CC BY
137
биохимия
© В. Н. ТИТОВ, 2013 УДК 616-008.9-092
В. Н. Титов
единение физико-химического и биологического действия спиpтов глицеpина и холес^ина в поглощении клетками жиpных кислот. особенности патогенеза "метаболических пандемий"
ФГБУ Pоссийский каpдиологический научно-пpоизводственный комплекс Mинздpавсоцpазвития PФ, москва
Согласно филогенетической теории патологии, атеросклероз - это синдром дефицита в клетках эссенциальных полиеновых жирных кислот. При неблагоприятном воздействии внешней среды, нарушении биологической функции трофологии (функции питания) начинают выявлять нарушения переноса в составе липопротеинов, активного поглощения их клетками, метаболизма липидов и жирных кислот, которые сформировались миллионами лет ранее на аутокринном (клеточном) уровне, в паракринных сообществах клеток и на уровне организма. Выраженные нарушения трофологии "высвечивают" регуляторные и метаболические ограничения (скрытые "дефекты"), которые нарушают как биодоступность для клеток эссенциальных полиеновых жирных кислот, блокируя активное поглощение их клетками, так и процессы метаболизма неполярных эфиров жирных кислот со спиртами глицерином и холестерином. Используя биологическую функцию интеллекта, биологическими же способами это нарушение необходимо устранить путем разработки теории патогенеза атеросклероза и эффективной профилактики. Нормализация биологической функции трофологии, приведение ее в соответствие с возможностями организма, которые отработаны в филогенезе, являются единственным эффективным способом профилактики. Это понизит оаспространенность в популяции сразу всех "метаболических пандемий". Спирт же холестерин будет продолжать занимать подобающее ему место в диагностике атеросклероза наравне со спиртом глицерином, с определением триглице-ридов; оба спирта являются равноценными, диагностическими тестами нарушения переноса в составе липопротеинов и активного рецепторного поглощения клетками жирных кислот. На основании общности патогенеза предлагаем объединить все "метаболические пандемии", в том числе и сахарный диабет, в раздел клинической медицины и назвать его "патология жирных кислот".
Ключевые слова: жирные кислоты, атеросклероз, липопротеины, интима артерий, холестерин, глицерин
V.N. Titov
THE UNIFICATION OF PHYSICAL CHEMICAL AND BIOLOGICAL ACTIONS OF SPIRITS OF GLYCERIN AND CHOLESTEROL IN CELL'S ABSORPTION OF FATTY ACIDS: THE SINGULARITY OF PATHOGENESIS OF "METABOLIC PANDEMICS" According to phylogenetic theory ofpathology, atherosclerosis is a syndrome of deficiency of essential ро1уепе fatty acids in cells. The unfavorable impact of environment and derangement of biological function of trophology (function of nutrition) results in failure of transfer in the structure of lipoproteins and their active absorption by cells and metabolism of lipids and fatty acids. All these processes were formed billionsyears in the past at the autocrine (cell) level, in paracrine cenosis of cells and at the level of organism. The apparent derangements of trophology "highlight" the regular and metabolic limitations (hidden "defects") which derange bioavailability of essential polyene fatty acids for cells by blocking cells' active absorption. The processes of metabolism of nonpolar ethers of fatty acids with spirits of glycerin and cholesterol are impacted too. The biological function of intelligence applied the biological modes can eliminate this derangement through development of theory of pathogenesis of atherosclerosis and its effective prevention. The normalization of biological function of trophology and brining to conformity with capacities of organism advanced in phylogenesis are the only effective mode ofprevention. This approach will decrease at once the prevalence of all "metabolic pandemics" in population. The spirit cholesterol will continue to occupy a fitting position in diagnostics of atherosclerosis on a par with spirit glycerin with identification of triglycerides. Both spirits are of equal value as diagnostic tests to detect the failure of transfer in the structure of lipoproteins and active receptor absorption of fatty acids by cells. The article proposes to unify on the basis of pathogenesis all "metabolic pandemics", diabetes mellitus included, into the section of clinical medicine and name it "pathology of fatty acids".
Key words: fatty acids, atherosclerosis, lipoproteins, intima of arteries, cholesterol, glycerin
Предложенная нами филогенетическая теория патологии - единый алгоритм патогенеза заболеваний независимо от этиологии, комплекс неспецифичных диагностических тестов, становление нарушений био-
Для корреспонденции:
Титов Владимир Николаевич, д-p мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидов и липопротеинов.
Адрес: 122551, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а.
Тел.: (495) 414-63-10; e-mail: vn_titov@mail.ru
логических функций и биологических реакций на разных ступенях филогенеза - дает возможность по-новому рассмотреть патологические процессы, которые мы именуем "метаболическими пандемиями" [50]. Так характеризуют заболевания, частота которых в популяции человека превышает 5-7% и основу которых, мы полагаем, составляют особенности формирования в филогенезе биологических функций и биологических реакций [12]. Согласно общему мнению, "метаболическими пандемиями" являются: атеросклероз, атероматоз и ише-мическая болезнь сердца; эссенциальная артериальная
гипертония; синдром резистентности к инсулину - ИНС (инсулинорезистентность - ИР), который в клинике рассматривают как сахарный диабет 2-го типа; метаболический синдром; неалкогольная жировая болезнь печени [40] и последний (last but not least - последний по порядку, но не по важности) - синдром ожирения. Этиологическую основу заболеваний составляет нарушение биологических функций и биологических реакций, становление которых произошло на разных ступенях филогенеза; основа профилактики и лечения - понимание и устранение нарушений биологических функций и биологических реакций. Использование фармакологических препаратов при лечении "метаболических пандемий", с позиций общей биологии и патогенеза не является ни оправданным, ни эффективным. Согласно филогенетической теории патологии, атеросклероз - синдром дефицита в клетках га-3 и га-6 эссенциальных полие-новых жирных кислот (ЭС-поли-ЖК) [11]. Важно понять, как на далеко отстоящих друг от друга ступенях филогенеза при регуляции метаболизма на трех разных уровнях - на аутокринном (клеточном) уровне, в паракринно регулируемых сообществах клеток и на уровне организма при неблагоприятных воздействиях внешней среды и нарушении биологической функции трофологии (функции питания) - начинают выявляться сформированные миллионами лет ранее функциональные, регуляторные несоответствия. Они нарушают биодоступность для клеток ЭС-поли-ЖК, блокируя активное рецепторное их поглощение. Поэтому, используя иную биологическую функцию, функцию интеллекта, биологическими же способами эти нарушения надо устранить [10], делая упор на эффективные, биологически обоснованные методы профилактики. Ибо со времен Галена профилактика - лучшее лечение, а медицина -лучшее из искусств.
Становление в филогенезе патогенеза атеросклероза - внутриклеточного дефицита ЭС-поли-ЖК, можно проследить в онтогенезе у женщин при действии эстрогенов; оно тесно увязано с развитием атероматоза коронарных артерий, ишемической болезнью сердца и особенностями гуморальной, гормональной регуляции в филогенезе. Пока активна in vivo секреция эстрогенов, пока функционирует филогенетически ранняя гормонально-зависимая система активного поглощения клетками ЭС-поли-ЖК, развития атеросклероза у женщин не будет. Это обусловлено:
• формированием на ступенях филогенеза нескольких последовательных вариантов пассивного и активного поглощения клетками жирных кислот (ЖК), в том числе и ЭС-поли-ЖК, при действии вителлогени-новых рецепторов; синтез их экспрессирован женскими половыми гормонами (эстрогенами) в реализации герминативной функции, функции сохранения вида;
• особенностями функциональной регуляции эстрогенами репродуктивной функции и угасанием ее в онтогенезе;
• реализацией половыми гормонами выраженного анаболического действия. С ранних ступеней филогенеза эстрогены инициируют in vivo анаболические процессы, которые включают активацию поглощения клетками ЖК. Они необходимы для обеспечения клеток субстратами энергии, окисления ЖК в митохондриях и синтеза АТФ, реализации ЖК в целях построения структур - клеточных мембран, биологической реакции пролиферации и синтеза биологически активных гуморальных медиаторов - эйкозаноидов.
В онтогенезе in vivo анаболическое действие
эстрогенов реализовано в синтезе специфичных внеклеточных протеинов - аполипопротеинов (апо), которые переносят ЖК в форме липидов в межклеточной среде, а также активируют перенос неэтерифицированных ЖК (НЭЖК) во взаимодействии с липидпереносящим белком альбумином и специфичными белками-переносчиками в цитозоле между органеллами. Клетки in vivo используют:
• С 16:0 пальмитиновую насыщенную ЖК (Пальм н-ЖК) и С 18:1 олеиновую мононенасыщенную ЖК (моно-ЖК) как субстраты для превращения в митохондриях в ацетил-КоА и окисления в цикле Кребса с наработкой АТФ;
• С 18:2 линолевую и С 18:3 линоленовые ненасыщенные ЖК (нена-ЖК) для пластических, структурных целей, синтеза фосфолипидов (ФЛ) и построения плазматических мембран клеток;
• га-6 С 20:4 арахидоновую и га-3 С 20:5 эйкозапентае-новую ЭС-поли-ЖК для формирования внутриклеточных мембран, аминофосфолипидов и синтеза биологически активных, гуморальных медиаторов - эйкозаноидов. Они начали действие на ранних ступенях филогенеза при регуляции физиологических процессов на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток; эйкоза-ноидами являются простациклины (простагландины), тромбоксаны и лейкотриены трех типов в зависимости от количества двойных связей в молекуле. Липиды -это ЖК и все соединения, в состав которых ЖК входят. Холестерин (ХС) является циклическим одноатомным вторичным спиртом, который синтезирует каждая животная клетка quantum satis. Липидом ХС не является, однако после этерификации его с ЖК при образовании неполярной формы ЖК - эфира со спиртом ХС - последний становится липидом.
♦ На ранних ступенях филогенеза гуморальные медиаторы с анаболическим действием (половые гормоны) последовательно экспрессируют синтез предшественниками энтероцитов (и энтероцитами) апоА-1 и образуют липопротеины (ЛП) высокой плотности (ЛПВП). Каждый ЛПВП переносит к клеткам небольшое количество ЖК в форме полярных липи-дов (ФЛ и диглицеридов), а клетки пассивно поглощают из них ЖК. ЛПВП - филогенетически ранний, малопроизводительный, неспецифичный переносчик в межклеточной среде всех ЖК с последующим пассивным поглощением их клетками.
♦ За многие миллионы лет до этого на аутокринном уровне в филогенезе каждая из животных клеток, реализуя биологическую функцию краткосрочной адаптации, стала синтезировать ХС. При неблагоприятных условиях во внешней среде клетки "вставляли" полярные молекулы ХС в клеточную мембрану между ФЛ, делали ее менее проницаемой и отгораживались от внешней среды. После нормализации внешних условий клетки избавлялись от ХС, выводя его в межклеточную среду в форме неэтерифицированного стерола. Так же поступает каждая из клеток и in vivo. Ни одна из клеток in vivo для целей жизнеобеспечения не нуждается в "подвозе" экзогенного ХС.
♦ При формировании замкнутой системы кровообращения ХС, который накапливается в межклеточной среде, необходимо удалять. Для этого гепатоци-ты начали синтез иного, не кишечного, а печеночного пула апоА-1 [51]. Апо в межклеточной среде вначале связывает ФЛ, а далее и неэтерифицированный ХС с формированием пула ЛПВП, который "отвозит" ХС от клеток [31]. Для повышения эффективности "отвоза" ХС
в ЛПВП происходит этерификация спирта с олеиновой моно-ЖК с образованием эфиров ХС - холестерололеата [29]. Далее кассетные транспорты, специфичная система эндоцитоза на мембране гепатоцитов стали связывать нагруженные ХС ЛПВП, поглощали их, "забирали" из них весь ХС, после чего экзоцитозом выводили ЛПВП в кровоток и межклеточную среду [42]. Освобожденные ЛПВП продолжали доставлять в печень ХС, который гепатоциты используют как предшественник в синтезе желчных кислот, активных эндогенных детергентов.
♦ Следующим в филогенезе произошли синтез специализированных апобелков (апоВ-48, апоВ-100) и формирование ЛП низкой плотности (ЛПНП), которые, как и ЛПВП, стали переносить к клетками все ЖК: НЭЖК, моно-ЖК, нена-ЖК) с 2-3 двойными связями в цепи атомов углерода (-С=С-) и ЭС, поли-ЖК с 4-6 двойными связями. В отличие от ЛПВП система стала более производительной при переносе ЖК в форме неполярных липидов - эфиров со спиртом глицерином, триглицеридов (ТГ) и спиртом ХС - эфиров ХС; к тому же клетки стали поглощать все ЖК активно в составе ЛПНП путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза [55, 58].
♦ Наиболее поздно в филогенезе сформировались ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Произошло это при становлении филогенетически новой биологической функции локомоции, системы ИНС и синтеза специфичного апобелка-вектора направленного переноса ЖК в первую очередь к скелетным миоцитам. Этим апо в реализации биологической функции локомоции, а не трофологии (функции питания) стал апоЕ. В отличие от всех апо, которые синтезируют энтероциты и гепатоци-ты, синтез апоЕ осуществляют периферические клетки, а том числе и поперечнополосатые миоциты. АпоЕ в ассоциации с апоВ-100 формируют кооперативный апоЕ/В-100-лиганд, и клетки поглощают ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. В отличие от ЛПНП как универсального переносчика ЖК ЛПОНП стали доставлять к клеткам всего две ЖК - Пальм н-ЖК и олеиновую моно-ЖК как субстраты для окисления в митохондриях, наработки миоцитами энергии, синтеза АТФ и реализации биологической функции локомоции.
♦ Биологической ролью новой в филогенезе гуморальной системы, системы ИНС является обеспечение субстратами энергии (энергетических потребностей) биологической функции локомоции; поэтому функции ЛПОНП (синтез апоВ-100 и апоЕ) являются инсулинза-висимыми. Состав ЖК, которые переносят к клетками ЛПОНП в форме ТГ, в полной мере определен:
• количеством и составом ЖК в пище - н-ЖК + моно-ЖК, главным образом это Пальм н-ЖК и олеиновая моно-ЖК;
• содержанием в пище углеводов, которые при регуляции на аутокринном уровне, в реакциях липо-генеза клетки, превращают глюкозу (ГЛЮ) в Пальм н-ЖК, по-сути в "гидрофобную", оптимальную для депонирования форму ГЛЮ;
• ИНС, при действии которого синтезированная in situ de novo из глюкозы Пальм н-ЖК превращается в олеиновую моно-ЖК при экспрессии гормоном филогенетически раннего гена стеарил-КоА-десатуразы-1 [41]. Одновременно со становлением биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии, гуморальной (гормональной) регуляции метаболизма, в частности эстрогенами, и становлении биологической функции локомоции постепенно формировались и те патофизиологические процессы, которые миллионами
лет позже и послужили основой патогенеза "метаболических пандемий". Все они, как и общность патогенеза "метаболических пандемий", функционально связаны с нарушениями метаболизма субстратов для наработки клетками энергии (ЖК и ГЛЮ). Основу патогенеза всех пандемий составляет нарушение метаболизма ЖК, которые инициированы физиологически (филогенетически) недопустимыми нарушениями биологической функции трофологии вида Homo sapiens. Эти нарушения происходят в реализации разных биологических функций и биологических реакций, и все их в итоге можно рассматривать как нарушения метаболизма ЖК в биологической функции трофологии, биологической функции адаптации и биологической функции локомоции при работе скелетной мускулатуры.
Единая физико-химическая, биологическая роль и диагностическое значение содержания спиртов в плазме крови. Физико-химическая роль спиртов ХС и глицерина в переносе и поглощении клетками ЖК in vivo является сходной. Она состоит в образовании неполярной формы ЖК - эфиров со спиртами; только в неполярной форме эфиров клетки могут поглощать ЖК, а апо переносить их через плазматическую мембрану клеток и депонировать в цитозоле. Спирты глицерин и ХС реализуют единую транспортную функцию; необходимость в двух спиртах (гидрофильном трехатомном глицерине и гидрофобном одноатомном циклическом ХС) определена различием физико-химических свойств самих ЖК. Для более гидрофобных н-ЖК, моно-ЖК и нена-ЖК неполярная форма образуется в реакции со спиртом глицерином, для менее гидрофобных ЭС-поли-ЖК - в реакции с гидрофобным ХС. Более 90% ХС находится в межклеточной среде, остальное количество содержат структуры плазматических мембран; во внутриклеточных мемб-ранах ХС нет. В неэтерифицированной (свободной) форме ХС участвует в осуществлении транспортной функции только в ЛПОНП, поэтому апоВ-100-ЛП не переносят к клеткам ХС; ХС в апоВ-100-ЛП выполняет транспортную функцию в переносе к клеткам ЖК.
ТГ и эфиры ХС - это два варианта неполярной формы ЖК. Поскольку методически определять содержание ЖК сложно, в лаборатории в течение длительного времени измеряют содержание их спиртов - глицерина и ХС. Говоря о концентрации ТГ, мы на самом деле измеряем содержание спирта глицерина. Какова концентрация в сыворотке крови глицерина, такова же и концентрация ТГ; содержание свободного глицерина в сыворотке крови невелико. То же относится и к измерению и спирта ХС, за исключением того, что содержание неэтерифицированного ХС в сыворотке крови составляет треть от общего; неэтерифицированный ХС среди апоВ-100-ЛП содержат только ЛПОНП. В них ХС вместе с ФЛ формирует полярный монослой, который отделяет от гидрофильной среды кровотока массу гидрофобных ТГ. Исходя из физико-химических свойств разных ЖК, можно обоснованно говорить, что в физиологических условиях натощак:
• содержание в сыворотке крови глицерина отражает концентрацию ТГ и сумму н-ЖК + моно-ЖК + нена-ЖК, которые структурированы в составе ЛПОНП;
• через 14 ч после приема пищи, при отсутствии в крови ЛПОНП, уровень ХС-ЛПНП отражает содержание в плазме крови ЭС-поли-ЖК. При семейной гиперхолестеринемии сколь высоко в сыворотке крови содержание ХС ЛПНП, столь же велик в клетках дефицит ЭС-поли-ЖК, который инициирован врожденной
блокадой апоВ-100 рецепторного поглощения клетками ЛПНП [16].
Повышение в плазме крови содержания ХС отражает: нарушение переноса ЖК в составе апоВ-100-ЛП и поглощение клетками филогенетически более ранних ЛПНП через апоВ-100-рецепторы и (или) филогенетически более поздних ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Для снижения уровня ХС в плазме крови и межклеточной среде необходимо нормализовать поглощение клетками ЛПОНП или ЛПНП и тех ЖК, которые они переносят. Диагностическое значение определения содержания в плазме крови спиртов глицерина (ТГ) и ХС является однозначным; оба являются тестами нарушенного переноса в составе ЛП и поглощения клетками ЖК. Только уровень глицерина (ТГ) характеризует нарушение поглощения клетками н-ЖК + моно-ЖК в составе ЛПОНП, а ХС - поглощения нена-ЖК + ЭС-поли-ЖК в ЛПНП. Чем выше уровень ХС в плазме крови, а, по сути, содержание ЭС-поли-ЖК в форме эфиров ХС, тем в большей мере нарушен апоВ-100-эндоцитоз ЛПНП и меньше содержание нена-ЖК и ЭС-поли-ЖК в клетках. Уровень ХС ЛПНП в плазме крови - косвенный показатель недостатка ЭС-поли-ЖК в клетках. Высокое содержание ХС ЛПНП отражает состояние низкой биодоступности для клеток нена-ЖК + ЭС-поли-ЖК, которые они не могут поглотить.
Отработанные в филогенезе условия физиологической реализации биологической функции трофологии (функции питания). В соответствии с филогенетической теорией патологии биологическую функцию трофологии, биологическую реакцию экзотрофии (внешнего питания) характеризуют параметры, которые отработаны на разных ступенях филогенеза (анамнез Ното sapiens как вида) в течение многих миллионов лет. Ими являются:
• соотношение в пище белков, жиров и углеводов 1:1:1;
• оптимальное количество пищи, которое, несмотря на разный уровень физической активности, характеризует постоянная масса тела;
• содержание Пальм н-ЖК не более 15% всей массы ЖК в пище (н-ЖК, моно-ЖК, нена-ЖК и поли-ЖК) с учетом того, что для вида Homo sapiens все нена-ЖК и поли-ЖК являются эссенциальными; in vivo клетки приматов и человека могут синтезировать только га-9 С 18:1 олеиновую моно-ЖК; все остальные ЖК необходимо получать из пищи;
• соотношение га-6/га-3 ЭС-поли-ЖК не более 5:1;
• физиологическое соотношение в пище н-ЖК + моно-ЖК, нена-ЖК и ЭС-поли-ЖК 100:10:1 [53, 57].
Становление на ступенях филогенеза переноса ЖК последовательно (с интервалом в миллионы лет) в составе ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП при жизни предков приматов и человека в воде происходило таким образом, что несоблюдение филогенетических параметров системы становится причиной нарушений переноса в составе ЛП и поглощения клетками ЛП и ЭС-поли-ЖК и формирования гиперлипидемии. Поскольку физиологически потребности организма в ЖК являются разными, наиболее часто в клинике выявляют нарушение переноса н-ЖК + моно-ЖК в ЛПОНП, реже - переноса и поглощения клетками нена-ЖК и ЭС-поли-ЖК в ЛПНП. В первую очередь это выражается в увеличении содержания ТГ, одновременно возрастает концентрация ХС и понижается уровень ХС ЛПВП. Такое взаимоотношение тестов определено тем, что ХС ЛПВП - это то количество спирта, которое ЛП "отвозят" от клеток, и оно
включает весь ХС, который клетки поглощают с апоВ-100-ЛП. Это тот ХС, который клетки синтезировали in situ de novo из ацетата, "поглотили" в составе ЛПОНП в форме неэтерифицированного ХС и в составе ЛПНП в неполярной форме ЭС-поли-ЖК. От всего ХС клетки избавляются, выводя стерол в межклеточную среду. В ней неэтерифицированный ХС захватывают комплексы - печеночный апоА-1 + ФЛ, образуя при этом ЛПВП.
Формирование неполярной формы ЭС-поли-ЖК в реакции со спиртом ХС является общебиологическим. Если в яйцеклетках, включая икру рыб и яйца кур, много ЭС-поли-ЖК, то они обязательно содержат и эквимоль-ное количество ХС: tertium non datur (третьего не дано). Опасности, однако, в этом нет; энтероциты не всасывают ЭС поли-ЖК в форме эфиров ХС, как и ЖК в форме ТГ. Перед всасыванием э фиры глицерина и ХС подвергаются в кишечнике гидролизу при действии панкреатических гидролаз (липаз и эстераз), энтероциты всасывают все ЖК в форме НЭЖК и полярных моноацилглицеридов. Энтероциты пассивно поглощают ХС в зависимости от градиента концентрации ХС в содержимом тонкой кишки и цитозоле и формирования структур, в которые энтероциты могут включать полярный ХС и от него избавиться. Всасывание энтероцитами ХС происходит в зависимости от содержания в пище н-ЖК + моно-ЖК и формирования в энтероцитах хиломикронов, в которые можно встроить неэтерифицированный спирт ХС и уда-лиить его из энтероцитов [24]. Иными словами, количество поглощаемого энтероцитами ХС определено главным образом содержанием в пище н-ЖК + моно-ЖК.
Чем больше в крови ЛПНП и ЛПОНП, которые клетки не могут поглотить, тем меньше масса ХС, который ЛПВП "отвозят" от клеток. Для прогноза острого коронарного синдрома более значимо определение содержания в сыворотке крови ТГ, однако многие десятилетия клинические лаборатории измеряли содержание только ХС, а, как известно, сошие^е est altera natura (привычка - вторая натура). К тому же теория патогенеза атеросклероза как экзогенной гиперхолестеринемии (покормили ^ получили) на многие десятилетия отодвинула реальное понимание причин формирования наиболее частой из всех "метаболических пандемий" - атеросклероза [37]. Отодвинуло понимание патогенеза атеросклероза и без должных оснований широкое применение фармакологических синтетических препаратов статинов, представление о действии которых связано с теорией экзогенной гиперхолестеринемии [5]. В какой же мере формирование атероматоза интимы артерий зависит от нарушения биологической функции трофологии (функции питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания) и содержания в пище индивидуальных ЖК - Пальм н-ЖК и ЭС-поли-ЖК [22, 54]? Почему же атероматоз поражает в стенке артерий только внутренний слой интимы (не ме-дию и не адвентицию) и почему только в артериях эластического типа?
Интима артерий эластического типа - локальный пул сбора и утилизации биологического "мусора" из внутрисосудистой среды. Согласно предложенной нами филогенетической теории патологии, на поздних ступенях филогенеза, при становлении биологической функции локомоции, функции движения, произошло формирование замкнутой системы кровообращения. При этом вновь сформированный проксимальный отдел артериального русла (сердце - центральный насос + артерии эластического типа) объединил в единую замкнутую систему миллионы локальных перистальтических насосов. Эти насосы миллионы лет осуществляли
лимфо-, гемолимфо- и гемоперфузию в локальных паракринно регулируемых сообществах клеток. Каждое паракринное сообщество состоит из трех видов клеток: специфичных клеток, которые определяют функцию сообщества, локального перистальтического насоса и пула интерстициальной рыхлой соединительной ткани (РСТ). Паракринные сообщества клеток являются структурными и функциональными единицами всех органов, например 30 тыс. нефронов - паракринных сообществ (эпителиальный, функционально дифференцированный по длине капилляр + локальный перистальтический насос - афферентная и эфферентная ар-териолы + паратубулярная, интерстициальная РСТ) сформировали почки.
Исходя из биологического, методологического подхода - единой технологии становления в филогенезе функциональных систем [18], формально образование проксимального отдела артериального русла можно рассматривать по образу и подобию филогенетически ранних паракринных сообществ. Согласно методологическому приему преемственности процессов в филогенезе, проксимальный отдел артериального русла включает в качестве насоса сердце, специализированную ткань - артерии эластического типа и пул интерсти-циальной РСТ, который расположен в интиме артерий только эластического типа. РСТ представлена оседлыми макрофагами интимы, которые утилизируют этиологически разный биологический "мусор", если его молекулярная масса более 70 кД и он накапливается в локальном пуле внутрисосудистой среды, в крови. В артериолах мышечного типа паракринных сообществ интимы нет; не развивается в них и атероматоз.
Клетки монослоя эндотелия, реализуя биологическую функцию эндоэкологии (поддержание "чистоты" межклеточной среды), переносят разнообразный биологический "мусор" путем биологической реакции трансцитоза из пула внутрисосудистой среды в интиму - локальный пул сбора и утилизации биологического "мусора" [14]. Со времен И. И. Мечникова поглощение чего-либо функциональными фагоцитами рассматривают как биологическую реакцию воспаления. При накоплении в крови биологического "мусора" биологическую реакцию трансцитоза, которую реализует монослой эндотелия, активирует биологическая реакция гидродинамического (артериального) давления. Все ЛПОНП и ЛПНП, которые в крови по разным причинам не сформировали лиганд (пре- и постлигандные ЛП), становятся в крови биологическим "мусором". Его после физиологической денатурации активными формами кислорода и опсонизации компонентами комплемента [4], включая функцию толл-подобных рецепторов [8, 30], клетки монослоя эндотелия выводят в интиму артерий эластического типа. Так происходит формирование атероматоза. Атероматоз - клинически наиболее значимый симптом атеросклероза, при котором биологическим "мусором" становятся наиболее часто прелигандные ЛПОНП с плотностью ЛПНП и постлигандные ЛПНП. Накопление первых формирует поражение интимы по типу атеротромбоза; при этом формируются порой единичные, выступающие в просвет сосуда бляшки, богатые ТГ, а потому мягкие и склонные к разрыву [43, 56]. Накопление ЛПНП формирует большие плотные плоские бляшки, которые не склонны к разрыву [34]. В связи с этим высокий уровень ТГ (глицерина) в плазме крови и в ЛПОНП - прогностически более неблагоприятный фактор риска, чем повышение уровня ХС. Мы полагаем, что атеросклероз - синдром дефицита в клетках
ЭС-поли-ЖК, а атероматоз - основной его симптом -деструктивное поражение интимы артерий эластического типа.
Пальм н-ЖК инициирует синдром атеросклероза и симптом атеротромбоза интимы артерий. Клетки пассивным или активным путем поглощают все ЖК, которые поступают с пищей. Атеросклероз - это не просто алиментарный недостаток ЭС-поли-ЖК в пище, что в клинической практике также может быть, а выраженное снижение in vivo поглощения клетками ЭС-поли-ЖК. Его инициирует содержание в пище Пальм н-ЖК, если оно превышает физиологические 15% от количества всех ЖК [17, 19]. После оптимизации в гепатоцитах пула экзогенных ЖК и удаления афизиологичных ЖК путем а-, в- и га-окисления в пероксисомах (без образования АТФ) происходит этерификация н-ЖК, моно-ЖК и нена-ЖК раздельно в состав пальмитиновых, олеиновых, лино-левых и линоленовых ТГ, т. е. по сути ресинтез тех же ТГ, которые поступают с пищей. Такое разделение ТГ происходит на основании того, какая ЖК была в пище этерифицирована в позиции sn-2 трехатомного спирта глицерина и какую энтероциты поглотили без гидролиза в форме 2-моноацилглицерина. Из этих ТГ апоВ-100 формирует пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП, и гепатоциты секретируют их в кровь. В зависимости от состава ЖК и количества их в пище изменения в линолевых и линоленовых ТГ и ЛПОНП незначительны. В то же время отношение между двумя субстратами пальмитиновыми и олеиновыми ТГ и ЛПОНП может меняться в несколько раз [15].
Это соотношение зависит от количества:
• экзогенной Пальм н-ЖК, которую только в малой степени превращает в олеиновую моно-ЖК филогенетически ранняя стеарил-КоА-десатураза-1 по пути С 16 Пальм н-ЖК ^ (пальмитоилэлонгаза) С 18:1 стеариновая н-ЖК ^ (стеарил-КоА-десатураза) С 18:1 олеиновая моно-ЖК в реализации биологической функции трофологии [28];
• Пальм н-ЖК, которую гепатоциты окисляют в пероксисомах при действии филогенетически ранних, натуральных активаторов рецепторов пролиферации пероксисом пищи; ими, в частности, являются и ЭС-поли-ЖК [7];
• Пальм н-ЖК, эндогенный синтез которой происходит из ГЛЮ пищи в цикле Линнена, если количество ее превышает возможности депонировать ГЛЮ в форме гликогена в цитозоле инсулинзависимых скелетных миоцитов и перипортальных гепатоцитов; в реакциях липогенеза из ГЛЮ происходит синтез de novo только С 16:0 Пальм н-ЖК (и не короче), и они регулированы еще на аутокринном уровне [27];
• экзогенной олеиновой моно-ЖК в пище, которое наиболее велико в средиземноморской диете;
• олеиновой моно-ЖК, которое образуется из эндогенной Пальм н-ЖК, синтезированной из ГЛЮ. При высокой активности ИНС, большая часть синтезированной in situ de novo Пальм н-ЖК превращается в олеиновую моно-ЖК. Это определено экспрессией ИНС синтеза и активности филогенетически позднего изофермента стеарил-КоА-десатуразы-2 [47]. Происходит это при действии ИНС и в рамках реализации биологической функции локомоции. Поскольку пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови на порядок больше, чем лино-левых и линоленовых ЛПОНП, именно они определяют нарушения переноса к клеткам н-ЖК и моно-ЖК и развитие гипертриглицеридемии.
При избытке в пище экзогенной Пальм н-ЖК,
говядины и жирных молочных продуктов, низком содержании ЭС-поли-ЖК, олеиновой моно-ЖК и растительных активаторов пролиферации пероксисом [39], формировании экзогенного или эндогенного варианта синдрома резистентности к ИНС, при котором эндогенный липогенез из ГЛЮ не идет дальше синтеза Пальм н-ЖК, в крови пальмитиновые ЛПОНП преобладают над олеиновыми. В этих условиях в крови повышается содержание глицерина (ТГ) и ХС в составе ЛПОНП, ЛПНП и сохраняются низкие показатели ХС ЛПВП; выражена и длительная постпрандиальная гиперлипидемия; высоко содержание в плазме крови апоЕ и апоС-111; во время реализации биологической реакции экзотрофии происходит формирование экзогенного синдрома ИР. При низкой способности постгепариновой липопротеинлипазы и ее кофактора апоС-11 гидролизовать пальмитиновые ТГ в одноименных ЛПОНП медленно происходит формирование апоЕ/В-100-лиганда, в крови накапливаются безли-гандные ЛПОНП субкласса А и самые плотные и малые ЛПНП, которые формируются из пальмитиновых ЛПОНП. В крови все они являются биологическим "мусором", и все их клетки монослоя эндотелия выносят в интиму артерий, в локальный пул сбора и утилизации "мусора". После поглощения и деградации безлиганд-ных ЛПОНП и ЛПНП в лизосомах и пероксисомах оседлых макрофагов оставшиеся эфиры ЖК со спиртом ХС и формируют те атероматозные массы, которые остаются в интиме артерий.
При переедании и избыточном содержании в пище Пальм н-ЖК и олеиновой моно-ЖК может происходить следующее:
• микросомальный белок, переносящий ТГ и апоВ-100 в гепатоцитах, вынужденно перегружает ТГ каждый олеиновый и пальмитиновый ЛПОНП [48];
• низкая активность филогенетически поздней посгепариновой липопротеинлипазы или ее кофактора апоС-11 при нарушении их первичной структуры медленно гидролизует ТГ и формирует апоЕ/В-100-лиганд;
• афизиологичный фенотип апоЕ (Е2/Е2) снижает аффинность апоЕ/В-100 рецептора по отношению к одноименному лиганду на мембране клеток [23]; в крови накапливаются пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП, в которых не происходит оптимального гидролиза ТГ и часть ЛПОНП не выставляют на поверхность апоЕ/В-100-лиганд. При афизиологично длительном пребывании ЛПОНП в крови, в них из ЛПВП физиологично переходят этерифицированные спиртом ХС ЭС-поли-ЖК. В норме, при отсутствии в крови олеиновых и пальмитиновых ЛПОНП, эфиры ХС переходят только в состав линолевых и линоленовых ЛПОНП. ЭС-поли-ЖК в форме эфиров ХС повышают плотность ЛПОНП, которая сравнивается с ЛПНП, хотя по составу ЖК они остаются ЛПОНП. Накопленные в крови безлигандные, олеиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП увеличивают содержание ХС ЛПНП; в конце концов клетки эндотелия трансцитозом переносят их в интиму артерий, где их связывает матрикс и далее поглощают оседлые макрофаги.
Разрыв "покрышки" мягких атером при атеро-тромбозе и источники атероматозной массы липи-дов в интиме. Поглотив перегруженные олеиновыми ТГ ЛПОНП с плотностью ЛПНП через рецепторы-"мусорщики" и подвергая их деградации, макрофаги депонируют в цитозоле олеиновые и пальмитиновые ТГ. Места для них в макрофагах явно недостаточно; макрофаги начинают физиологически (патофизиологи-
чески) депонировать ТГ на наружной поверхности плазматической мембраны, в интиме, порой непосредственно под монослоем эндотелия. Эти ТГ являются метаболически активными; такой способ депонирования является физиологическим для клеток, функция которых сформировалась на ранних ступенях филогенеза. Филогенетически ранние макрофаги и in vivo так реализуют биологическую реакцию внеклеточного пищеварения. Они секретируют в среду ферменты протеолиза и гидролизуют внеклеточный матрикс интимы со всем биологическим "мусором", который сорбировал матрикс [36]. Так, при избыточном количестве в пище углеводов, при высоком содержании в плазме крови ТГ происходит формирование мягких бляшек, образованных массой ТГ в интиме, которое именуют "атеротромбозом" [35].
Разрыв монослоя интимы ("покрышки") мягких бляшек чаще происходит в условиях повышенной симпатической активности при избыточной секреции адреналина на уровне, вероятно, как паракринных сообществ клеток, так и организма. Часто острому коронарному синдрому предшествуют выраженная физическая нагрузка или эмоциональный стресс. Полагают, что причиной разрыва "покрышки" бляшки является воздействие снаружи ускоренного потока жидкости по типу гидродинамического удара или при активации металлопротеиназ и фосфолипаз в самой бляшке [1]. Вместе с тем гормонально-зависимая липаза филогенетически ранних макрофагов, которую они вместе с протеолитическими ферментами секретируют во внеклеточную среду, в матрикс интимы, может гидролизовать запасенные в интиме неполярные ТГ сразу на 4 полярные части: 3 ЖК в форме НЭЖК и спирт глицерин [21, 52]. Мы полагаем, что повышение секреции адреналина, усиление секреции макрофагами гормонально-зависимой липазы в интиму и является причиной разрыва покрышки (монослоя эндотелия) мягких атером. При быстром гидролизе ТГ в гидрофильной среде интимы из 1 неполярной молекулы образуются 4 полярные молекулы; объем, который они занимают, становится больше ТГ и электростатические силы отталкивания разрывают мягкую бляшку изнутри, выталкивая в кровоток массу жиров и матрикс интимы. В таких условиях происходит формирование тромба в коронарных артериях и развивается клиническая картина острого коронарного синдрома. Формирование мягких бляшек из ТГ именуют "атеротромбозом".
Что же представляют собой атероматозные массы, как формируются в интиме плотные бляшки, которые не рвутся, но склонны к некрозу и эрозии и на поверхности которых тоже происходит формирование тромба? Из 10 случаев острого коронарного синдрома в 9 причиной тромбоза является разрыв мягких бляшек и только в одном - разрыв атероматозной бляшки. Методами хроматографии показано, что атероматозные массы в интиме - это детрит, который состоит главным образом из ЭС-поли-ЖК, этерифицированных спиртом ХС из эфиров ХС [49]; вероятно, мы полагаем, из пальмитиновых ТГ как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП) и олеиновых ТГ как пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП); из неэтерифицированного ХС из состава ЛПОНП и синтезированного клетками; из гидрофробных ФЛ, таких как сфингомиелин и ганглиозиды [46], из погибших по типу некроза клеток; из гидролизованных частично компонентов матрикса и часто гемосидерина - продуктов катаболизма гема-простетической группы гемоглобина. На фоне всего этого происходят пролиферация фибробластов и формирование фиброзной ткани. Кроме
того, при гибели пенистых клеток по типу некроза в интиме артерий оказываются все компоненты цитозоля; этот детрит поглощают следующие макрофаги, пока это не приведет их к гибели [26]. Так атероматозная бляшка растет от центра к периферии, при этом центральная часть ее подвергается фиброзу и кальцификации [38].
Длина ЖК в атероматозной массе не превышает С 18, но это не линолевая и не линоленовая нена-ЖК. При окислении ДС в ЖК озоном и повторной хроматографии установлено, что по расположению ДС в цепи атомов углерода это частично окисленные ш-6 С 20:4 арахидоновая а>-3 С 20:5 эйкозапентаеновая С 22:6 Докоза ЭС-поли-ЖК и га-6 С 20:3 дигомо-у-линоленовая нена-ЖК [32]. Со временем процессы деградации липидов в интиме приводят к образованию кристаллов холестерола моногидрата, а в детрите фрагменты цепей коллагена и эластина часто подвергаются кальцификации. Отложение солей кальция in vivo происходит в тканях, которые подвергаются некротическим изменениям, и это является патофизиологическим. Кальцинированные бляшки являются сравнительно спокойными, но их все-таки рассматривают как тест активного атероматоза интимы [2].
Почему же оседлые макрофаги, будучи специализированными функциональными фагоцитами, оставляют после себя столь много внеклеточного детрита? Макрофаги являются филогенетически ранними клетками in vivo; когда они начали функцию в составе РСТ в паракринных сообществах, все клетки пассивно поглощали ЖК из ЛПВП в форме полярных липидов - ФЛ и диглицеридов [44]. Синтеза апоВ-100 еще не было, не было ЛПНП и клетки не поглощали ЭС поли-ЖК в форме эфиров ХС, однако каждая из животных клеток уже синтезировала ХС и использовала его в реализации краткосрочной биологической реакции адаптации. Столь филогенетически ранние клетки, как макрофаги, не имеют на мембране апоВ-100 рецепторов, а в клеточных органеллах низка активность кислых эстераз для гидролиза эфиров ЭС-поли-ЖК со спиртом ХС [33]. На более поздних ступенях филогенеза макрофаги через рецепторы-"мусорщики" (скевенджер-рецепторы) в интиме стали поглощать безлигандные ЛПНП как физиологически денатурированные макромолекулы белка. И только в лизосомах оказывалось, что они содержат ЭС-поли-ЖК в форме эфиров ХС. У трансгенных животных экспрессия кислой гидролазы уменьшает не только атероматоз, но и биологическую реакцию воспаления и синдром ИР [25]. Поглощая ЛПНП, макрофаги накапливают эфиры ХС в цитозоле в телосомах, далее они превращаются в пенистые клетки (лаброциты). При гибели последних по типу некроза все ЭС-поли-ЖК, этерифицированные ХС, оказываются в интиме артерий с развитием воспалительного и деструктивного атероматоза. Формирование атероматоза и локальной биологической реакции воспаления выраженно уменьшается при добавлении в пищу га-3 ЭС-поли-ЖК [59]; снижается и пролиферация гладкомышечных клеток ме-дии с изменением их фенотипа [9].
Вероятно, функция макрофагов в паракринных сообществах клеток началась на ступенях филогенеза, когда локальные перистальтические насосы перфузировали сообщества клеток лимфой или гемолимфой, но не кровью. Миллионами лет позже при нарушении осмотической резистентности эритроцитов, при гемолитической анемии и гемолизе в плазме крови появился закрытый антиген - гемоглобин, физиологически локализованный только в эритроцитах. Для удаления его из межклеточной среды одним из протеинов семейства
белков острой фазы биологической реакции воспаления является гаптоглобин [20]; это является частью биологической функции адаптации, биологической реакции врожденного иммунитета. Белок обладает высокой аффинностью к гемоглобину и связывает его в комплекс гаптоглобин + гемоглобин. Далее комплекс как биологический "мусор" монослой эндотелия путем биологической реакции трансцитоза выводит в интиму артерий. Позже его поглотят макрофаги и в лизосо-мах подвергнут протеолизу только молекулу глобина. Справиться с гемом, молекулой тетрапиррола и ионами Бе макрофаги не могут; гем навсегда остается в интиме в форме гемосидерина. Гидролизовать гем могут только спленоциты селезенки, образуя из гема 2 молекулы неконъюгированного билирубина. Так функциональные особенности клеток и биологических процессов, которые сформировались на ранних ступенях филогенеза, участвуют в патогенезе "метаболических пандемий", которые мы столь часто отмечаем в настоящее время и которых не было в течение миллионов лет. В биологии хорошо отработаны реакции компенсации голода, метаболизм ЖК при гибернации [6] и практически нет опыта биологических реакций адаптации к перееданию [3].
"Метаболические пандемии " как патология в первую очередь жирных кислот. Атеросклероз - наиболее частый вариант "метаболических пандемий"; патогенетическую основу его составляет дефицит в клетках ЭС-поли-ЖК. Патологически процесс начинается чаще всего с нефизиологического количества и качественного состава ЖК пищи, которая лежит на тарелке. Она в значительной мере не соответствует параметрам (возможностям) системы ЛП, которые отработаны на ранних ступенях филогенеза при жизни животных в водах первого, второго, третьего мировых океанов и после выхода на сушу в четвертый (воздушный) океан. Афизиологичный состав ЖК в ЛПНП и ЛПОНП является основой того, что часть их при превращениях в кровотоке не выставляют на поверхность апоВ-100- и апоЕ/В-100-лиганды и клетки не могут поглотить ЛП со всеми переносимыми ими ЖК. На этом этапе происходит выраженное нарушение биодоступности ЭС поли-ЖК для клеток и формируется эндогенный дефицит их в клетках. Причиной этого в первую очередь является избыточное количество в пище Пальм н-ЖК, а не алиментарный дефицит ЭС поли-ЖК. При этом ЛП становятся в крови биологическим "мусором" и в конечном итоге ЭС-поли-ЖК оказываются в интиме артерий эластического типа - в пуле сбора и утилизации биологического "мусора". Все начинается с н-ЖК и ЭС-поли-ЖК, ими же все и заканчивается.
Невозможно для филогенетически ранних макрофагов интимы утилизировать количество и качество биологического "мусора", формируемого при потреблении современной пищи и "химического оружия пищепрома"; это и есть причина атероматоза и атеротромбоза интимы артерий, острого коронарного синдрома и ишемической болезни сердца. Основным компонентом атероматозных масс в интиме являются продукты окисления ЭС-поли-ЖК, десятилетиями недостающих в специализированных клетках для синтеза биологически активных эй-козаноидов, которые с ранних ступеней филогенеза регулируют функцию и метаболизм в паракринных сообществах клеток, и синтеза аннулярных ФЛ, которые во многом определяют активность всех интегральных протеинов мембраны, включая рецепторы к ЛПОНП, ЛПНП и глюкозные транспортеры [13]. В отсутствие га-3 и га-6 ЭС-поли-ЖК клетки, реализуя биологическую функцию адаптации, биологическую реакцию компен-
сации, синтезируют суррогатные эйкозаноиды типа 1 из дигомо^-линоленовой нена-ЖК; функционально все они являются афизиологичными. В таких условиях афизиологичной регуляции десятки лет существуют каждая из клеток и все паракринные сообщества; это и есть атеросклероз. Эти нарушения определяют широкий спектр клинических симптомов, характерных для атеросклероза.
Афизиологичные количество и состав ЖК пищи являются причиной и иных "метаболических пандемий", включая метаболический синдром, ожирение [45], синдром ИР, неалкогольную жировую болезнь печени и отчасти эссенциальную артериальную гипертонию. Естественно, что в основе каждой из пандемий заложены разные несоответствия регуляции физиологических функций и метаболизма; чаще это происходит на уровне паракринных сообществ клеток и организма. При неблагоприятном воздействии внешней среды, нарушении биологической функции трофологии постепенно начинают выявляться нарушения переноса в составе ЛП, активного поглощения их клетками, метаболизма липидов и ЖК, которые сформировались миллионами лет ранее на аутокринном (клеточном) уровне, в паракринных сообществах клеток и на уровне организма. Выраженные нарушения трофологии высвечивают регуляторные и метаболические ограничения (скрытые "дефекты"), которые нарушают как биодоступность для клеток ЭС-поли-ЖК, блокируя активное поглощение клетками, так и метаболизм неполярных эфиров ЖК со спиртами глицерином и ХС. Они-то и определяют пато-физиологичные особенности и клинические проявления заболеваний. Придет время, и мы объединим все "метаболические пандемии" в один раздел клинической медицины, который назовем "патология жирных кислот". Придет время, и мы внедрим в практику диагностические методы протеомики, метаболомики, липидомики и реально сформируем персонализированную медицину. Мы оставим холестериновую теорию атеросклероза в прошлом веке, а взамен будем использовать иную, филогенетически и онтогенетически обоснованную теорию. Постепенно придет понимание того, что нарушения, которые сформировались в филогенезе Homo sapiens, можно устранить только биологическими методами, но не фармакологическими препаратами. При этом геномной медицине во взаимосвязанном патогенезе "метаболических пандемий" при атеросклерозе природа отвела скромную роль.
Нормализация биологической функции трофологии, приведение ее в соответствие с возможностями организма, которые отработаны на ступенях филогенеза, является единственным эффективным способом профилактики и лечения. Это понизит распространенность в популяции сразу всех "метаболических пандемий". Когда же уже развились необратимые изменения, чаще в коронарных артериях с клинической картиной ишемической болезни сердца или острого коронарного синдрома, специфичное лечение, формирование вторичной профилактики рационально проводить также на фоне нормализации биологической функции трофологии (функции питания). Спирт же ХС будет продолжать занимать подобающее ему место в диагностике атеросклероза наравне со спиртом глицерином (ТГ); оба спирта являются равноценными диагностическими показателями нарушения переноса в составе ЛП и активного, рецепторного поглощения клетками ЖК. И пусть время понимания единения общей биологии и медицины, фундаментальной медицины, наступает быстрее.
ЛИТЕРАТУРА
1. АмелюшкинаВ. А., Уразалина С. Ж., Коткина Т. И. и др. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 3: 4-10.
2. ГагаринаН. В., Синицын В. Е., Терновой С. К. Медицинская визуализация. 2000.
3. КараманЮ. К. Механизмы адаптации организма к алиментарной высокожировой нагрузке: Автореф. дис. Владивосток; 2011.
4. Кашкин К. П., Дмитриева Л. Н. Клиническая лабораторная диагностика. 2000; 7: 25-32.
5. Климов А. Н, Денисенко А. Д. Вестн РАМН. 2007; 7: 3-13.
6. КоломийцеваИ. К. Биохимия. 2011; 76 (12): 1604-1614.
7. КрасильниковаЕ. И., Костарева А. А., СахаД. и др. Артериальная гипертензия. 2012; 18 (1): 18-24.
8. Лиходед В. Г., Бондаренко В. М., Гинцбург А. Л.Росс кардиологический журнал. 2010; 2: 92-96.
9. ПарфеноваЕ. В. Вестник РАМН. 2012; 1: 38-44.
10. Сточик А. М., Пальцев М. А., Затравкин С. Н., Сточик А. А. Вестник РАМН. 2011; 2: 40-52.
11. Титов В. Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы теории патогенеза. М.: Фонд "Клиника XXI века"; Изд-во "Алтус"; 2002.
12. Титов В. Н. Биологические функции (экзотрофия, гомеостаз, эндоэкология), биологические реакции (экскреция, воспаление, трансцитоз) и патогенез артериальной гипертонии. М.; Тверь: Триада-Х; 2009.
13. Титов В. Н. Успехи современной биол. 1999; 119 (6): 603-614.
14. Титов В. Н. Успехи современной биол. 2009; 129 (2): 124-143.
15. Титов В. Н. Успехи современной биол. 2012; 132 (2): 181-199.
16. Титов В. Н., Алиджанова Х. Г., Малышев П. П. Семейная гиперхолестеринемия. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. М.: БИНОМ; 2011.
17. Титов В. Н., Крылин В. В., ШиряеваЮ. К. Клин лаб диагностика. 2011; 2: 4-15.
18. Уголев А. М. Естественные технологии биологических систем. Л.: Наука; 1987.
19. Aicart-Ramos C., Valero R. A., Rodrigues-Crespo I. Biochim. Bio-phys. Acta. 2011; 1808 (12): 2981-2994.
20. Alayash A. I. Clin. Chim. Acta. 2011; 412 (7-8): 493-498.
21. Babaev V. R., Fazio S., Gleaves L. A. et al. J. Clin. Invest. 1999; 103 (12): 1697-1705.
22. BazanH. A., Lu Y., ПоррИD. et al. Vasc. Рharmacol. 2009; 51 (5-6): 331-336.
23. Beilby J. P., Hunt C., PalmerL. J. et al. Stroke. 2003; 34: 869-874.
24. Bentley C., Hathaway N., Widdows J. et al. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011; 21: 871-878.
25. Bie J., Zhao B., Song J., Ghosh S. J. Biol. Chem. 2010; 285: 1363013637.
26. Blanco-Colio L. M., Martin-Ventura J. L., Vivanco F. et al. Cardio-vascr. Res. 2006; 72: 18-29.
27. Chechi K., McGuire J. J., Cheema S. K. Am. J. Рhysiol. Regul. In-tegr. Comp. Рhysiol. 2009; 296: 1029-1040.
28. Collins J. M, Neville M. J., HoppaM. B., Frayn K. N. J. Biol. Chem. 2010; 285 (9): 6044-6052.
29. Favari E., Calabresi L., Adorni M. P. et al. Biochemistry. 2009; 48 (46): 11067-11074.
30. Fessler M. B., Rudel L. L., Brown M. Curr. Орт. Lipidol. 2009; 20 (5): 379-385.
31. Fu Y. Clin. Ехр. Рharmacol. Рhysiol. 2010; 37 (7): 703-709.
32. Geer C., Panganamala R. V., CornvellD. G. Atherosclerosis. 1970; 12: 63-74.
33. Ghosh S., ClairR., RudelL. J. Lipid. Res. 2003; 44: 1833-1840.
34. Ishiyama J., Taguchi R., Shibata S. et al. J. Lipid. Res. 2011; 52 (2): 299-307.
35. Kashiyama T., Ueda Y., Nemoto T. et al. Circ. J. 2011; 75: 2432-2438.
36. Khallou-Laschet J., Vaerthaman A., Fornasa G. et al. РLОS ONE. 2010; 5 (1): 1-10.
37. Klimov A. N., Nagornev V. A. Рediatr. Рathol. Mol. Med. 2002; 21 (3): 307-320.
38. Langheinrich A. C., KampschulteM., Crossman C. et al. J. Comput. Assist. Tomogr. 2009; 33 (4): 517-522.
39. Lee C. H., Evans R. M. Trends Endocrinol. Metab. 2002; 13 (8): 331-335.
40. Li Z. Z., Berk M., McIntyre T. M., Feldstein A. E. J. Biol. Chem. 2009; 284 (9): 5637-5644.
41. Liu G. Curr. Top. Med. Chem. 2010; 10 (4): 419-433.
42. Lorenzi I., von Eckardstein A., Radosavljevic S., Rohrer L. Biochim. Biophys. Acta. 2008; 1781 (6-7): 306-313.
43. Miller D. T, Ridker P. M., Libby P. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49 (15): 1589-1599.
44. OuimetM., Marcel Y. L. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012: 32: 575-581.
45. PoudyalH., BrownL. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. 2011; 11 (3): 217-231.
46. ProkazovaN. V., OrekhovA. N., MukhinD. N. et al. Eur. J. Biochem. 1987; 167 (2): 349-352.
47. Qin X., Tian J., Zhang P. et al. Cardiovasc. Res. 2007; 74 (3): 506-514.
48. Qiu W., Taghibiglou C., Avramoglu R. K. et al. Biochemistry. 2005; 44 (8): 3041-3049.
49. Rapp J. H., Connor W. E., Lin D. S., Porter J. M. Arterioscler. Thrombos. 2012; 11 (4): 903-911.
50. ReavenP., Parthasarathy S., Grasse B. J. et al. J. Clin. Invest. 1993; 91: 668-676.
51. Ro.sensonR. S., BrewerH. B., Davidson W. S. et al. Circulation. 2012; 25 (15): 1905-1919.
52. Rumsey S. C, Obunike J. C, Arad Y. et al. J. Clin. Invest. 1992; 90 (4): 504-1512.
53. Seo T., Qi K., Chang C. et al. J. Clin. Invest. 2005; 115 (8): 22142222.
54. Sundeendran S., Chang C. C., Deckelbaum R. J. Leukot. Essent. Fatty Acids. 2010; 82 (4-6): 205-209.
55. Taghibiglou C., Rudy D., vanIderstine S. C. et al. J. Lipid. Res. 2000; 41: 499-513.
56. Thies F, Garry J., Yagoob P. et al. Lancet. 2003; 361: 477-485.
57. Torrejon C., Jung U. L., Deckelbaum R. J. Prostaglandins. Leukot. Essent. Fatty Acids. 2007; 77 (5-6): 319-326.
58. TorresD, SantosA, SilvaA. et al. Int. J. Clin. Ехр. Med. 2012; 5 (1): 56-63.
59. TullS. P., Vates C. M, Maskrey B. H. et al. PLOS. Biol. 2009; 7 (8): 1-11.
Поступила 19.06.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.153.922-074
Н.А. Игонина, Е.А. Журавлева, Е.А. Кондрашева, И.Г. Торшина, Е.В. Чащихина, Т.А. макарова, Л.Б. Копаева, С.Н. Сысоева
анализ данных массового исследования уровня холестерина у населения (к
вопросу о референсных значениях холестерина)
ООО Независимая лаборатория ИНВИТРО, москва
Проанализированы результаты массового исследования уровня холестерина (выборка 52 075 человек). Медианы значений общего холестерина во всех возрастных группах мужчин старше 30-35 лет и женщин старше 30-40 лет превышают 5 ммоль/л. В возрастной группе 40-69 лет доля лиц с уровнем общего холестерина > 6,2 ммоль/л составила 40,1%. Обсуждается вопрос о представлении результатов лабораторного исследования общего холестерина (референсные значения по сравнению с рекомендованными).
Ключевые слова: холестерин, возрастные референсные пределы, рекомендованные значения, популяционные исследования
N.A. Igonina, E.A. Juravleva, E.A. Kondrasheva, I.G. Torshina, E.V. Tchaschikhina, T.A. Makarova, L.B. Kopayeva, S.N. Sysoyeva THE ANALYSIS OF DATA OF LARGE STUDY OF CHOLESTEROL LEVEL IN POPULATION: ON THE ISSUE OF REFERENCE VALUES OF CHOLESTEROL) The article deals with analysis of the results of large study of cholesterol level at the sampling of 52 075 patients. The median of values of common cholesterol exceeds 5.0 mmol/l in all groups of males older than 30-35 years and females older than 35-40 years. The percentage of patients with level of common cholesterol >6.2 mmol/l consisted 40.15 in the age group of40-69 years. The issue ofpresentation of the results of laboratory analysis of common cholesterol (reference values as compared with recommended values) is discussed.
Key words: cholesterol, age reference limits, recommended value, population study
В лабораторной практике в зависимости от типа и назначения количественного теста вместе с результатом принято указывать либо референсный диапазон (обычно тот, в который укладывается 95% значений выбранной референсной группы практически здоровых людей), либо диагностический порог для данного показателя (превышение которого с достаточной специфичностью и чувствительностью указывает на нали-
Для корреспонденции:
Игонина Наталья Александровна, канд. биол. наук, врач КДЛ лаб.
биохимии и иммунохимии
Адрес: Москва, ул. Нагатинская, 1/44
Телефон: 8-903-752-51-43
E-mail: NIgonina@invitro.ru
чие патологии). Для холестерина существует особый вариант оценки результата - сопоставление результата с "профилактически рекомендуемым", "желательным", уровнем - условным верхним порогом содержания холестерина, превышение которого может увеличить статистическую вероятность смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. Введение в практику понятия "рекомендуемая концентрация холестерина" связано с тем, что сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются ведущей причиной смертности в мире, а определенные виды дислипидемий (в сочетании с другими факторами) имеют большое значение в патогенезе атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. К тому же основное внимание сфокусировано на повышении уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Эти факторы являются в достаточной степени регулируемыми
