CC BY
360
Титов В. Н. Статины, холестерин, жирные кислоты и сахарный диабет / В. Н. Титов // Научный диалог. - 2013. - N° 3(15) : Естествознание. Экология. Науки о земле. - С. 148-183.
УДК 616.379-008.64+612.397.81+612.397.23+612.122.1+577.115
Статины, холестерин, жирные кислоты и сахарный диабет
В. Н. Титов
Установлено, что, активируя биодоступность - поглощение клетками - липопротеинов очень низкой плотности, лекарственные препараты статины восстанавливают функциональное действие эссенциальных полиеновых жирных кислот пищи. Гиполипидемические препараты статины ингибируют в гепатоцитах синтез специфичного пула спирта холестерина, который вместе с фосфолипидами формирует монослой полярных липидов на поверхности липопротеинов очень низкой плотности. Уменьшая содержание холестерина в монослое, разделяющем фермент и субстрат, статины формируют условия для быстрого поглощения клетками ли-попротеинов со всеми переносимыми ими эссенциальными полиеновыми жирными кислотами. Статины выраженно понижают содержание в плазме крови триглицеридов, спирта холестерина; они нормализуют поглощение клетками по-лиеновых жирных кислот, которые и проявляют в клетках физиологичное противовоспалительное, плейотропное действие.
Ключевые слова: статины; холестерин; липопротеины очень низкой плотности; липолиз; инсулин; резистентность к инсулину.
1. Введение. Последние годы лечение статинами (ингибиторами Р-гидрокси-Р-метилглютарил-КоА-редуктазы) при ишемической болезни сердца, атероматозе интимы коронарных артерий стало настолько распространенным [Кухарчук, 2009], что можно слышать
советы назначать статины чуть ли не всем пациентам, в том числе даже в целях профилактики [Mitchell et al., 2012]. Нельзя сказать, что статины не понижают содержание в плазме крови холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), не уменьшают ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-Л11НП) [Achievement..., 2011], не улучшают тест эндотелий (поток) зависимой вазодилатации [Improvement., 2007] и не влияют на выраженность атероматоза интимы артерий [Comparison., 2011а]. Однако роль ХС в патогенезе атеросклероза уже перестала быть однозначной [Климов и др., 1999], и нужно время для того, чтобы разобраться в механизмах действия статинов. В холестериновой теории атеросклероза верно то, что его причинами названы экзогенная гиперхолестеринемия, нарушение биологической функции трофологии (функции питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания). Рационально, мы полагаем, соразмерить позитивное действие статинов и побочное действие, которые оказывают статины на процессы метаболизма [Statins and risk., 2010]. Что же в наших представлениях о статинах соответствует общей биологии, физической химии и что им противоречит?
2. Формирование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах и синтез холестерина. Статины ингибируют синтез ХС в печени; это действительно так. Однако представление о том, что гепатоциты синтезируют пул ХС, который липопротеины (ЛП) переносят ко всем клеткам, не соответствует биологической теории. Спирт ХС синтезируется каждой животной клеткой quantum sates, и это отличает их от клеток растений, которые ХС не синтезируют. Все попытки искусственно синтезировать что-либо подобное ХС по физико-химическим и биологическим свойствам успеха не имели. Каждая клетка начала синтез ХС на самых ранних ступенях филогенеза, еще на аутокринном (клеточном) уровне [Zager, 2000]; и от каждой клетки надо отвозить ХС наравне с мочевиной, креатинином и СО2. Поэтому на ранних ступенях раз-
вития (филогенеза) сформировались апоА-1 липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [Титов, 2009]. Они отвозят синтезируемый клетками ХС, который становится «катаболитом». Метаболизм жирных кислот (ЖК), как и ХС, регулируется на уровне клеток, и изменить это в ранних многоклеточных, паракринно регулируемых сообществах клеток или на уровне организма невозможно. На ступенях филогенеза система ЛП-переноса к клеткам и поглощения ими ЖК претерпела три качественных этапа.
Первоначально в филогенезе доставлять жирные кислоты к клеткам стали липопротеины высокой плотности (ЛПВП), которые переносили их исключительно в форме полярных фосфолипидов (ФЛ) (рис. 1).
Пул апоА-1 ЛПВП, необходимый для переноса к клеткам ЖК, синтезируют клетки тонкого кишечника (энтероциты); пул же апоА-1+апоА-11 ЛПВП для отвоза от клеток ХС синтезируют гепатоциты. Липидами являются ЖК и все соединения, в состав которых входят эти кислоты. Глицерин и ХС - это спирты, служащие для образова-
клетки РСТ
(предшественники адипоцитов)
Предшественники
энтероцитов
Рис. 1. Ранний в филогенезе перенос жирных кислот в ЛПВП в форме полярных липидов и в лимфе в форме мицелл при пассивном поглощении их клетками (РСТ - рыхлая соединительная ткань)
ния неполярной формы ЖК; после этерификации спиртов с ЖК они становятся неполярными липидами. Из ЛПВП клетки поглощают ненасыщенные ЖК с 2-3 ДС (ННЖК) и полиеновые ЖК с 4-6 ДС (ПНЖК). Поглощение жирных кислот осуществляется пассивно -путем переэтерификации между ФЛ ЛПВП и ФЛ плазматической мембраны клеток. По мере развития клеткам стало явно недостаточно такого поглощения ЖК. Уже у ранних многоклеточных на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток (СК) в филогенезе сформировалось активное рецепторное поглощение клетками ЖК и были отработаны иные способы доставки.
В СК на ступенях филогенеза иной апо - апоВ-100 - сформировал второй этап переноса к клеткам ЛП; произошло формирование ЛП низкой плотности (ЛПНП) (рис. 2).
Рис. 2. Второй этап: перенос к клеткам НЖК+МНЖК и ННЖК+ПНЖК в форме эфиров с глицерином и ХС в ЛПНП; активное поглощение их клетками путем апоВ-100 эндоцитоза
В отличие от апоА-1 ЛПВП, а) апоВ-100 связывает в десятки раз больше липидов; б) это уже не полярные ФЛ, а неполярные ННЖК
и эссенциальные полиеновые жирные кислоты (ЭС ПНЖК), этери-фицированные со спиртами глицерином в форме ТГ и ХС в форме эфиров ХС; в) клетки поглощают их путем активного, апоВ-100 рецепторного эндоцитоза. При этом функция спиртов глицерина и ХС является сходной: они преобразуют ЖК из полярной в неполярную форму липидов. Только в форме эфиров клетки могут поглощать ЖК путем эндоцитоза в составе ЛПНП. На ранних ступенях филогенеза в ЛПНП содержание НЖК + МЖК, ННЖК + ПНЖК соотносятся приблизительно как равные части. Примерно в таком соотношении ЖК содержала и пища при жизни в мировом океане.
На более поздних ступенях филогенеза при формировании биологической функции локомоции (функции движения за счет сокращения поперечнополосатых миоцитов) существенно возросла потребность скелетных миоцитов в н-ЖК + моно-ЖК как субстрате для окисления в митохондриях и синтеза АТФ. Она во много раз превысила возможности ЛПНП, что обусловило на последующих ступенях филогенеза формирование третьего этапа переноса к клеткам ЖК. Сформировался новый класс ЛП - липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые стали переносить к клеткам в основном НЖК + МЖК. Инициировали функцию ЛПОНП следующие факторы: а) становление биологической функции локомо-ции (миграции и перелеты в поисках пищи); б) действие системы инсулина (ИНС), который призван отвечать за обеспечение энергией биологической функции локомоции; в) синтез нового, филогенетически позднего апо - апоЕ.
Новая система переноса к клеткам только НЖК + МЖК в десятки раз превысила производительность ЛПНП. Ко времени становления биологической функции локомоции соотношение НЖК + МЖК : ННЖК : ПНЖК, которые к клеткам переносили ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, стало соотноситься как 100 : 10 : 1 (рис. 3).
* лпвп
ннжк / пнжк /
' ______лпонп
Рис. 3. Третий в филогенезе этап: перенос НЖК + МЖК в форме неполярных ТГ в составе ЛПОНП и поглощение их скелетными миоцитами путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза
АпоЕ/В-100 ЛПОНП - это третий, филогенетически наиболее поздний этап совершенствования системы ЛП. При этом начальные этапы переноса ЖК, происходящего в гепатоцитах, являются для ЛПНП и ЛПОНП общими. Что же это за пул ХС, синтез которого только в гепатоцитах ингибируют статины?
В микросомах гепатоциты синтезируют два раздельных пула ХС: а) филогенетически ранний пул, сформированный еще на клеточном уровне, - пул проницаемости мембраны клеток, жизнеобеспечения гепатоцита; б) второй - филогенетически поздний пул ХС, предназначенный для формирования гепатоцитами ЛПОНП. Этот специфичный для гепатоцитов пул синтеза ХС, мы полагаем, и ингибирует статины. Синтез каждого из двух пулов ХС, во-первых, сформирован на разных ступенях филогенеза, во-вторых, происходит в разных компартментах (структурах гепатоцитов), при этом они регулируются разными механизмами. Если первый пул выраженно
постоянен, то синтез второго пула зависит от количества принятых с пищей НЖК + МНЖК и содержания в ней углеводов [Dirks, 2006]. Третьего пула ХС, который ЛП призваны переносить к клеткам, в гепатоцитах нет; ЛП не переносят ХС от печени к клеткам. Какова же столь необходимая функция ХС в ЛПОНП, что для нее гепатоци-ты формируют отдельный пул ex tempore синтеза ХС?
После того, как апоВ-100 связал НЖК + МНЖК в форме ТГ в ЛПОНП, перед выходом в гидрофильную среду кровотока поверхность ТГ надо покрыть монослоем полярных молекул - ФЛ и ХС. Полярный монослой в ЛПОНП сходен с наружным монослоем бислойной мембраны клеток (рис. 4).
АпоВ-100
Рис. 4. Монослой полярных молекул (фосфатидилхолинов и ХС) на поверхности гидрофобной массы ТГ в составе ЛПОНП.
Структура полярного ХС и неполярного эфира ХС с ЖК.
Отношение ФЛ / ХС в монослое может быть от 10 : 4 до 10 : 8. Количество ЛПОНП, которые образуют на сутки гепатоциты, в физиологичных условиях может достигать 100 и более г; для этого клетки печени синтезируют ~ 1 г ХС. Количество ХС, которое после еды требуется синтезировать ex tempore в гепатоцитах, определяется, во-первых, содержанием в пище НЖК + МЖК, которые ресин-
лпонп
тезируются гепатоцитами в ТГ, а во-вторых, содержанием в пище углеводов, которые in vivo депонировать негде.
В цитозоле миоцитов и гепатоцитов можно депонировать не более 500 г глюкозы (ГЛЮ) в форме гликогена. Все остальное количество ГЛЮ принятых с пищей углеводов гепатоциты: а) используют в синтезе in situ de novo пальмитиновой НЖК (Пальм НЖК); б) превращают Пальм НЖК в олеиновую МНЖК; в) этерифицируют ее с глицерином в состав пальмитиновых и олеиновых ТГ и далее г) структурируют в состав пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Количество в пище НЖК + МЖК + углеводы определяет, сколько ХС надо синтезировать для формирования ЛПОНП. Образование монослоя полярных липидов на поверхности неполярной массы ТГ в ЛПОНП является обязательным. Если кормить крыс только ГЛЮ, из которой гепатоциты синтезируют Пальм НЖК, далее олеиновую МЖК, синтез ХС все равно будет происходить.
В зависимости от нескольких факторов - от того: а) какие экзогенные ЖК энтероциты поглотили в форме 2-моноацилглицери-дов; б) сколь велик пул экзогенных НЖК и МНЖК; в) сколь много НЖК и МЖК синтезировано de novo из ГЛЮ, - гепатоциты синтезируют пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ТГ. Это определено тем, какая ЖК находится во второй (sn-2) позиции трехатомного спирта глицерина. Далее, можно полагать, апоВ-100 раздельно структурирует эти ТГ в состав пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП. Уже в кровотоке с пальмитиновыми и олеиновыми ЛПОНП связывается апоЕ; его, как белок-вектор, синтезируют скелетные миоциты. АпоВ-100 в ЛПОНП взаимодействует с апоЕ; вместе они формируют кооперативный апоЕ/В-100 лиганд. Далее преимущественно скелетные миоциты поглощают пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. Таким образом, на поздних ступенях филогенеза при становлении биологической функции локомоции
сформировался направленный, векторный перенос НЖК + МЖК к скелетным, поперечнополосатым миоцитам. Линолевые и лино-леновые ЛПОНП после гидролиза в них части ТГ и выставления на мембрану апоВ-100 лиганда поглощают клетки в форме ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза ТГ [Титов, 20086]. В филогенезе более ранние ЛПНП и более поздние ЛПОНП - два последовательных способа переноса к клеткам ЖК; ЛПНП обеспечивает перенос и активное поглощение клетками ННЖК + ПНЖК, а ЛПОНП -НЖК + МЖК.
3. Функциональное различие ЛПНП и ЛПОНП и поглощение их клетками. В физиологичных условиях гепатоциты секре-тируют в кровоток пальмитиновые, олеиновые, линолевые и ли-ноленовые ЛПОНП в неактивной форме: а) все они физиологично перегружены ТГ; б) апоВ-100 в них не имеет активной конформации (пространственной, стерической формы молекулы); в) вследствие того, о чем сказано выше, на поверхности ЛПОНП нет домена-лиганда для апоЕ/В-100 рецепторов скелетных миоцитов. Для формирования апоЕ/апоВ-100 лиганда необходимо, чтобы в связи с апоВ-100 осталось оптимальное количество ТГ; физиологично избыточное количество ТГ из ЛПОНП и ЛПНП надо удалить. Гидролиз пальмитиновых и олеиновых ТГ в ЛПОНП катализирует постгепариновая липопротеинлипаза (ЛПЛ) и ее кофактор апоС-
II. Гидролиз линолевых и линоленовых ТГ в ЛПНП активируется иным ферментом - печеночной липазой и ее кофактором апоС-Ш. Действие гепарина заключается в том, что он освобождает ЛПЛ, которая связана с гликокаликсом на мембране клеток эндотелия [Максименко и др., 2011].
Как только в связи с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ, происходит ряд преобразований: а) молекула апоВ-100 быстро изменяет конформацию (пространственную форму), и на поверхности ЛПОНП оказывается апоВ-100 домен-лиганд; б) с ним
связывается циркулирующий динамичный апоЕ; в) они вместе в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП формируют кооперативный апоЕ/В-100 лиганд; г) его быстро связывают апоЕ/В-100 рецепторами скелетные миоциты и д) поглощают все пальмитиновые и олеиновые лигандные ЛПОНП. И чем быстрее в ЛПОНП произойдет гидролиз ТГ, тем скорее скелетные миоциты поглотят все пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП.
В физиологичных условиях параметры гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови определяются тремя факторами а) активностью постгепариновой ЛПЛ и кофактора апоС-И;
б) количеством полярного ХС в монослое ЛПОНП и в) соотношением пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП ^іи, 2007]. При врож-
Рис. 5. Схема взаимодействия активного центра постгепариновой ЛПЛ и апоС-11 с гидрофобным субстратом - ТГ в составе ЛПОНП при наличии между ними монослоя из ФЛ+ХС
денных дефектах в первичной структуре постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-И формируется гиперлипопротеинемия (ГЛП) фенотипа I. Параметры гидролиза ТГ в ЛПОНП определяет и количество полярного спирта ХС в монослое липидов на поверхности ТГ. Липолиз (гидролиз ТГ) в ЛПОНП происходит в условиях, при которых постгепариновая ЛПЛ располагается в гидрофильной межклеточной среде, а ТГ - субстрат гидролиза находятся в гидрофобной массе ТГ в ЛПОНП. Разделяет их монослой из ФЛ и полярного ХС (рис. 5).
И чем меньше содержание ХС в полярном монослое, чем более проницаем монослой из ФЛ, тем больше проявляют себя следующие процессы: а) гидролиз ТГ в ЛПОНП проходит быстрее; б) ЛПОНП скорее формируют кооперативный апоЕ/В-100 лиганд; в) пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП более быстро поглощают миоциты путем апоЕ/В-100 эндоцитоза; г) постпрандиальная гиперлипиде-мия короче и менее выражена; д) в плазме крови ниже уровень ХС-ЛПНП и выше ХС ЛПВП.
Гиполипидемическое действие статинов состоит в том, что они, ингибируя синтез в гепатоцитах специфичного пула ХС (рис. 6), понижая содержание стерола в полярном монослое ЛПОНП, активируя липолиз в ЛПОНП и выставляя на поверхность ЛПОНП апоЕ/В-100 лиганда, ускоряют рецепторное поглощение их скелетными миоцитами.
Изолированно мы не измеряем содержание ХС-ЛПОНП. Напомним, что в период постпрандиальной гиперлипидемии после приема пищи гепатоциты секретируют в кровоток в 10 раз больше ЛПОНП, чем их содержится в крови натощак. Большую часть ЛПОНП поглотят миоциты путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза через несколько часов после еды. Во время постпрандиальной гиперлипи-демии все превращения ЛПОНП, в том числе и при действии стати-нов, происходят в течение нескольких часов после еды.
Рис. 6. Схема ингибирования статинами пула спирта ХС в печени, необходимого для секреции гепатоцитами ЛПОНП в кровоток
Отметим, что после еды содержание в кровотоке пальмитиновых + олеиновых ЛПОНП более чем в 10 раз выше, чем линолевых + линоленовых, и действие на них статинов одинаково. Миоциты при действии статинов ускоряют поглощение только пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП; в крови же остаются преимущественно линолевые и линоленовые ЛПОНП, которые при гидролизе приобретают гидратированную плотность ЛПНП. В то время как ЛПОНП содержат преимущественно Пальм НЖК и олеиновую МЖК, образованные в крови ЛПНП содержат главным образом линолевую и линоленовую ННЖК и ПНЖК. В равной мере статины активируют гидролиз ТГ в линолевых и линоленовых ЛПОНП, превращая их в ЛПНП и ускоряя поглощение клетками ЛПНП путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза. Активация статинами поглощения миоци-
тами ЛПОНП и ЛПНП является причиной выраженного понижения уровня ТГ, а усиление поглощения клетками ЛПНП обусловливает понижение ХС.
Действие статинов наиболее выражено у пациентов с ГЛП II б фенотипа: препарат ускоряет поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП. Менее эффективно применение статинов при семейной ги-перхолестеринемии, при ГЛП фенотипа II а [Кухарчук и др., 2009; Atorvastatin reduces ..., 2009]. У этих пациентов нет нарушений в биохимических превращениях в ЛПОНП, апоЕ/В-100 рецепторном эндоцитозе и содержание ТГ в плазме крови близко к нижней границе нормы или ниже ее.
4. Условия снижения эффективности действия статинов. Почему же у части пациентов статины слабо понижают в плазме крови концентрацию ТГ, ХС и ХС-ЛПНП. Это, мы полагаем, определено высоким содержание в пище экзогенной Пальм НЖК, в печени -пальмитиновых ТГ и пальмитиновых ЛПОНП в межклеточной среде. Хотя статины и ингибируют синтез ХС в печени, этого оказывается недостаточно для активации гидролиза ТГ в ЛПОНП, формирования лиганда и поглощения ЛПОНП клетками. Недостаточная эффективность действия статинов определена не ими, а низкой способностью постгепариновой ЛПЛ гидролизовать пальмитиновые ТГ в одноименных ЛПОНП.
Напомним, что в физиологичных условиях параметры гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП в крови определяются, среди прочих факторов, соотношением пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Пальмитиновые ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП содержат три изоформы: пальмитоил-пальмитоил-пальми-тат (ППП), пальмитоил-пальмитоил-олеат (ППО) и олеил-пальми-тоил-олеат (ОПО). Олеиновые ТГ представлены также тремя изоформами: олеил-олеил-олеат (ООО), олеил-олеил-пальмитат (ООП) и пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП).
Если попытаться расставить изоформы ТГ в порядке возрастания константы скорости гидролиза их в ЛПОНП при действии пост-гепариновой ЛПЛ, получим, можно полагать, следующую последовательность субстратов: ППП - ППО - ОПП - ПОО - ООП - ООО.
При этом низкая способность постгепариновой ЛПЛ является основной причиной медленного гидролиза ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП и поглощения миоцитами ЛПОНП. И чем больше гепатоциты секретируют в кровоток пальмитиновых ЛПОНП, тем более длительным становится формирование лиганда. При медленном гидролизе триглицеридов и длительном пребывании ЛПОНП в крови в них из липопротеинов высокой плотности при действии белка, переносящего эфиры холестерина, переходят эссен-циальные жирные кислоты, этерифицированные спиртом ХС. Физиологично ПНЖК спонтанно, постоянно переходят в состав только ЛПНП, поскольку в физиологичных условиях ЛПОНП пребывают в крови только в период постпрандиальной гиперлипидемии. При этом пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП, медленно связывая холестериновые эфиры ПНЖК, увеличивают гидратированную плотность, которая становится равной ЛПНП.
ЛПОНП, которые не сформировали лиганд и поэтому не могут быть поглощены клетками, становятся в крови, по сути, биологическим «мусором». В итоге ЛПОНП и ЛПНП после физиологичного окисления активными формами О2 при действии миэлоперок-сидазы нейтрофилов и разных способов модификации становятся компонентами атероматозных масс в интиме артерий [Beneficial., 2012]. После активированного поглощения ЛПОНП при действии статинов все клетки in vivo медленно метаболизируют пальмитиновые ТГ как ППП, ППО и ОПП. К примеру, температура плавления изоформ ТГ - ППП - равна 48 °С; гидролиз в клетках такого ТГ практически невозможен. Если в липидных «каплях» цитозоля произошло накопление ППП, эти клетки погибают по типу апоптоза.
При этом цитотоксичное действие in vivo проявляют как избыток неэтерифицированной Пальм НЖК, так и пальмитиновые ТГ, особенно изоформа ППП. Если действие статинов недостаточно эффективно, необходимо нормализовать: а) биологическую функцию трофологии (питания), понизить содержание в пище Пальм н-ЖК до уровня 15 % всех ЖК; б) уменьшить синтез пальмитиновых ТГ из экзогенных углеводов и ГЛЮ и образование пальмитиновых ЛПОНП; в) физиологично нормализовать перенос и метаболизм ТГ и ЖК в клетках.
4. Инсулин и олеиновый вариант метаболизма жК; стати-ны и пальмитиновый метаболизм субстратов. Наиболее часто причинами атеросклероза и атероматоза интимы артерий эластического типа являются: а) нарушение биологической функции питания; б) патология превращения в крови пальмитиновых ЛПОНП и формирование пальмитиновых ЛПНП и в) афизиологичный метаболизм пальмитиновых ТГ в клетках [Comparison., 2011b]. Это блокирует поглощение клетками линолевых и линоленовых ЛПНП и формирует в клетках дефицит ЭС ПНЖК. ИНС регулирует только ЛПОНП - перенос ими НЖК + МЖК к миоцитам как субстрата для наработки клетками энергии. ИНС экспрессирует синтез апоЕ и усиливает поглощение скелетными миоцитами субстратов энергии.
Биологическое предназначение ИНС - обеспечение энергией биологической функции локомоции. Чем больше гепатоциты синтезируют олеиновой моно-ЖК и олеиновых ТГ, формируют олеиновых ЛПОНП, тем в большей мере клетки обеспечены энергией. Синтез АТФ более производителен, если митохондрии окисляют преимущественно олеиновую МЖК. Напомним, что окисление в митохондриях клеток линолевой и линоленовой ННЖК физиологично не происходит. Какой же гуморальный медиатор in vivo отвечает за то, чтобы в ЛПОНП было как можно больше олеиновых ТГ и меньше пальмитиновых? Им в первую очередь является ИНС.
Получается, что статины оказывают влияние на биохимические процессы, которые физиологично регулирует ИНС [Microtubules., 2006]. Безусловно, важно ускорить поглощение клетками ЛПОНП, но еще более важно, чтобы в них преобладали олеиновые ТГ.
Преобладание в ЛПОНП олеиновых ЖК и олеиновых ТГ обеспечивают: а) филогенетически ранняя стеароил-КоА-десатураза-1 (СКД-1); она в микросомах энтероцитов и гепатоцитов превращает часть экзогенной Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК [Atorvastatin decreases., 2009]; однако экспрессия СКД-1 у приматов и человека низкая; б) натуральные лиганды - агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом; при этом оксидазы в пероксисомах гепа-тоцитов окисляют часть экзогенной Пальм н-ЖК до СО2 и воды без образования АТФ; в) филогенетически поздняя инсулинзависимая СКД-2, которая в гепатоцитах и адипоцитах инициирует превращение всей синтезированной из глюкозы de novo Пальм НЖК в олеиновую МНЖК, этерификацию ее в олеиновые ТГ и включение в состав олеиновых ЛПОНП.
Эффективным экзогенным индуктором ядерных рецепторов активации пролиферации пероксисом являются ЭС ПНЖК. Активность СКД-1 у приматов и человека не экспрессирована, а экзогенных инициаторов рецепторов активации пролиферации пероксисом (ЭС ПНЖК) в пище мало. В силу этого вся экзогенная Пальм н-ЖК пищи оказывается в пальмитиновых ЛПОНП, формируя далее малоэффективный пальмитиновый вариант обеспечения клеток энергией. Статины усиливают поглощение клетками пальмитиновых ЛПОНП и ТГ, но они не могут ускорить метаболизм пальмитиновых ТГ в клетках [High doses., 2002].
На более поздних ступенях филогенеза инсулин стал активировать в гепатоцитах липогенез и запасать in vivo второй субстрат для наработки клетками энергии - ГЛЮ. Поскольку ГЛЮ в форме гликогена запасать in vivo негде, ИНС активирует липогенез - син-
тез de novo из ГЛЮ пальмитиновой н-ЖК. Каждая животная клетка из ГЛЮ, из ацетил-КоА синтезирует Пальм н-ЖК. Далее инсулинзависимая СДС-2 активирует превращение С 16 : 0 Пальм н-ЖК в С 18 : 1 олеиновую моно-ЖК [De novo lipogenesis..., 2010]. Если этого не происходит, то всю экзогенную Пальм н-ЖК гепатоциты этерифицируют в пальмитиновые ТГ и структурируют в одноименные ЛПОНП; эти филогенетически ранние реакции не регулирует филогенетически поздний ИНС. В физиологичных условиях действия ИНС всю глюкозу, которая не окислена митохондриями в цикле Кребса, не запасена в клетках в форме гликогена, гепатоциты используют в синтезе Пальм НЖК, и инсулин, стимулируя активность СКД-2, превращает Пальм НЖК в олеиновую МЖК, олеиновые ТГ и одноименные ЛПОНП.
Повышенное содержание в пище углеводов является метаболически и энергетически меньшим «грехом», чем избыток животной пищи, в которой содержание Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ является высоким. Избыток in vivo экзогенной Пальм НЖК у человека можно уменьшить путем исключения такой пищи из рациона. К тому же при дефиците in vivo синтеза ИНС или синдроме резистентности к ИНС вся синтезированная из ГЛЮ Пальм НЖК может ею и остаться [Mechanisms., 2001]. Как же соотносятся in vivo действие физиологичного активатора липогенеза - ИНС, действие ЭС ПНЖК и статинов, которые (все, но разными путями) активируют рецепторное поглощение клетками ЛПОНП и ЛПНП.
Различие действия ИНС, ПНЖК и статинов состоит в следующем: а) ИНС уменьшает в ЛПОНП содержание пальмитиновых ТГ, инициируя далее эффективный олеиновый вариант метаболизма субстратов энергии [Hepatic., 2009]; митохондрии при этом окисляют преимущественно олеиновую моно-ЖК и запасают в клетках ЖК в форме легко гидролизуемых олеиновых ТГ; в отличие от этого б) статины не уменьшают содержания в ЛПОНП пальмитино-
вых ТГ, не понижают доли пальмитиновых ЛПОНП, а просто активируют их поглощение клетками; это формирует низкий по эффективности пальмитиновый вариант метаболизма субстратов энергии. Митохондрии при этом окисляют больше Пальм н-ЖК, а клетки запасают ЖК в цитозоле в форме трудных для гидролиза липазами пальмитиновых ТГ.
Таблица 1
Константы окисления озоном жирных кислот и антиоксидантов
(моль/л • с)
С 16:0 пальмитиновая 6,0 • 10-2
С 18:1 олеиновая 1,0 • 106
С 18:2 линолевая 6,1 • 104
С 20:4 арахидоновая 2, 4 О
а-токоферол 1,4 • 103
Р-каротин 4,0 • 104
аскорбиновая к-та 4 0 СО СП
На основании наших данных (табл. 1) можно заключить, что константа скорости окисления олеиновой моно-ЖК в экспериментах с автоматическим титрованием озоном (О3) на несколько порядков выше, чем скорость окисления Пальм н-ЖК. Все липазы in vivo гидролизуют пальмитиновые ТГ существенно медленнее, чем олеиновые ТГ. Это относится как к постгепариновой ЛПН в крови, так и к гормон-зависимой липазе в цитозоле клеток. Различия параметров гидролиза пальмитиновых ТГ по сравнению с олеиновыми ТГ, с одной стороны, и констант скорости окисления Пальм н-ЖК по сравнению с олеиновой моно-ЖК, с другой стороны, определяют два варианта метаболизма субстратов энергии: эффективный - быстрый олеиновый - и малоэффективный - медленный пальмитиновый. ИНС инициирует реализацию эффективного олеинового варианта метаболизма ЖК; статины же активируют малоэффективный пальмитиновый вариант. Представление о двух вариантах (пальмитиновом и олеиновом) мета-
болизма in vivo н-ЖК + моно-ЖК - субстратов для наработки клетками энергии и синтеза АТФ - изложено впервые. Если функция ИНС in vivo физиологична, пациент соблюдает низкожировую диету при достаточном (или выше) содержании ЭС ПНЖК, действие статинов может быть минимальным, или излишним.
Гидролиз запасенных пальмитиновых ТГ и освобождение ЖК в миоцитах в периоды отсутствия пищи могут стать столь медленными, что не обеспечат синтез достаточного количества АТФ. Дефицит в клетках энергии, АТФ является пусковым моментом локального синтеза в сообществах клеток гуморальных медиаторов (адреналина), активации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации. Это приводит к следующему: а) к активации гликогенолиза в цитозоле миоцитов и централизованно в перипор-тальных гепатоцитах с целью повышения концентрации ГЛЮ (второго субстрата для образования ацетил-КоА); б) к усилению секреции ИНС Р-клетками островков с целью выставления на плазматическую мембрану дополнительного количества инсулинзависимых глюкозных транспортеров (ГЛЮТ4), усиления поглощения клетками ГЛЮ и наработки ацетил-КоА; в) к активации гормонзависимой липазы в цитозоле клеток РСТ паракринных сообществ, адипоци-тов и освобождению в межклеточную среду олеиновой моно-ЖК в форме неэтерифицированных ЖК (НЭЖК).
НЭЖК быстро поглощают клетки по градиенту концентрации межклеточная среда ^ цитозоль при использовании CD36 рецепторов и метаболизируют с образованием ацетил-КоА. Однако как только инсулинзависимые миоциты начинают поглощать НЭЖК из межклеточной среды, они сразу остановят окисление в митохондриях ГЛЮ с развитием гипергликемии и синдрома резистентости к ИНС (ИР) [Титов, 2012].
5. Статины при диабете, гиперлипидемия, гипергликемия и ИНС. Функционально статины являются конкурентными инги-
биторами ГМГ-КоА редуктазы [Кухарчук, 2007; Small dense LDL cholesterol., 2011]. Японские микробиологи выделили прародителей статинов из плесени Aspergillus terreus, которая в период дождей в Индии превращала белый рис в розовый; ученые искали новые антибиотики. Розовый рис индусы употребляли в пищу без последствий; биохимия и физиология прародителей статинов насчитывает, вероятно, миллионы лет. Новые, эффективные антибиотики найдены не были; однако позднее американские авторы показали, что выделенные из плесени вещества способны понижать синтез ХС в печени и проявлять гиполипидемическое действие [Abbas et al., 2012; Кухарчук, 2003]. С чем же конкурируют статины in vivo в цитозоле гепатоцитов?
Большинство экспериментов in vivo и in vitro проведено с тканью печени, с гепатоцитами и при перфузии органа. При активации биологической реакции трофологии, увеличении в межклеточной среде концентрации гуморального медиатора ИНС происходит повышение активности фермента. Наиболее усилен синтез ХС в печени в биологической реакции экзотрофии при постпрандиальной гиперлипидемии и гиперинсулинемии, когда с пищей поступает много ЖК и ГЛЮ и требуется формировать ЛПОНП. После пост-прандиального периода при уменьшении секреции ИНС ß-клетками островков и увеличении секреции глюкагона а-клетками синтез ХС снижается. Не кажется ли странным, что синтез ХС увеличивается в то время, когда усилено пассивное поглощение ХС энтероцитами?
На специфичный пул ХС, ингибируемый в печени и предназначенный для формирования ЛПОНП, мы обратили внимание впервые. Отношение ФЛ : ХС в полярном монослое олеиновых ЛПОНП составляет физиологично 10 : 2, в пальмитиновых ЛПОНП отношение достилает 10 : 6. Ингибирование этого пула ХС в гепатоци-тах и осуществляют статины. Когда же они начинают ингибировать синтез ХС пула жизнеобеспечения клеток, тогда и начинаются ос-
ложнения. У крыс ловастатин ингибирует стимулированную ГЛЮ секрецию ß-клетками ИНС [Modulation., 1993]. Высокие концентрации ГЛЮ на фоне симвастатина вызывают менее выраженное повышение секреции ИНС по сравнению с контролем [Distinct effects., 2006]. Нарушение секреции ИНС свойственно и производным мевалоновой кислоты - коэнзиму Q10 и изопреноидам [Effect of ezetimibe., 2006]. Снижение концентрации коэнзима Q10 и нарушение синтеза АТФ рассматривают как причину инициированной статинами миопатии [Khan et al., 2002]. Не является ли нарушение толерантности к ГЛЮ «платой» за гиполипидемическое действие статинов [Is diabetes., 2010]? Проведение сигнала и функцию ГЛЮТ4 также нарушают статины [Effects of statins., 2006]. Морфологически статины при диабете уменьшают объем ß-клеток, инициируя их гибель по типу апоптоза. В экспериментах ЛПОНП способствуют функции ß-клеток островков [Insulin-secreting., 2003]. Избыточное содержание in vivo н-ЖК, особенно Пальм н-ЖК, как в форме НЭЖК, так и в форме пальмитиновых ТГ оказывает токсичное действие и проявляется гибелью клеток по типу апоптоза [Distinct effects., 2001]. Олеиновая моно-ЖК противостоит цитотоксичному действию Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ как ППП и ППО [Dirks et al., 2006].
6. Статины, формирование резистентности к инсулину и диабет. В исследовании по профилактике ишемической болезни сердца - ИБС (WOSCOPS), проведенном в западной Шотландии, выясняли частоту новых случаев заболеваний сахарным диабетом у мужчин (45-64 года) при лечении правастатином [Pravastatin., 2001]. Диагностика была проведена на основе критериев Американской ассоциации диабета. Терапия правастатином снизила риск развития диабета на 30 %. При выраженном снижении содержания в плазме крови ТГ терапия правастатином уменьшила частоту новых случаев диабета. Это сопровождалось понижением концентра-
ции С-реактивного белка (СРБ) и позитивным изменением теста эндотелий зависимой вазодилатации. Все эти факты оставлены без комментариев [Sampson et al., 2011]. В иных работах выяснено, насколько часто статины нарушают метаболизм углеводов, толерантность к ГЛЮ и вызывают ИР [Place of pitavastatin..., 2011]. В профилактическом исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin -«Обоснование использования статинов для профилактической терапии: исследование с использованием розувастатина») было установлено, что при существенном снижении частоты сердечнососудистых событий на фоне терапии розувастатином достоверно чаще наблюдали новые случаи диабета [Rosuvastatin., 2008]. Возникает парадоксальная ситуация: с одной стороны, статины назначают пациентам с диабетом с положительным результатом; с другой - назначение статинов у части пациентов без диабета нарушает толерантность к углеводам; статины проявляют противовоспалительное, плейотропное действие [Kwak et al., 2003]. Небольшие по числу пациентов исследования подтвердили способность статинов формировать синдром ИР и ингибировать активность СКД-1 [Paton et al., 2010]. Удовлетворительного объяснения тому, что происходит, не дано [Preiss et al., 2011].
Классический метод определения ИР - эугликемический, ги-перинсулиновый тест (clamp test) применяют редко [Singh et al.,
2010]. Менее специфичными (непрямыми) методами диагностики и показателями инсулинорезистентности являются: а) модель HOMA (homeostasis model assessment); б) биохимические маркеры, включая уровень ГЛЮ и ИНС натощак, содержание адипонектина;
в) фактор некроза опухоли-а, иные интерлейкины и протеинкина-за С. Отмечена достоверная негативная зависимость между содержанием в плазме крови гуморального медиатора жировой ткани адипонектина, метаболическим синдромом [Adiponectin..., 2004]
и резистентностью к ИНС [Ziemke et al., 2010]. Повышение в плазме крови содержания СРБ является достоверным тестом нарушения биологической функции эндоэкологии, нарушения «чистоты» межклеточной среды, замусоривания ее эндогенными флогогенами (инициаторами воспаления) большой молекулярной массы [Титов, 2008а; Tumor., 2003].
Мета-анализ 16 протоколов применения статинов у пациентов без диабета и использование непрямых (и прямых) методов оценки ИР не выявили выраженных нарушений метаболизма ГЛЮ по сравнению с плацебо [Statin therapy., 2009]. В ином мета-анализе правастатин повышает чувствительность к ИНС и адипонектину у пациентов с гиперхолестеринемией без симптомов диабета [Effect of pravastatin., 2008]. Установлена достоверная позитивная зависимость между дозой правастатина и содержанием в плазме крови ИНС, гликированного гемоглобина (HbA1c) [High HbAlc levels., 2012] и нарушением чувствительности тканей к ИНС [Koh et al.,
2011]. Мета-анализ тех же протоколов, который провели другие авторы [Ding et al., 2009], выявил негативное действие статинов на развитие синдрома ИР. Статины понижают содержание СРБ в плазме крови, но ИНС часто оказывается повышен [Effects of maximal atorvastatin., 2011]. Это дает основание полагать, что причиной синдрома ИР у пациентов с ГЛП является не только и не столько активация биологической реакции воспаления, сколько действие иных факторов, на которые статины действия не оказывают. Определение в плазме крови уровня гликированного альбумина (фруктозамина) в течение 2-3 недель показало, что аторвастатин повышает, а ро-зульвастатин понижает чувствительность тканей к ИНС. Взвесив все за и против, мы приходим к заключению, что статины все-таки способствуют формированию ИР, понижают чувствительность скелетных миоцитов, адипоцитов, кардиомиоцитов и перипортальных гепатоцитов к ИНС. Безусловно, это зависит от правил включения
в исследование пациентов и от особенностей препарата. При лечении статинами пациентов с ГЛП при высоком содержании животной пищи и Пальм н-ЖК в плазме крови возрастает концентрация НЭЖК, развивается умеренная гипергликемия, гиперинсулинемия и ИР [Betterdge et al., 2007]. Статины влияют главным образом на биохимические реакции в ЛПОНП, которые в филогенезе регулирует ИНС [Statin users., 2010].
7. Действие статинов - нормализация поглощения клетками эссенциальных полиеновых жирных кислот (ЭС ПНЖК); оптимальный вариант использования статинов.
Резонно возникают три вопроса: а) почему за рубежом все большее число авторов рекомендуют заменить статины на ЭС ПНЖК; б) с учетом эффективой нормализации ГЛП, в чем состоит афизио-логичность действия статинов в сравнении с ЭС ПНЖК и даже фи-братами; в) каковы основы развития ИР при приеме статинов?
Как уже сказано, все большее число авторов рекомендуют заменить статины на ЭС ПНЖК [Inhibitory potential., 2011; Кухарчук, 2011]. Считается, что ЭС ПНЖК и их метаболиты оказывают in vivo действие, подобное антигипертензивному, антиатеросклеро-тическому, противовоспалительному, цито- и кардиопротективному действию статинов и ангиотензинпревращего фермента [Das, 2008]. А не наоборот ли?
С позиций биологии, гиполипидемическое действие статинов обусловлено ингибированием в гепатоцитах синтеза специфичного, эндогенного пула ХС, который участвует в формировании ЛПОНП. И чем больше ЛПОНП содержат Пальм н-ЖК и пальмитиновых ТГ, тем больше становится доля ХС в монослое. Уменьшение содержания ХС в монослое ЛПОНП активирует гидролиз ТГ, нормализует поглощение клетками ЭС ПНЖК. Это и есть основа многопланового позитивного действия статинов. Его оказывают не статины, а ЭС ПНЖК в клетках в форме биологически активных эйкозано-
идов - простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Естественной биологической альтернативой действию статинов являются ЭС ПНЖК. Эффективность действия статинов определена тем, что они в условиях ГЛП нормализуют рецепторное поглощение клетками ЛПОНП, ЛПНП и всех переносимых ими ЭС ПНЖК [Индивидуальные жирные кислоты., 2012].
В течение миллионов лет жизни ранних многоклеточных в третьем мировом океане при низких температурах эйкозаноиды (производные ю-3 С 20:5 эйкозапентаеновой поли-ЖК) были (и остаются у человека) активными гуморальными медиаторами на уровне паракринно регулируемых СК. Q-3 простациклины типа 3 (с тремя ДС в молекуле) регулировали локальный перистальтический насос и гидро-, гемодинамику в сообществах. Q-3 тромбоксаны определяли все взаимодействия клеток, а ю-3 лейкотриены регулировали биологические функции трофологии и эндоэкологии. При выходе животных на сушу, где более тепло и растения не синтезируют ю-3 ЭС поли-ЖК, предшественником синтеза эйкозаноидов стала ю-6 С 20:4 арахидоновая ЭС поли-ЖК [Levine, 2003]. Из нее клетки синтезировали функционально менее активные эйкозаноиды типа 2 (две ДС в молекуле). Если заблокировать поглощение ю-3 и ю-6 ЭС поли-ЖК в составе ЛПНП, клетки начнут синтез эйкозаноидов типа 1 из эндогенной ю-9 С 20:3 дигомо^-линоленовой нена-ЖК, которые имеют одну ДС в молекуле и практически лишены активности. Восстанавливая поглощение клетками ЭС ПНЖК в составе ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза, статины и оказывают столь выраженное, разностороннее действие [Short term effects., 2012].
Если подойти к решению вопроса с позиций физиологии и биохимии, то окажется, что заменить действие статинов простым увеличением в пище дозы ю-3 ЭС поли-ЖК не получится. Пальм н-ЖК, которая в больших количествах содержится в животной пище (говядине, жирных молочных продуктах), пальмитиновые ТГ и одно-
именные ЛПОНП заблокируют рецепторное поглощение клетками ЛПНП и всех переносимых ими ЭС ПНЖК. Физиологично заменить действие статинов можно путем увеличения в пище содержания ю-3 ЭС поли-ЖК и максимального уменьшения содержания н-ЖК в пище, в первую очередь Пальм н-ЖК. Прием умеренных доз статинов может способствовать более полному поглощению клетками ЭС ПНЖК в составе ЛПНП; однако достаточно снизить содержание ХС-ЛПНП до нижней границы физиологичного уровня. Нет биологических оснований понижать уровень ХС-ЛПНП ниже; мы не проделываем это ни с одним другим биохимическим параметром in vivo; подобная терапия чревата осложнениями. Низкий уровень ХС в крови развивается при выраженном инфекционном воспалении, синдроме недоедания, сепсисе. При инфекционной патологии низкие значения общего ХС в плазме крови сопровождает многократное (в десятки раз) повышение содержания СРБ. При этом понижение в плазме крови ХС рассматривают как тест острой фазы биологической реакции воспаления (наряду с альбумином). По данным психиатров, величина 4,28 ммоль / л для общего ХС является пограничной величиной, за которой следует зона депрессии и суицидальных попыток [Maes, 1995]. Низкие цифры ХС характерны и для онкологической патологии [Reiche et al., 2005]. Агрессивная, по-русски «злая», терапия - это, мягко говоря, лукавство. С позиций же биологии и медицины, афизиологично вначале нормализовать биологическую функцию эндоэкологии (лечить одну патологию), а далее агрессивно инициировать нарушение биологической функции гомеостаза - формировать иную патологию.
С позиций биологии, оптимальным в коррекции нарушения поглощения клетками ЭС ПНЖК, мы полагаем, является: а) повышение содержания в пище ю-3 ЭС поли-ЖК выше оптимального; б) максимальное снижение в пище доли н-ЖК (не более 15 % общего количества ЖК); в) если уровень ХС-ЛПНП остается повышен-
ным, то необходим прием статинов до достижения нижней границы физиологичного уровня ХС-Л11НП. Избытка ЭС ПНЖК in vivo не бывает: все они будут депонированы во внутриклеточных мембранах либо частично окислены в перксисомах и окончательно - в митохондриях. При этом они будут инициировать на мембране ядра рецепторы активации пролиферации пероксисом и окислять в орга-неллах экзогенную Пальм н-ЖК пищи [Атрощенко, 2000]. Подобное действие оказывают фибраты и глитазоны [The long-term., 2012].
Эффективным источником в пище ю-3 ЭС поли-ЖК является рыба холодных морей и морепродукты; ю-6 арахидоновую ЭС поли-ЖК содержат яйца птиц и свиное сало. Пальм н-ЖК меньше в растительных (постных) маслах, много в пальмовом масле, почти нет в оливковом. Говоря о физиологичном питании, следует подчеркнуть, что рационально придерживаться условий, которые изложены выше. Причиной формирования «метаболических пандемий» является в первую очередь нарушение биологической функции питания (трофологии), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания). Кроме принципов формирования практически значимой диетотерапии, мы впервые описали механизм действия статинов и физиологию того пула ХС, синтез которого в гепатоцитах ингибируют статины.
Каким же образом статины могут формировать синдром ИР и как этого избежать? Статины действуют так, что они одновременно усиливают поглощение клетками как ЛПОНП, так и ЛПНП. Поглощение клетками ЛПНП есть процесс физиологичный; усиление же поглощения клетками ЛПОНП может быть и афизиологичным. Определено это тем, что перед формированием ЛПОНП как ЭС ПНЖК, так и фибраты «делают все», чтобы ЛПОНП содержали как можно меньше пальмитиновых ТГ и чтобы не было сформировано пальмитиновых ЛПОНП. Это обусловлено тем, что как ЭС ПНЖК, так и фибраты (синтетические афизиологичные, циклические ЖК) [Clofibric acid., 2011] выражено активируют в ядре клеток рецеп-
торы активации пролиферации пероксисом [Титов и др., 2012], экспрессируют синтез семейства оксидаз и окисление в гепатоцитах части экзогенной Пальм н-ЖК. При высоком уровне Пальм н-ЖК в пище и в ЛПОНП, высоком содержании изоформ ТГ (ППП, ППО, ОПО) статины активируют поглощение клетками афизиологичных ЛПОНП и афизиологичных ТГ, которые клетки с трудом могут ме-таболизировать.
При приеме статинов в течение постпрандиальной гиперлипи-демии клетки активно поглощают ЛПОНП, однако гидролиз в клетках пальмитиновых ТГ происходит столь медленно, что в цитозоле формируется дефицит экзогенных ЖК в форме НЭЖК, снижается образование ацетил-КоА и уменьшается синтез АТФ. ИНС же в период после еды блокирует липолиз в инсулинзависимых адипоци-тах. В условиях дефицита ацетил-КоА, образования АТФ клетки паракринных сообществ инициируют синтез адреналина, который активирует липолиз в клетках РСТ и повышает в крови содержание НЭЖК; их сразу поглощают клетки. Синдром ИР развивается в ситуации, когда в условиях гиперлипидемии, гипргликемии и активного поглощения ЛПОНП клеткам не хватает экзогенных ЖК для наработки ацетил-КоА и синтеза АТФ. При этом клеткам приходится мобилизовать ЖК из клеток РСТ в форме НЭЖК. Это происходит при реализации пальмитинового варианта метаболизма субстратов наработки клетками энергии, синтеза АТФ.
Отличие действия статинов от действия ЭС ПНЖК и фибратов состоит в следующем:
- ЭС ПНЖК, фибраты и глитазоны формируют в клетках эффективный олеиновый вариант метаболизма НЖК + МЖК - субстратов для наработки энергии; митохондрии при этом в синтезе АТФ окисляют в основном олеиновую МЖК;
- статины же формируют в клетках низкоэффективный пальмитиновый вариант метаболизма субстратов наработки энергии. Не-
достаток субстратов для наработки энергии (АТФ) вынуждает клетки использовать олеиновую моно-ЖК, которая запасена в клетках РСТ, но в адипоцитах, липолиз в которых блокирует ИНС. Афизи-ологичное повышение липолиза в клетках РСТ в паракринных сообществах, повышение уровня НЭЖК в межклеточной среде при гиперлипидемии и гипергликемии всегда приведут к резистентности к ИНС. Будущее статинов - применение в комплексной терапии гиперлипидемии при действии ЭС ПНЖК и строгой диетотерапии - ограничении содержания в пище и в ЛПОНП пальмитиновой н-ЖК. При этом будет обоснованным снизить ХС-ЛПНП до нижней границы физиологичного уровня и не более. С точки зрения биологии и медицины, формирование ятрогенной гипохолестеринемии и нарушение биологической функции гомеостаза совершенно неприемлемо.
Литература
1. Атрощенко Е. С. Плейотроптные эффекты статинов : новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы / Е. С. Атрощенко // Медицина. - 2000. - № 1-2. - С. 26-29.
2. Индивидуальные жирные кислоты в плазме крови, эритроцитах и липопротеинах. Сравнение результатов больных ишемической болезнью сердца и добровольцев / В.Н. Титов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 7. - С. 3-8.
3. Климов А. Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения : руководство для врачей / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. - Санкт-Петербург : Питер, 1999. - 512 с.
4. Кухарчук В. В. Нарушения липидного обмена : подходы к профилактике и терапии / В. В. Кухарчук // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2003. - № 11. - С. 61-64.
5. Кухарчук В. В. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина Тулина : результаты наблюдательного исследования «КОМ-ПЛАЕНС» / В. В. Кухарчук // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. -№ 3. - С. 22-30.
6. Кухарчук В. В. Оценка гиполипидемической эффективности и безопасности различных доз аторвастатина / В. В. Кухарчук, А. И. Каминный // Кардиология. - 2007. - № 47(10). - С. 51-53.
7. Кухарчук В. В. Семейная гиперхо-лестеринемия : современные аспекты диагностики, профилактики и терапии / В. В. Кухарчук, П. П. Малышев, А. Н. Мешков // Кардиология. - 2009. - № 49(1). - С. 76-83.
8. Кухарчук В. В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме атеросклероза в первой декаде XXI века / В. В. Кухарчук // Терапевтический архив. - 2009. - № 5. - С. 14-20.
9. Максименко А. В. Функции и состояние эндотелиального гликока-ликса в норме и патологии / А. В. Максименко, А. Д. Турашев // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 2. - С. 4-17.
10. Титов В. Н. Атеросклероз - проблема общей биологии : нарушение биологических функций питания и эндоэкологии / В. Н. Титов // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129. - № 2. - С. 124-143.
11. Титов В. Н. Клиническая биохимия жирных кислот, липидов и ли-попротеинов / В.Н. Титов. - Москва : Триада, 2008а. - 272 с.
12. Титов В. Н. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз / В. Н. Титов. - Москва : Триада, 2008б. - 344 стр.
13. Титов В. Н. Становление в филогенезе биологической функции локомоции система инсулина. Биологические основы действия гормона / В. Н. Титов // Успехи современной биологии. - 2012. - № 132(1). -С. 51-68.
14. Титов В. Н. Субклеточные органеллы пероксисомы, реализация биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и функциональной связи с митохондриями / В. Н. Титов, Ю. К. Ширяева, С. И. Каба // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 6. - С. 32-42.
15. Abbas A. Rosuvastatin and atorvastatin : comparative effects on glucose metabolism in non-diabetic patients with dyslipidaemia / A. Abbas, J. Milles,
S. Ramachandran // Clinical Medicine Insights. Endocrinology and Diabetes. -2012. - Volume 5. - Pp. 13-30.
16. Achievement of specified low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol apolipoprotein B, and high-sensitivity C-reactive protein levels with ezetimibe / simvastatin or atorvastatin in metabolic syndrome patients with and without atherosclerotic vascular disease (from the VYMET study) / J. G. Robinson [et al.] // Journal of Clinical Lipidology. -2011. - 5(6). - Pp. 474-482.
17. Adiponectin and metabolic syndrome / Y. Matsusawa [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2004. - Volume 24. - Pp. 29-33.
18. Atorvastatin decreases stearoyl-CoA desaturase gene expression in THP-1 macrophages incubated with oxidized LDL / P. Martin-Fuentes [et al.] // Lipids. - 2009. - Volume 44(2). - Pp. 115-123.
19. Atorvastatin reduces sympathetic activity and increases baroreceptor reflex sensitivity in patients with hypercholesterolaemia and systemic arterial hypertension / M. Sinski [et al.] // Kardiologia Polska. - 2009. - Volume 67(6). - Pp. 613-620.
20. Beneficial effects of rosuvastatin on insulin resistance, adiposity, inflammatory markers and non-alcoholic fatty liver disease in mice fed on a high-fat diet / J. C. Fraulob [et al.] // Clinical Science. - 2012. - Volume 123. - No. 4. -Pp. 259-270.
21. Betterdge B. J. Effects of rosuvastatin on lipids, lipoproteins and apo-lipoproteins in the dyslipidaemia of diabetes / B. J. Betterdge, J. M. Gibson // Diabetic Medicine. - 2007. - Volume 24(5). - Pp. 541-549.
22. Clofibric acid increases the formation of oleic acid in endoplasmic reticulum of the liver of rats / A. Hirose [et al.] // Journal of Pharmacological Sciences. - 2011. - Volume 116(4). - Pp. 362-372.
23. Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis /
Y J. Hong [et al.] // Circulation Journal. - 2011a. - Volume 75. - No. 2. -Pp. 398-406.
24. Comparison of the effects of simvastatin vs. rosuvastatin vs. simvastatin / ezetimibe on parameters of insulin resistance / E. Moutzouri [et al.] // International Journal of Clinical Practice. - 2011b. - Volume 65. - Issue 11. -Pp. 1141-1148.
25. Das U. N. Essential fatty acids and their metabolites could function as endogenous HMG-CoA reductase and ACE enzyme inhibitors, anti-arrhythmic, anti-hypertensive, anti-atherosclerotic, anti-inflammatory, cytoprotective, and cardioprotective molecules / U. N. Das // Lipids in Health and Disease. - 2008. -Volume 7. - Pp. 37-55.
26. De novo lipogenesis and stearoyl-CoA desaturase are coordinately regulated in the human adipocyte and protect against palmitate-induced cell injury / J. M. Collins // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Volume 285. -No. 9. - Pp. 6044 - 6052.
27. Ding P. Y. Statin therapy on insulin resistance and plasma level of adipo-nectin in non-diabetic, hypercholesterolemic patients / P. Y. Ding, P. Hsu, T. Lu // Acta Cardiologica Sinica. - 2009. - Volume 25. - Pp. 183-189.
28. Dirks A. J. Statin-induced apoptosis and skeletal myopathy / A. J. Dirks, K. M. Jones // Cell Physiology : American Journal of Physiology. - 2006. - Volume 291. - Pp. 1208-1212.
29. Distinct effects of pravastatin, atorvastatin, and simvastatin on insulin secretion from a beta-cell line, MIN6 cells. / M. J. Ishikawa [et al.] // Jour-
nal of atherosclerosis and thrombosis. - 2006. - Volume 13(6). - Pp. 329335.
30. Distinct effects of saturated and monounsaturated fatty acids on beta-cell turnover and function / K. Maedler [et al.] // Diabetes. - 2001. - Volume 50. -Pp. 69-76.
31. Effect of ezetimibe and / or simvastatin on coenzyme Q10 levels in plasma : a randomised trial / H. K. Berthold [et al.] // Drug Safety. - 2006. - Volume 29(8). - Pp. 703-712.
32. Effects of maximal atorvastatin and rosuvastatin treatment on markers of glucose homeostasis and inflammation / N. Thongtang [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2011. - Volume 107. - Pp. 387-392.
33. Effect of pravastatin on the development of diabetes and adiponectin production / T. Takagi [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Volume 196. -Pp. 114-121.
34. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4) : implications in glycaemic control / M. Nakata [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Volume 49. - Pp. 1881-1892.
35. Hepatic insulin signaling regulates VLDL secretion and atherogenesis in mice. / S. Han [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2009. -Volume 119(4). - Pp. 1029-1041.
36. High doses of atorvastatin and simvastatin induce key enzymes involved in VLDL production / N. Roglans [et al.] // Lipids. - 2002. - Volume 37(5). -Pp. 445-454.
37. High HbA1c levels correlate with reduced plaque regression during statin treatment in patients with stable coronary artery disease: Results of the coronary atherosclerosis study measuring effects of rosuvastatin using intravascular ultrasound in Japanese subjects (COSMOS) / H. Daida [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - 2012. - Volume 11(1). - Pp. 87-97.
38. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization / E. Ikonen // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2008. - Volume 9. -No. 2. - Pp. 125-138.
39. Improvement in endothelium dysfunction in diabetics treated with statins : a randomized comparison of atorvastatin 20 mg versus rosuvastatin 10 mg / N. D. Brunetti [et al.] // Journal of Interventional Cardiology. - 2007. -Volume 20. - Issue 6. - Pp. 481-487.
40. Inhibitory potential of omega-3 fatty and fenugreek essential oil on key enzymes of carbohydrate-digestion and hypertension in diabetes rats / K. Hamden [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2011. - Volume 10. -Pp. 226-236.
41. Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins / M. E. Roehrich [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. -Volume 278. - Pp. 18368-18375.
42. Is diabetes the cost to pay for a greater cardiovascular prevention? / M. Rizzo [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2010. - Volume 144. -Pp. 309-310.
43. Khan A. H. Insulin regulation of glucose uptake : a complex interplay of intracellular signalling pathways / A. H. Khan, J. E. Pessin // Diabetologia. -2002. - Volume 45. - Pp. 1475-1483.
44. Koh K. K. Differential metabolic effects of distinct statins / K. K. Koh, I. Sakuma, M. J. Quon // Atherosclerosis. - 2011. - Volume 215(1). - Pp. 1-8.
45. Kwak B. R. Atherosclerosis : anti-inflammatory and immunomodulatory activities of statins / B. R. Kwak, F. Mulhaupt, F. Mach // Autoimmunity Reviews. - 2003. - Volume 2. - Pp. 332-338.
46. Levine L. Statins stimulate arachidonic acid release and prostaglandin I2 production in rat liver cells / L. Levine // Lipids in Health and Disease. - 2003. -Volume 2. - Pp. 1-10.
47. Machley R. W. Putting cholesterol in its place : apoE and reverse cholesterol transport / R. W. Machley, Y. Huang, K. H. Weisgraber // Journal of Clinical Investigation. - 2006. - Volume 116(5). - Pp. 1226-1229.
48. Maes M. Evidence for an immune response in major depression : a review and hypothesis / M. Maes // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 1995. - Volume 19(1). - Pp. 11-38.
49. Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein overproduction in insulin resistance / K. Adeli [et al.] // Trends in Cardiovascular Medicine. -2001. - Volume 11. - No. 5. - Pp. 170-176.
50. Microtubules and actin microfilaments regulate lipid raft / caveolae localization of adenylyl cyclase signaling components / B. P. Head [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Volume 281. - No. 36. - Pp. 26391 -26399.
51. Mitchell A. P. Statin cost effectiveness in primary prevention a systematic review of the recent cost-effectiveness literature in the United States /
A. P. Mitchell, R. J. Simpson // BMC Research Notes. - 2012. - No. 5(1). -Pp. 373-377.
52. Modulation of insulin secretion from normal rat islets by inhibitors of the post-translational modifications of GTP-binding proteins / S. A. Metz [et al.] // Biochemical Journal. - 1993. - Volume 295. - Pp. 31-40.
53. Paton C. M. Loss of stearoyl-CoA desaturase activity leads to free cholesterol synthesis through increased Xbp-1 splicing / C. M. Paton,
J. M. Ntambi // Endocrinology and Metabolism : American Journal of Physiology. - 2010. - Volume 299. - Pp. 1066-1075.
54. Place of pitavastatin in the statin armamentarium : promising evidence for a role in diabetes mellitus / Y Kawai [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2011. - Volume 5. - Pp. 283-297.
55. Pravastatin and the development of diabetes mellitus : evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study / D. J. Freeman [et al.] // Circulation. - 2001. - Volume 103. - Pp. 357-362.
56. Preiss D. Statins and the risk of new-onset diabetes : a review of recent evidence / D. Preiss., N. Sattar // Current Opinion in Lipidology. - 2011. -Volume 22(6). - Pp. 460-466.
57. Qiu G. Atorvastatin decreases lipoprotein lipase and endothelial lipase expression in human THP-1 macrophages / G. Qiu, J. S. Hill // The Journal of Lipid Research. - 2007. - Volume 48. - Pp. 2112-2122.
58. Reiche E. M. Stress and depression-induced immune dysfunction : implications for the development and progression of cancer / E. M. Reiche, H. K. Morimoto, S. M. Nunes // International Review of Psychiatry. - 2005. -Volume 17(6). - Pp. 515-527.
59. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein / P. M. Ridker [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2008. - Volume 359. - Pp. 2195-2207.
60. Sampson U. K. Are statins diabetogenic? / U. K. Sampson, M. F. Linton,
S. Fazio // Current Opinion in Cardiology. - 2011. - Volume 26(4). - Pp. 342347.
61. Short term effects of different omega-3 fatty acid formulation on lipid metabolism in mice fed high or low fat diet / X. Tang [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2012. - Volume 11. - Pp. 70-79.
62. Singh D. Surrogate markers of insulin resistance : A review / D. Singh,
A. Saxena // World Journal of Diabetes. - 2010. - Volume 1. - Pp. 36-47.
63. Small dense LDL cholesterol is a robust therapeutic marker of statin treatment in patients with acute coronary syndrome and metabolic syndrome /
Y Fukushima [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2011. - Volume 412(15-16). -Pp. 1423-1427.
64. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes : a meta-analysis /
S. Rajpathak [et al.] // Diabetes Care. - 2009. - Volume 32(10). - Pp. 19241929.
65. Statin users without an apoE-4 allele have increased insulin resistance. /
B. T. VanFossen [et al.] // Journal of Alzheimer's Disease. - 2010. - Volume 19(4). - Pp. 1149-1153.
66. Statins and risk of incident diabetes : a collaborative meta-analysis of randomised statin trials / N. Sattar [et al.] // The Lancet. - 2010. - Volume 375. - Issue 9716. - Pp. 735-742.
67. The long-term effect of statins on the risk of new-onset diabetes mellitus in elderly Taiwanese patients with hypertension and dyslipidaemia : a retrospective longitudinal cohort study / T. Ma [et al.] // Drugs & Aging. - 2012. - Volume 29(1). - Pp. 45-51.
68. Tumor necrosis factor alpha and insulin resistance in obese type 2 diabetic patients / Y. Miyazaki [et al.] // International journal of obesity and related metabolic disorders. - 2003. - Volume 27. - Pp. 88-94.
69. ZagerR. A. Plasma membrane cholesterol : a critical determinant of cellular energetics and tubular resistance to attack / R. A. Zager // Kidney International. - 2000. - No. 58. - Pp. 193-205.
70. Ziemke F. Adiponectin in insulin resistance : lessons from translational research / F. Ziemke, C. S. Mantzoros // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2010. - Volume 91. - Pp. 259S - 261S.
© Титов В. Н., 2013
Statins, Cholesterol, Fatty Acids and Diabetes
V. Titov
It is found that by activating bioavailability - cellular uptake
- of the very low density lipoproteins (VLDL), statins restore the functional activity of essential polyenic fatty acids (poly-FA). In hepatocytes the anticholesterol statin drugs inhibit the synthesis of a specific cholesterol (CL) pool producing together with phospholipids a polar lipid monolayer on the VLDL surface. Lowering the CL content in the monolayer dividing the enzyme and the substrate, statins make conditions for rapid cellular uptake of lipoproteins with all the essential poly-FA carried by them. Statins significantly reduce the triglycerides and CL content in the blood plasma, normalize cellular uptake of essential poly-FA which produce a physiological antiphlogistic, pleiotropic effect.
Key words: clinical biochemistry; statins; cholesterol; very low density lipoproteins; lipolysis; insulin; insulin resistance.
Титов Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории клинической биохимии липидного обмена, Федеральное государственное бюджетное учреждение Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва), [email protected].
Titov, V., Doctor of Medical Science, professor, Head of Laboratory of Clinical Biochemistry of Lipids, Federal State Budgetary Institution “Russian Cardiology Research-and-Production Center of Russian Ministry of Health” (Moscow), [email protected].
