ, и у пациентов, принимавших другие антигипертензивные препараты [24]. Однако частота инсульта у пациентов, леченных БАБ, была достоверно выше - на 16% [23]. По результатам нескольких исследований,в частности исследования ASCOT, были отмечены неблагоприятные метаболические эффекты БАБ (в большей мере атенолола), которые привели к исключению этой группы препаратов из первой линии терапии в целом ряде рекомендаций или к ограничению в использовании в первой линии терапии АГ согласно российским и европейским рекомендациям [25-27].
Таким образом, основные претензии к БАБ как препаратам первой линии в лечении неосложненной АГ сводятся к двум обстоятельствам - это неблагоприятные метаболические последствия при длительном применении и сомнения в наличии церебропротективных эффектов (профилактика инсульта). Было рекомендовано не назначать БАБ, особенно в комбинации с диуретиками, в качестве стартовой терапии у больных АГ с метаболическими нарушениями. В то же время применение БАБ в качестве компонента ан-тигипертензивного лечения считается обязательным (при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости) при любых формах ишемической болезни сердца (ИБС) и при сердечной недостаточности, поскольку при этих заболеваниях указанный класс препаратов способен улучшать прогноз.
Важным этапом в изучении дополнительного влияния на прогноз АГ урежения ритма сердца стало сравнение не-дигидропиридиновых БКК и БАБ между собой, в частности в исследовании INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) [28]. В этом исследовании изучались две стратегии ведения больных АГ в сочетании с ИБС - на основе БКК или БАБ. В исследование было включено 22 576 больных АГ с ИБС старше 50 лет, которые получали либо верапамил замедленного высвобождения (ЗВ) 240 мг с присоединением трандолаприла, а затем гидрохлоротиазида для достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), либо атенолол с присоединением гидрохлоротиазида, а затем трандола-прила при необходимости. В среднем через 2,7 года лечения при одинаковом контроле уровня АД в общей слож-
Исход
БКК (п = 8101), п(%)
БАБ (п = 8082), п(%)
Впервые выявленный СД 569 (7,03) 665 (8,23)
Смерть или впервые выявленный СД 1050(12,97) 1177(14,57)
Первое осложнение или впервые выявленный СД 1185 (14,63) 1313 (16,25)
0,80
БКК лучше
Рис. 1. Исследование INVEST: исходы у больных АГ и ИБС без СД при включении. В группе верапамила ЗВ на 15% меньше риск развития новых случаев СД 2-го типа [28].
ности у 2269 больных была достигнута первичная конечная точка без достоверных различий между группами (9,9% в группе БКК и 10,2% в группе БАБ; относительный риск 0,98; 95% доверительный интервал 0,90-1,06). Таким образом, по данным исследования INVEST, БКК (верапамил ЗВ) не уступают в эффективности БАБ (атенолол) при лечении больных АГ в сочетании с ИБС [29]. Однако в группе верапамила частота развития новых случаев СД оказалась достоверно более низкой (рис. 1) [28]. Эти данные подтверждают метаболическую безопасность верапамила. Также было отмечено, что выраженность стенокардии в группе верапамила ЗВ была достоверно меньше, чем в группе атенолола, что может свидетельствовать о значительном антиангинальном эффекте верапамила (рис. 2).
Интересным является тот факт, что в исследовании INVEST, несмотря на меньшую степень снижения ЧСС, терапия на основе верапамила обеспечила сравнимое с ате-нололом уменьшение риска [28]. Это свидетельствует о том, что у пациентов с ИБС и АГ на исход влияют не столько выраженность снижения ЧСС, сколько комплексное воздействие препарата, включая дополнительные точки приложения и влияние на снижение активности симпатической нервной системы, кардио-, нефро-, вазопротективные и особенно метаболические эффекты.
Изоптин СР 240 (верапамил ЗВ). Верапамил в качестве лекарственного средства был зарегистрирован в 1982 г., и с тех пор его высокая антигипертензивная эффективность неоднократно была подтверждена в клинических исследованиях. Одним из важнейших дополнительных свойств верапамила является способность снижать ЧСС. Основными недостатками верапамила с немедленным высвобождением являлись кратковременность эффектов, необходимость приема несколько раз в сутки и наличие пиков концентрации препарата в крови, однако внедрение пролонгированной формы препарата Изоптин СР 240 (ве-рапамил ЗВ) стало решением этих проблем, позволившим принимать препарат 1 раз в сутки без снижения антигипер-тензивной и ритмзамедляющей эффективности терапии. Отсутствие пиков плазменной концентрации у верапами-ла ЗВ обусловило уменьшение частоты и выраженности нежелательных эффектов, что способствовало улучшению
переносимости терапии и повышению приверженности пациентов к лечению.
Верапамил ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки (рис. 3). Антигипертензивная эффективность препарата обусловлена снижением сопротивления периферических сосудов без увеличения ЧСС в качестве рефлекторного ответа. Артериальное давление начинает снижаться уже в 1-й день лечения; этот эффект сохраняется при долговременной терапии. Верапамил применяется для лечения АГ с любой степенью повышения АД: пациентам с легкой или умеренной АГ Изоптин СР 240 предпочтительно назначают в виде монотерапии, а пациентам с тяжелой АГ - в комбинации с другими антигипертен-зивными средствами, особенно с диуретиками, ИАПФ.
Препарат оказывает вазодилатирующее, гипотензивное, отрицательное ино- и хронотропное действие. Анти-ангинальный эффект верапамила связан с прямым воздействием на миокард, отрицательным хронотропным действием и влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий и общее периферическое сопротивление). Блокада поступления ионов
1,6 -
Исходно
Через 2 года
■ Верапамил ЗВ I Атенолол
Рис. 2. Влияние верапамила ЗВ и атенолола на количество приступов стенокардии в исследовании INVEST (22 576 больных) [28]. * p = 0,02.
с
Катехоламины
нем
Ыа+/К
Ивабрадин
^ "^••в ЭР'
• •••
ИФ3
ПКС ДАГ Л
+
а,-Р
ПКС
Верапамил
Карведилол
Рис. 3. Механизмы ритмурежающего действия БКК (верапамил), БАБ (карведилол) и И-ингибиторов (ивабрадин). АЦ - аде-нилатциклаза; ДАГ - диацилглицерол; ИФ3 - инозитол-1,4,5-трифосфат; ИФ3-Р - ИФ3-рецептор; ПКА, ПКС - протеинкина-зы А и С; Ф - фосфорилирование; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; ЭР - эндоплазматический ретикулум; а1-Р -а1-адренергический рецептор; в1-Р, в2-Р - р1- и в2-адренергические рецепторы; [Са2+] - вольтажзависимый Са2+-канал; Сав - сар-колемальные Са2+-высвобождающие каналы; ИСИ - канал, активирующийся при гиперполяризации (по [30]).
кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях аденозинтрифос-фата энергии в механическую работу и снижению сократимости миокарда, в связи с чем препарат успешно применяется у больных с вазоспастической стенокардией, при выраженном периферическом атеросклерозе. Верапамил обладает выраженным антиаритмическим эффектом при наджелудочковой аритмии [31]. Он задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле. В результате восстанавливается синусовый ритм и/или нормализуется частота сокращений желудочков [31]. Нормальная ЧСС не изменяется или незначительно снижается [31]. Эти особенности фармакодинамики препарата обусловливают возможность его применения у больных АГ, которые нуждаются в снижении ЧСС, но имеют противопоказания к приему БАБ, особенно при сопутствующей бронхиальной астме и других бронхообструктивных синдромах.
После приема Изоптина СР 240 (верапамила ЗВ) кривая концентрации верапамила в плазме крови растягивается и становится более пологой, чем при использовании короткодействующего верапамила. С белками плазмы кро-
ви связывается приблизительно 90% препарата, поэтому гипотензивный эффект развивается позднее.
Как уже отмечалось, АГ часто сопровождается дисфункцией центральной нервной системы, в связи с чем в сравнительном исследовании VAMPHYRE изучалось влияние верапамила ЗВ в дозе 240 мг и амлодипина в дозе 5 мг (8 нед терапии) на показатели автономной функции (сим-патовагальный баланс, чувствительность барорецепторов, концентрация норадреналина и др.) у 145 больных АГ с диастолическим АД 95-110 мм рт. ст. [32]. Исследование было проспективным, рандомизированным, перекрестным в рамках двойного слепого метода. В обеих группах был достигнут одинаковый контроль уровня АД - снижение со 153/100 до 139/91 и 138/91 мм рт. ст. на фоне приема ве-рапамила ЗВ и амлодипина соответственно. Применение верапамила ЗВ по сравнению с амлодипином сопровождалось снижением симпатической активности, меньшим уровнем норадреналина в покое и при нагрузке, уменьшением краткосрочной вариабельности АД и повышением чувствительности барорецепторов. Авторы отметили, что улучшение автономной регуляции у больных АГ на фоне
приема верапамила ЗВ может оказывать благоприятное влияние на течение заболевания помимо снижения повышенного АД [32].
Большое практическое значение имеет профилактика поражения почек у пациентов с АГ на фоне СД 2-го типа, при сочетании с которым высока вероятность развития и клинически выраженной ИБС. В исследовании BENEDICT у 1204 больных АГ с СД 2-го типа (исходно с нормальной экскрецией белка) изучалось влияние терапии верапами-лом ЗВ 240 мг, трандолаприлом 2 мг по сравнению с плацебо на риск развития микроальбуминурии при более чем 3-летнем наблюдении [33]. Для нормализации АД во всех группах можно было присоединять другие антигипертен-зивные препараты (диуретики, БАБ, а-блокаторы и дигид-ропиридиновые БКК). В группе больных, получавших комбинацию верапамила ЗВ с трандолаприлом, количество случаев развития микроальбуминурии было достоверно ниже, чем в группе плацебо (5,7 против 10,0%; 95% доверительный интервал 0,19-0,80). Это указывает на нефро-протективные свойства данной комбинации антигипертен-зивных препаратов у больных АГ с СД 2-го типа.
Ранее предполагалось, что ИАПФ при добавлении к диуретикам могут нивелировать негативное влияние последних не только на показатели электролитного баланса, но и на углеводный обмен. Однако результаты контролируемых клинических исследований ACCOMPLISH, STAR (Study of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance) и STAR-LET не подтвердили эту гипотезу [34, 35]. В исследованиях STAR и STAR-LET больные АГ без СД, но с нарушенной толерантностью к глюкозе были рандомизированы в группы лечения комбинациями трандолаприл + верапамил ЗВ или лозартан + гидрохлоротиазид с целью достижения целевого уровня систолического АД. Было отмечено, что применение гидрохлоротиазида даже в комбинации с блокато-ром ангиотензиновых рецепторов у лиц с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе увеличивает риск развития СД: к концу года терапии в первой группе СД выявлялся в 3 раза чаще, чем во второй, а уровень гликемии, соответственно, повысился и снизился по сравнению с таковым в начале терапии [36].
В ныне действующих российских и европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ указывается, что верапамил ЗВ (Изоптин СР 240) как представитель класса БКК, относящийся к препаратам первой линии терапии, может назначаться в качестве стартовой монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами любому пациенту с АГ, если нет противопоказаний [26, 27]. Верапамил предпочтителен для контроля АД у пациентов с АГ в следующих ситуациях: при стенокардии, фибрилляции предсердий для контроля ЧСС, при периферическом атеросклерозе, МС, после перенесенного инсульта, а также, учитывая благоприятный метаболический эффект, предпочтителен в применении у пациентов с АГ негроидной расы.
Рекомендации по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления у взрослых 2017 г., США (раздел по АГ после трансплантации почек) (по [37])
Класс рекомендаций Рекомендации
IIa После трансплантации почки рационально снижать АД у пациентов до <130/80 мм рт. ст.
IIa После трансплантации почки рационально снижать АД при помощи БКК на основании данных о динамике скорости почечной фильтрации и смертности от заболеваний почек
На прошедшей в ноябре 2017 г. в Анахайме (Калифорния, США) научной сессии AHA (American Heart Association -Американская ассоциация кардиологов) представлены обновленные Рекомендации по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления у взрослых. В них наряду с ранее указанными клиническими ситуациями для приоритетного назначения БКК рекомендуется их применение для лечения АГ у лиц, перенесших трансплантацию почек. Применение БКК у таких пациентов оказывает благоприятное влияние в отношении увеличения скорости клубочковой фильтрации и снижения смертности от болезней почек (таблица) [37].
Физиотенз (моксонидин). На выбор антигипертен-зивного препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются наличие других факторов риска, поражения органов мишеней, сердечнососудистых заболеваний и хронической болезни почек, сопутствующих заболеваний, при которых необходимы назначения или ограничения, применение антигипертен-зивных препаратов различных классов, предыдущий опыт лечения, вероятность взаимодействия с лекарствами, которые назначены по поводу других заболеваний. Как уже отмечалось выше, согласно российским и европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, препаратами первой линии являются диуретики, БАБ, БКК, ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II [26, 27]. В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии могут использоваться а-адреноблокаторы, селективные агонисты 11-ими-дазолиновых рецепторов (Физиотенз) и прямые ингибиторы ренина.
Препараты, действующие на центральную нервную систему, были одними из первых антигипертензивных средств, обладающих значительным АД-снижающим эффектом [29]. Однако их постоянный прием зачастую оказывался невозможным, так как сопровождался серьезными нежелательными эффектами - дневной сонливостью, развитием депрессии, синдромом отмены. Не было получено и доказательств снижения риска ССО у пациентов с АГ на фоне такой терапии. Неудивительно, что по мере появления новых лекарственных средств, эффективность которых подтверждалась в соответствии с канонами доказательной
с
Рис. 4. Механизм действия селективного агониста ^-имидазолиновых рецепторов Физиотенза (моксонидина) (по [38]).
медицины, "пионеры гипотензивной терапии" уступили свои ведущие позиции [29].
Появление селективных агонистов 1,-имидазолиновых рецепторов стало настоящим "ренессансом" антигипер-тензивных препаратов центрального действия. В Российской Федерации этот класс представлен оригинальным препаратом Физиотенз (моксонидин). Избирательно взаимодействуя с 1,-имидазолиновыми рецепторами, расположенными в ростральном отделе ствола мозга, он снижает тонус симпатической нервной системы, и, таким образом, происходит снижение АД (рис. 4). Моксонидин обладает высоким сродством к 1,-имидазолиновым рецепторам и лишь в незначительной степени связывается с центральными а2-адренорецепторами, благодаря чему в отличие от клонидина и гуанфацина практически не вызывает сухости во рту и не оказывает седативного действия. Важным дополнительным свойством моксонидина является его способность уменьшать тканевую инсулинорезистентность [39], увеличивая инсулиночувствительность на 21%, и эта информация внесена в инструкцию к препарату Физиотенз.
Важное достоинство моксонидина - положительное влияние на углеводный и липидный обмен [39]. Моксо-нидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинозависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, леп-тина и глюкозы в крови [39]. У пациентов с избыточной массой тела прием моксонидина приводит к ее снижению [39]. Препарат обладает органопротективным действием: уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает микроальбуминурию [39].
В настоящий момент агонисты 1,-имидазолиновых рецепторов относятся к препаратам второй линии для лечения АГ согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ [26, 27]. Моксонидин может быть назначен для лечения АГ при невозможности достичь целевых уровней
АД на фоне сочетания препаратов первого ряда, в первую очередь у больных с МС или СД 2-го типа в комбинации с ИАПФ или БРА, БКК.
Снижение систолического и диастолического АД при однократном и продолжительном приеме Физиотенза связано с уменьшением прессорного действия симпатической системы на периферические сосуды, снижением периферического сосудистого сопротивления, в то время как сердечный выброс и ЧСС существенно не изменяются. Кроме того, для Физиотенза не характерно развитие толерантности к лечению, при длительном приеме он не накапливается в организме [40]. Важно помнить, что Физиотенз быстро всасывается при сублингвальном приеме, а значит, может успешно использоваться не только при плановом лечении АГ, но и для купирования неосложненных гипертонических кризов.
Эффективность моксонидина была подтверждена в плацебоконтролируемых исследованиях. Так, в двух независимых исследованиях, в которых больные АГ принимали от 0,2 до 0,4 мг моксонидина 1 раз в сутки, наблюдалось равное и достоверное снижение уровня АД в сравнении с плацебо (-19,5/-11,6 и 19,5/12,3 мм рт. ст. соответственно) [41]. Немаловажно и то, что в случае применения моксони-дина в рекомендованных дозах у больных АГ целевые значения АД достигаются с той же частотой, что и при приеме ИАПФ, БКК или БАБ [42].
Изучалось влияние моксонидина не только на степень снижения АД, но и на органы-мишени, прежде всего в составе комбинированной терапии. Отмечена способность моксонидина вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка сердца и уменьшать конечно-диастолический размер левого желудочка у больных АГ с гипертрофией без сопутствующего отрицательного инотропного эффекта [42].
В связи с распространенностью метаболических нарушений у больных АГ представляется важным вопрос о безопасности применения различных препаратов при сочета-
нии АГ и СД. Особенности применения моксонидина у таких больных изучали в рандомизированном исследовании, в котором назначали моксонидин и ирбесартан в различных сочетаниях. Был сделан вывод, что при умеренной АГ и сопутствующем СД 2-го типа моксонидин в дозе 0,4 мг/сут способствует существенному улучшению метаболизма глюкозы и липидов и может использоваться с ирбесарта-ном в составе комбинированной антигипертензивной терапии [43]. Кроме снижения АД выявлено существенное снижение уровня гликированного гемоглобина, глюкозы плазмы натощак и после приема пищи, улучшение чувствительности тканей к инсулину, снижение уровня триглицеридов и повышение уровня липопротеидов высокой плотности крови. Была отмечена хорошая переносимость терапии, ни один из включенных в исследование пациентов не прекратил прием препарата из-за нежелательных эффектов. Интересны результаты постмаркетингового наблюдательного исследования CAMUS, посвященного изучению антигипер-тензивной эффективности моксонидина, включавшего более 4000 пациентов с ожирением и признаками МС. Было выявлено, что кроме снижения АД в среднем со 168/96 до 141/83 мм рт. ст. прием моксонидина сопровождался достоверным снижением массы тела (на 1,4 кг от исходной), что немаловажно для данной категории пациентов [44].
В многоцентровом международном проспективном рандомизированном исследовании в рамках двойного слепого метода в целях сравнительной оценки моксонидин (в дозе 0,3 мг 2 раза в день) в отличие от БАБ (атенолол 50 мг 1 раз в день) способствовал уменьшению инсулинорезистентно-сти у женщин с АГ в постменопаузе. Кроме того, у пациентов, принимавших атенолол, наблюдалось достоверное повышение уровня мочевой кислоты в плазме (р = 0,048), чего не отмечалось в группе моксонидина. Был сделан вывод о том, что терапия моксонидином обладает преимуществами по сравнению с атенололом в лечении женщин с АГ в постменопаузе, имеющих проявления МС [45].
Помимо положительного влияния на метаболические процессы у моксонидина имеется доказанный нефропро-тективный эффект. Доказательства этого были получены в длительном исследовании, в которое были включены пациенты с АГ и впервые выявленной микроальбуминурией. В группе моксонидина отмечалось уменьшение выделения альбумина с мочой, имело место меньшее число случаев развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности и уменьшение смертности в сравнении с группой дигидропиридиновых БКК [46]. На фоне приема моксонидина наблюдалась нормализация АД у больных АГ с хронической почечной недостаточностью, отмечалось кардиопротективное воздействие и положительное влияние препарата на когнитивную функцию у пожилых пациентов с АГ с уменьшением гипертрофии миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии, улучшением пер-
фузии головного мозга по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [47, 48].
Таким образом, Физиотенз (моксонидин) следует считать высокоэффективным антигипертензивным препаратом, показанным к применению при недостижении целевых значений АД на фоне приема препаратов первой линии, при их непереносимости или наличии противопоказаний к их применению, в частности, у пожилых, при сопутствующем МС и СД, у женщин в пред- и постменопаузе, а также у пациентов с заболеваниями почек и хронической почечной недостаточностью. Проведение антигипертензивной терапии и достижение целевых уровней АД у этих категорий лиц всегда сопряжено с определенными трудностями, поскольку не все антигипертензивные препараты способны нормализовать влияние симпатической нервной системы на сердце и при этом не привести к нежелательным метаболическим эффектам.
В заключение необходимо отметить, что правильный выбор антигипертензивных препаратов является чрезвычайно важным элементом терапии больных АГ, протекающей на фоне МС и тахикардии. Адекватная комбинация антигипертензивных препаратов у таких пациентов позволяет не только снизить риск смерти и ССО, но и уменьшить инсулинорезистентность (как ключевой фактор патогенеза МС у большинства пациентов), улучшить показатели углеводного обмена, структуру и функцию резистивных сосудов [49]. Таким образом, Физиотенз (в составе комбинации) и Изоптин СР 240 в монотерапии или в комбинации с другими препаратами эффективны для контроля АД, в том числе у пациентов с тахикардией, МС и СД. Эти препараты помимо благоприятного метаболического действия обладают доказанными органопротективными свойствами, что открывает дополнительные возможности для лечения и предупреждения развития осложнений у пациентов с АГ.
Список литературы
1. Levy R., White P., Stroud W. Transient tachycardia: prognostic significance alone and in association with transient hypertension. JAMA 1945; 129: 585-588.
2. Böhm M., Swedberg K., Komajda M., Borer J.S., Ford I., Du-bost-Brama A., Lerebours G., Tavazzi L.; SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376(9744): 886-894.
3. Reil J.C., Custodis F., Swedberg K., Komajda M., Borer J.S., Ford I., Tavazzi L., Laufs U., Böhm M. Heart rate reduction in cardiovascular disease and therapy. Clin Res Cardiol 2011; 100(1): 11-19.
4. Fox K., Borer J.S., Camm A.J., Danchin N., Ferrari R., Lopez Sen-don J.L., Steg P.G., Tardif J.C., Tavazzi L., Tendera M.; Heart Rate Working Group. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007; 50(9): 823-830.
5. Palatini P., Graniero G.R., Mormino P., Nicolosi L., Mos L., Visentin P., Pessina A.C. Relation between physical training and ambulatory blood pressure in stage I hypertensive subjects. Results of the HARVEST Trial. Hypertension and Ambulatory Recording Venetia Study. Circulation 1994; 90(6): 2870-2876.
6. Gillman M.W., Kannel W.B., Belanger A., D'Agostino R.B. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham Study. Am Heart J 1993; 125(4): 1148-1154.
с
7. Steg P.G. Heart rate management in coronary artery disease: the CLARIFY registry. Eur Heart J 2009; 11(Suppl. D): D13-D18.
8. Korshunov V.A., Berk B.C. Strain-dependent vascular remodeling: the "Glagov phenomenon" is genetically determined. Circulation 2004; 110(2): 220-226.
9. Shigetoh Y., Adachi H., Yamagishi S., Enomoto M., Fukami A., Ot-suka M., Kumagae S., Furuki K., Nanjo Y., Imaizumi T. Higher heart rate may predispose to obesity and diabetes mellitus: 20-year prospective study in a general population. Am J Hypertens 2009; 22(2): 151-155.
10. Carnethon M.R., Yan L., Greenland P., Garside D.B., Dyer A.R., Metzger B., Daviglus M.L. Resting heart rate in middle age and diabetes development in older age. Diabetes Care 2008; 31(2): 335-339.
11. Schmieder R.E., Schrader J., Zidek W., Tebbe U., Paar W.D., Bram-lage P., Pittrow D., Böhm M. Low-grade albuminuria and cardiovascular risk: what is the evidence? Clin Res Cardiol 2007; 96(5): 247-257.
12. Böhm M., Reil J., Danchin N., Thoenes M., Bramlage P., Volpe M. Association of heart rate with microalbuminuria in cardiovascular risk patients: data from I-SEARCH. J Hypertens 2008; 26(1): 18-25.
13. Jeppesen J., Hansen T.W., Rasmussen S., Ibsen H., Torp-Peders-en C., Madsbad S. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease: a population-based study. J Am Coll Cardiol 2007; 49(21): 2112-2119.
14. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Parise H., Sullivan L., Meigs J.B. Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005; 112(20): 3066-3072.
15. Rogowski O., Steinvil A., Berliner S., Cohen M., Saar N., Ben-Bassat O.K., Shapira I. Elevated resting heart rate is associated with the metabolic syndrome. Cardiovasc Diabet 2009; 8: 55.
16. Schultz H.D., Li Y, Ding Y. Arterial chemoreceptors and sympathetic nerve activity: implications for hypertension and heart failure. Hypertension 2007; 50(1): 6-13.
17. Landsberg L. Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin affects blood pressure, and why). J Hypertens 2001; 19(3 Pt. 2): 523-528.
18. Mujica-Parodi L.R., Renelique R., Taylor M.K. Higher body fat percentage is associated with increased cortisol reactivity and impaired cognitive resilience in response to acute emotional stress. Int J Obes (Lond) 2009; 33(1): 157-165.
19. Gerich J.E. Control of glycaemia. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993; 7(3): 551-586.
20. Landsberg L. Insulin resistance, energy balance and sympathetic nervous system activity. Clin Exp Hypertens A 1990; 12(5): 817830.
21. Bray G.A. Autonomic and endocrine factors in the regulation of food intake. Brain Res Bull 1985; 14(6): 505-510.
22. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.
23. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Julius S., Beevers G., de Faire U., Fyhrquist F., Ibsen H., Kristiansson K., Lederballe-Ped-ersen O., Lindholm L.H., Nieminen M.S., Omvik P., Oparil S., Wedel H.; LIFE Study Group. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359(9311): 995-1003.
24. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should ß-blockers remain the first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366 (9496): 1545-1553.
25. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E., Ostergren J.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihy-pertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required
versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, In the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): 895-906.
26. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернакова Ю.В. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Кардиологический вестник 2015; X(1): 3-30.
27. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redón J., Zanchetti A., Böhm M., Christiaens T., CIfkova R., De Backer G., Dominiczak A., Gaiderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruiiope L.M., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F.; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 31(7): 1281-1357.
28. Pepine C.J., Handberg E., Cooper-DeHoff R.M., Marks R.G., Kowey P., Messerii F.H., Mancia G., Cangiano J.L., Garcia-Bar-reto D., Keitai M., Erdine S., Bristol H.A., Koib H.R., Bakris G.L., Cohen J.D., Parmiey W.W.; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Ver-apamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290(21): 2805-2816.
29. Небиеридзе Д.В., Камышова Т.В. Агонисты имидазолиновых рецепторов: все ли мы знаем об их возможностях? Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2012; 8(2): 233-236.
30. Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Особенности фармакологического воздействия на симпатический тонус и частоту сердечных сокращений при сердечно-сосудистых заболеваниях. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8(2): 89-94.
31. Верапамил. Инструкция к лекарственному препарату. Государственный регистр лекарственных средств. Доступно по: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid= dbc2ee81-5b3a-4321-9b85-369506835196&t=70a57cc7-c9b7-4f6a-8f7f-d7479846404e. Cobrnra активна на 21.12.2017.
32. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., Castellano M., Hausberg M., Fallon M., Urbigkeit A., Rostrup M., Agabiti-Rosei E., Rahn K.H., Murphy M., Zannad F., de Kam P.J., Smit A.J. Contrasting effects of verapamil and amlodipine on cardiovascular stress responses In hypertension. Br J Clin Pharmacol 2001; 52(6): 687-692.
33. Ruggenenti P., Fassi A., Iiieva A.P., Bruno S., Iiiev I.P., Bruse-gan V., Rubis N., Gherardi G., Arnoldi F., Ganeva M., Ene-Ior-dache B., Gaspari F., Perna A., Bossi A., Trevisan R., Dodesini A.R., Remuzzi G.; Bergamo Nephroiogic Diabetes Complications Triai (BENEDICT) Investigators. Preventing Microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351(19): 1941-1951.
34. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Значение фиксированной комбинации верапамил CP/трандолаприл в лечении пациентов с метаболическим синдромом: результаты исследования STAR. Кардиология 2007; 47(9): 65-70.
35. Bakris G., Moiitch M., Hewkin M., Kipnes M., Sarafidis P., Fakou-hi K., Bacher P., Sowers J.; STAR Investigators. Difference In glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations In people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29(12): 2592-2597.
36. Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Возможности безопасной комбинированной терапии у лиц с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом: исследование STAR-LET. Артериальная гипертензия 2008; 14(4): 391-396.
37. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S., Casey D.E. Jr., Coi-lins K.J., Dennison Himmelfarb C., DePalma S.M., Gidding S., Jamerson K.A., Jones D.W., MacLaughlin E.J., Muntner P., Ovbi-ageie B., Smith S.C. Jr., Spencer C.C., Stafford R.S., Taler S.J., Thomas R.J., Williams K.A. Sr., Williamson J.D., Wright J.T. Jr. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American
Ш|.1
1Гк
КУПИРУЕТ ГИПЕРТОНИЧЕСКИМ КРИЗ
Г Г
Физиотенз®
ДЛЯ ЭКСТРЕННЫХ СЛУЧАЕВ И ЕЖЕДНЕВНОГО КОНТРОЛЯ АГ 1
ПРИМЕНЯЕТСЯ В ЕЖЕДНЕВНОЙ ТЕРАПИИ АГ 3
РЕКОМЕНДОВАН ПАЦИЕНТАМ С ИЗБЫТОЧНОМ МАССОЙ ТЕЛА
ФИЗИОТЕНЗ®
МНН: моксонидин. Регистрационный номер: ПЫ015691/01. Фармакодинамика: моксонидин зивным средством с центральным механизмом действия. Моксонидин улучшает на 21% индекс чувстви к инсулину (в сравнении с плацебо) у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и умеренн
артериальной гипертен ная чувствительность к выраженная брадикард блокада 2-й или ~ непереносимост отсутствием данных по безо ность при применен
и); тяжелым забол'
Показания к применению: артериальная гипертензия. Противопоказания: повышен-ивному веществу и другим компонентам препарата; синдром слабости синусового узла; (частота сердечных сокращений (ЧСС) покоя менее 50 уд/мин) атриовентрикулярная рая и хроническая сердечная недостаточность; период лактации; наследственная I, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы; возраст до 18 лет (в связи с пасности и эффективности). С осторожностью: необходимо соблюдать особую осторож-идина у пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени (риск развития бради-ронарных сосудов и нестабильной стенокардией (опыт применения недостато-
> 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переноси может быть увеличена максимум до 0,4 мг для пациентов с умеренной почечн 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин) и 0,3 мг для пациентов с 30 мл/мин). Побочное действие: головная боль, головокружение (вертиго), рея, тошнота, рвота, диспепсия; кожная сыпь, зуд; бессонница; боль в
сти суточная доза препарата недостаточностью (КК более недостаточностью (КК менее ивость; сухость во рту; диа-Перечень всех побочных
чен); почечной недостаточностью. Моксонидин противопоказан при атриовентрикулярных блокадах II и III с Беременность и период лактации. Беременность: клинические данные о применении Физиотенза® у беременных отсутствуют. В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата. Физиотенз® следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период лактации: моксонидин проникает в грудное молоко и поэтому не должен назначаться во время кормления грудью. При необходимости применения Физиотенза® в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить. Способ применения и дозы: внутрь, независимо от приема пищи. В большинстве случаев начальная доза препарата Физиотенз® составляет 0,2 мг в сутки. Максимальная разовая доза составляет 0,4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет
0.6.мг. Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе, - 0,2 мг в сутки. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до 0,4 мг в сутки. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна
Список литературы
1. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации. - М., 2013. - 64 с.
2. Руксин В.В., Гришин О.В. Дифференцированная терапия неотложных состояний, связанных с повышением артериального давления // Артериальная гипер
3. Инструкция по медицинскому применению препарата Физиотенз® от 28.08.2014 г.
4. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом. Клинические рекомендации ВНОК 2013. http://www.gipertonik.ru/ access on 07.06.2016
эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Передозировка: имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19,6 мг. Специфического антидота не существует. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: совместное применение моксонидина с другими гипотензивными средствами приводит к аддитивному эффекту. Особые указания. В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи атриовентрикулярной блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Физиотенз® и замедлением атриовентрикулярной проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию атриовентрикулярной блокады рекомендуется соблюдать осторожность. При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Физиотенз® сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней Физиотенз®. В настоящее время нет подтверждений тому, что прекращение приема препарата Физиотенз® приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Физиотенз® резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение двух недель. Влияние на способность к вождению автомобиля и к управлению машинами и механизмами. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения моксонидином. Условия отпуска из аптек: по рецепту. Полная информация по препарату представлена в инструкции по медицинскому применению. ИМП от 28.08.2014
RUFST160756 / Дата первого использования 08.06.2016 ■
ООО «Эбботт Лэбораториз» 125171, Москва, Ленинградское шоссе, д. 16а, стр. 1. Тел.: + 7 (495) 258 42 80, факс: +7 (495) 258 42 81
www.abbott-russia.nj Abbott
- 2010. - Т. 16. - № 3. - С. 292-298.
ИНФОРМАЦИЯ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ. ПОДЛЕЖИТ РАСПРОСТРАНЕНИЮ ТОЛЬКО В РАМКАХ МЕРОПРИЯТИЙ, СВЯЗАННЫХ С ПОВЫШЕНИЕМ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО УРОВНЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ,
ВКЛЮЧАЯ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЕ ВЫСТАВКИ, КОНФЕРЕНЦИИ, СИМПОЗИУМЫ
Я
2
4
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2017. pii: S0735-1097(17)41519-1. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.006. [Epub ahead of print].
38. van Zwieten P.A. The renaissance of centrally acting antihypertensive drugs. J Hypertens Suppl. 1999 Aug;17(3): S15-21.
39. Суджаева О.А. Место моксонидина в комплексной антигипер-тензивной терапии с позиции современных рекомендаций. Лечебное дело 2015; 5(45): 7-14.
40. The I1-Imidazoline receptor agonist moxonidine: a new antihypertensive. van Zwieten P., Hamilton C., Julius S., Prichard B.N.C, editors. London, UK: Royal Society of Medicine Press Ltd; 1996: 49-77.
41. Kupers H., Jager B., Luszick J. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-moderate essential hypertension. J Hypertens 1997; 15: 93-97.
42. Busquet P., Feldman J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999; 58(5): 799-812.
43. Derosa G., Cicero A.F., D'Angelo A., Fogari E., Salvadeo S., Gravi-na A., Ferrari I., Fassi R., Fogari R. Metabolic and antihypertensive effects of moxonidine and moxonidine plus irbesartan in patients with type 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a sequential, randomized, double-blind clinical trial. Clin Ther 2007; 29(4): 602-610.
44. Sharma A.M., Wagner T., Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study. J Hum Hypertens 2004; 18(9): 669-675.
45. Kaaja R., Kujala S., Manhem K., Katzman P., Kibarskis A., Antikain-en R., Yliharsila H., Erkkola R., Tuomilehto J. Effects of sympatholytic therapy on insulin sensitivity indices in hypertensive postmenopausal women. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(7): 394-401.
46. Krespi P.G., Makris T.K., Hatzizacharias A.N., Triposkiadis P., Tsoukala C., Kyriaki D., Votteas V., Kyriakidis M. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor-1 levels in patients with essential hypertension. Cardio-vasc Drugs Ther 1998; 12(5): 463-467.
47. van Zwieten P.A. Central imidazoline (I,) receptors as targets of centrally acting antihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997; 15(2): 117-125.
48. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Корсакова Н.К., Баграмо-ва Ю.А., Гедгафова С.Ю., Варако Н.А. Влияние препарата моксонидин (физиотенз) на состояние сердечно-сосудистой системы и головного мозга у пожилых больных с артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2002; 4: 59-63.
49. Laurent P., Albaladejo P., Blacher J., Rudnichi A., Smulyan H., Safar M.E. Heart rate and pulse pressure amplification in hypertensive subjects. Am J Hypertens 2003; 16(5 Pt. 1): 363-367.
Л
