CC BY
181
Обзоры и лекции
© ТИТОВ В.Н., 2014
УДК 616.13-004.6-092:612.015
СТАНОВЛЕНИЕ ПАТОГЕНЕЗА АТЕРОСКЛЕРОЗА В ФИЛОГЕНЕЗЕ
Титов В.Н.
ФГБУ ««Российский кардиологический научно-производственный комплекс»» Минздрава России, 121552 Москва
Первая пандемия атеросклероза развилась в филогенезе при выходе животных из океана на сушу, вторая — при мутации белка, переносящего эфиры холестерина-нуль и третья, современная, при нарушении биологической функции трофологии, нефизиологично высоком содержании в пище насыщенных жирных кислот (ЖК), транс-форм ЖК, блокаде биодоступности для клеток полиеновых ЖК (ПНЖК). Образованный в крови пул безлигандных липопротеинов филогенетически ранние макрофаги подвергают в интиме артерий только частичной утилизации, формируя атероматоз. При блокаде активного поглощения w-3 и т-6ПНЖК клетки компенсаторно синтезируют нефизиологические w-9-эйкозаноиды; это есть основа патогенеза атеросклероза, нарушения аутокриннойрегуляции, паракринной гуморальной регуляции клеточных сообществ и заболевания. Если частота неинфекционного заболевания в популяции выше 5—7%, это нарушение биологических функций и биологических реакций. Необходимо снизить нефизиологическое действие внешней среды путем нормализации функции трофологии, биологической реакции экзотрофии. Исход метаболических пандемий двоякий. Первый: эффективное сведение к минимуму неблагоприятного влияния внешней среды — нормализация функции питания, приведение ее в соответствие с возможностями липопротеинов и снижение заболеваемости и смертности от атеросклероза. Второй: развитие человека продолжается и, как это уже было в филогенезе, Homo sapiens адаптируется к нефизиологическому питанию. Для этого потребуется 40—50 тыс. лет, в течение которых смертность от инфаркта миокарда и инсульта будет оставаться высокой. Увеличение в пище содержания w-3 ПНЖК без уменьшения насыщенных ЖК при блокаде биодоступности только усилит атероматоз. Выход — физиологическая нормализация питания; рассчитывать на гиполипидемические препараты оснований нет. В противном случае нас ожидает второй исход. Tertium non datur.
Ключевые слова: филогенез; полиеновые жирные кислоты; насыщенные жирные кислоты; атеросклероз и атероматоз.
EVOLUTION OF PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS IN PHYLOGENESIS Titov V.N.
Russian Cardiological Research and Production Centre, Moscow, Russia
The first atherosclerosis pandemics developed in phylogenesis when animals went out of the ocean, the second coincided with mutations of proteins that transferred zero-cholesterol esters, the third (present-day pandemics) results from disturbed biological function of trophology, abnormally high content of saturated fatty acids and their trans-forms in food, and blockade of bioavailability of polyenic FA (PNFA) for cells. The blood pool of ligand-free lipoproteins , phylogenetically early macrophages are only partly utilized in intima giving rise to atheromatosis. When active absorption of w-3 and w-6 PNFA is blocked, the cells synthesize by way of compensation non-physiological w-9 eicosanoids which creates the basis of pathogenesis of atherosclerosis, pathology of autocrine regulation, and paracrine humoral regulation of cell communities and the body. A rise in the frequency of non-infectious diseases above 5-7% is regarded as pathology of biological functions and reactions. Non-physiological environmental effects should be neutralized by normalization of tropholgy function, exotrophic biological reaction. Metabolic pandemics may have two outcomes. First: (a) effective reduction to a minimum of infavourable environmental effects, i.e. normalization of the nutritive function, (b) matching it with possibilities of lipoproteins, (c) reduction of morbidity and mortality from atherosclerosis. Second: man continues to develop as in phylogenesis and adapts himself to non-physiological nutrition. Mortality from infarction and stroke will remain high during the next 40-50 thousand years. Increased content of w-3 PNFA in food without reduction of NAF with blockade of bioavailability will further facilitate atheromatosis. Man should rely on physiological nutrition, there is no reason to rely on hypolipidemic agents. Otherwise, the second outcome awaits the mankind. Tertium non datum.
Key words: phylogenesis; polyenic fatty acids; saturated fatty acids; atherosclerosis; atheromathosis.
Согласно филогенетической теории общей патологии [1], система липопротеинов (ЛП) — перенос в гидрофильной межклеточной среде гидрофобных жирных кислот (ЖК) и поглощение их клетками — претерпела на ступенях филогенеза 3 последовательных функциональных этапа [2].
Первый этап становления в филогенезе липопротеинов. Перенос ЖК (эссенциальных ненасыщенных — ННЖК, полиеновых — ПНЖК в гидрофильной среде в полярных липидах в ЛП высокой плотности (ЛПВП)
происходит при пассивном поглощении их клетками. ЛПВП стали переносить ННЖК + ПНЖК в полярных эфирах со спиртом глицерином, в фосфолипидах. Поглощение ЖК клетками происходило пассивно — пере-этерификация (обмен) между фосфолипидами мембраны клеток и ЛПВП. Обратно (от клеток к энтероци-там) ЛПВП переносят спирт холестерин (ХС) в форме опять-таки полярного стерола. Синтезируют стерол все животные клетки в биологической реакции краткосрочной адаптации. Способность аполипопротеина
(ano)A-I связывать полярные липиды низка; в ЛПВП — бислое, структуре белок—липид липидов всегда мало.
В силу физико-химических различий перенос в межклеточной среде и поглощение клетками насыщенных ЖК (НЖК) + мононенасыщенных (МЖК), ННЖК + ПНЖК происходит раздельно. В паракрин-ном сообществе энтероцитов одновременно с этери-фикацией ННЖК + ПНЖК в полярные фосфолипиды, из которых апоА-I формирует ЛПВП и секретирует их в межклеточную среду. В канальцах эндоплазматиче-ской сети происходит этерификация НЖК + МЖК в неполярные ТГ (ТГ) с трехатомным спиртом глицерином. Из пальмитиновых и олеиновых ТГ, апоВ-48 и микросомальный белок, переносящий ТГ, формируют в энтероцитах апоВ-48-ЛП — гидрофобные комплексы белок—липид [3]. Энтероциты секретируют их в лимфатические локальные сосуды внутри паракринного сообщества. Лимфоток переносит ТГ в рамках одного паракринного сообщества — от энтероцитов к жировым клеткам рыхлой соединительной ткани (РСТ).
Согласно филогенетической теории общей патологии, каждое паракринно регулируемое сообщество клеток in vivo состоит из трех функционально разных пулов: специфичных клеток, которые определяют функцию сообщества, локального перистальтического насоса — артериолы мышечного типа, который реализует биологические функции трофологии, гомеостаза и адаптации, и пула клеток РСТ [1]. Последние регулируют функцию сообщества путем синтеза гуморальных медиаторов, запасания субстратов для наработки клетками энергии. Клетки РСТ в паракринном сообществе энтероцитов после еды поглощают из лимфотока все ТГ, депонируют их в цитозоле жировых клеток сальника, реализуя биологическую реакцию экзотрофии.
В биологической же реакции эндотрофии (вне приема пищи) жировые клетки паракринного сообщества энтероцитов гидролизуют запасенные в ТГ НЖК + МЖК. В межклеточную среду жировые клетки секре-тируют ЖК в форме полярных, неэтерифицированных ЖК (НЭЖК). Гидролиз пальмитиновых и олеиновых ТГ в жировых клетках активирует гормонозависи-мая липаза. Секретированные в межклеточную среду НЖК + МЖК в форме НЭЖК связывает липидперено-сящий альбумин. Так, на ранних ступенях филогенеза, на первом этапе становления ЛП, перенос всех ЖК (НЖК, МЖК, ННЖК и ПНЖК) в межклеточной среде происходил в полярных липидах, а клетки поглощали ЖК пассивно, по градиенту концентрации.
Компоненты паракринного сообщества энтероци-ты + жировые клетки РСТ далее на ступенях филогенеза стали прародителями тонкой кишки и сальника — висцерального пула жировых клеток. Оба они как синергисты реализуют биологическую функцию трофологии (питания), только энтероциты — биологическую реакцию экзотрофии — запасание ЖК пищи, а жировые клетки сальника — биологическую реакцию эндотрофии, расходуя запасенные ЖК вне приема пищи. При совершенствовании биологических функ-
ций in vivo, переноса ЖК в полярных липидах (глице-ридах) и пассивного поглощения ЖК клетками стало недостаточно. Начался перенос ЖК в иных ЛП в эфирах ЖК со спиртом глицерином, со спиртом ХС (полиэфиры ХС — поли-ЭХС) и активное (против градиента концентрации) рецепторное поглощение клетками ЖК. Это стало основой второго этапа развития функции ЛП.
Второй этап становления в филогенезе системы липопротеинов. Перенос в межклеточной среде и поглощение клетками НЖК + НЖК и ННЖК + ПНЖК и на втором этапе происходит раздельно. Это определено их физико-химическими различиями и тем, что содержание в пище ЖК соотносится следующим образом: пальмитиновая НЖК + олеиновая МЖК — 100; линолевая + линоленовая ННЖК — 10; га-6 и га-3 эс-сенциальные ПНЖК — 1. Физиологически отношение ш-6/ш-3 составляет 3:1, 5:1 [4]. Для переноса к клеткам существенно большего количества ЖК, особенно НЖК + МЖК, и для реализации новых и более совершенных биологических функций необходимы ЛП с более высокой производительностью, поэтому в филогенезе осуществлен синтез иных апо, которые переносят ЖК в неполярных липидах и формируют лиганды для связывания с рецепторами на мембране и активное поглощение клетками ЛП. Несмотря на синтез новых апо, функция апоА-I и ЛПВП не только продолжена, но и получила развитие. ЛПВП сформировали новые функции — перенос ЖК в неполярных липидах и активное рецепторное поглощение клетками ННЖК + ПНЖК; сохранили эти функции приматы и человек.
Согласно принципу биологической преемственности, становление в филогенезе биологических функций и реакций происходит не путем «революционных» преобразований, что свойственно мутациям, а по пути совершенствования того, что сделано ранее. Возросший перенос НЖК + МЖК в ТГ в локальном лимфотоке вскоре привел к тему, что ограниченное у позвоночных количество жировых клеток сальника не смогло депонировать то количество апоВ-48-ЛП, которое формирует эндоплазматическая сеть энтероцитов. Из лим-фотока часть НЖК + МЖК в форме ТГ в апоВ-48-ЛП стала поступать в межклеточную среду, а позже — и в кровоток. АпоВ-48-ЛП поглощали все клетки, энте-роциты еще не реализовали биологическую реакцию оптимизации, в ТГ они включают все ЖК пищи, в том числе и нефизиологические, однако не все клетки in vivo могут метаболизировать такие ЖК; это приводило к нефизиологическому накоплению неполярных липи-дов, формированию основ будущих «болезней накопления», таких как атероматоз.
Позже в филогенезе сформировалось паракринное сообщество гепатоцитов (структурная единица печени) и синтезирован новый апо — апоЕ. В нем нет доменов, которые связывают много липидов. АпоЕ имеет функциональный домен для взаимодействия, мы полагаем, с иными апо. В межклеточной среде и кровотоке из малых апоВ-48-ЛП апоЕ сформировал большие хиломикроны. Это определено тем, что хиломикроны — это ассоциаты
секретированных энтероцитами апоВ-48-ЛП-структура наподобие ягоды малины. Одновременно апоЕ в ассоциации с апоВ-48 сформировал кооперативный апоЕ/В-48-лиганд, а гепатоциты стали синтезировать и выставлять на плазматическую мембрану апоЕ/В-48-рецепторы [5]. Так сформировалось активное поглощение хиломикро-нов из межклеточной среды (из крови) только гепато-цитами. Эти клетки, реализуя биологическую реакцию оптимизации, окисляют в гепатоцитах все нефизиологические ЖК и избыток пальмитиновой НЖК.
Полагаем, что лимфоток, сформированный вначале локально, в паракринных сообществах энтероцитов для переноса НЖК + МЖК в форме ТГ в апоВ-48-ЛП, далее функционально объединил все паракринные сообщества; это сформировало лимфатическую систему. Инициировали медленный поток лимфы (около 10 см/ мин) филогенетически ранние клетки с мышечными волокнами — перициты; сокращаются они циркуляр-но. Несмотря на многие функции, которые выполняет лимфоток, апоВ-48-ЛП и апоЕ/В-48-хиломикроны он переносит на всем протяжении — от энтероцитов до грудного лимфатического протока [6]. Система лимфо-тока на миллионы лет «старше» сердечно-сосудистой системы; она первая сформировалась в паракринных сообществах и функционально объединила их в единое целое [7]. В филогенезе, на втором этапе формирования ЛП, стали взаимодействовать стационарный апоВ-48-ЛП из ЖК в неполярных ТГ и динамичный апоЕ. В лимфотоке они из апоВ-48-ЛП сформировали хило-микроны; они же образовали активное поглощение ЛП клетками при апоЕ/В-48-эндоцитозе.
На мембране жировых клеток сальника поглощение ими НЖК + МЖК в форме ТГ в апоВ-48-ЛП, формирование висцерального пула жировой ткани in vivo заканчивает биологическую реакцию экзотрофии. И сразу начинается реализация биологической реакции эндоэ-кологии — секреция НЖК + МЖК в полярных НЭЖК. Все клетки поглощают НЭЖК из комплексов с альбумином, из межклеточной среды пассивно; позже поглощение становится активированным при действии транспортеров НЭЖК ^D16), но не активным. Возможности белка — переносчика НЭЖК являются ограниченными. Увеличить физиологически перенос к клеткам НЖК + МЖК с альбумином трудно. Концентрация его in vivo является «метаболической константой», белок, обеспечивает онкотическое давление и перемещение межклеточной среды между вне- и внутрисосуди-стым пулом. Специфично альбумин связывает и переносит 2 молекулы НЖК + МЖК в «туннелях» между тремя доменами молекулы. Неспецифично альбумин может связать еще несколько НЖК+МЖК на поверхности молекулы. Образуемые «липопротеидные» структуры Толл-подобные рецепторы-4 могут принимать за липополисахариды грамотрицательных бактерий, а специфические белки плазмы крови, компоненты врожденного иммунитета, могут связывать их в иммунные комплексы [8]. Вместе с системой комплемента они инициируют in vivo синдром системного воспали-
тельного ответа. Если количество секретированных в кровь НЭЖК превышает возможности альбумина их связывать, нефизиологически формируется пул свободных ЖК. Циркулируют они в крови в форме прямых гомогенных (гетерогенных) мицелл. При спонтанном встраивании в мембрану эндотелия мицеллы формируют в бислое фосфолипидов гидрофильные поры из свободных жирных кислот [9]. Вхождение в клетки по градиенту концентрации избытка ионов №+ увеличивает объем клеток эндотелия, сужает просвет артериол мышечного типа и инициирует повышение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла и компенсаторное повышение гидродинамического, артериального давления [10].
Поглощение гепатоцитами хиломикронов путем апоЕ/В-48-эндоцитоза — начало переноса и активного поглощения клетками НЖК + МЖК в неполярных ТГ. МЖК+ НЖК как субстрат для наработки энергии, синтеза АТФ необходимо донести до каждой из клеток и сформировать активное поглощение. Для этого гепатоциты начали осуществлять оптимизацию экзогенных ЖК, сформировав внутриклеточные орга-неллы — пероксисомы [11]. В гепатоцитах нефизиологические ЖК пищи связываются с рецепторами активации пролиферации пероксисом на мембране ядра, экспрессируют синтез и активность в органел-лах одновременно а-, в- и ш-оксидаз ЖК. Действуя совместно, оксидазы в пероксисомах окисляют нефизиологические экзогенные ЖК и отчасти избыточное количество в пище пальмитиновой НЖК.
После оптимизации гепатоциты этерифицируют физиологические ЖК в пальмитиновые, олеиновые, ли-нолевые и линоленовые ТГ. Определено это тем, какая ЖК этерифицирована со вторичной спиртовой группой трехатомного спирта глицерина, в позиции SN-2. Вторичную спиртовую связь не может гидролизовать панкреатическая, постгепариновая и печеночная липо-протеинлипаза. Далее апоВ-100 структурируют пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ТГ раздельно в одноименные ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП, как и все ЛП, построены по единому принципу: бислой белок — липид. В гидрофильной среде в стремлении к минимальной поверхности бислой белок — липид формирует псевдосферические структуры. Образуют гепатоциты и стеариновые ТГ, и ЛПОНП; содержание их невелико. Функционально они являются промежуточными между пальмитиновыми и олеиновыми ЛПОНП. Доминирут они в масле какао.
При физиологическом содержании и соотношении ЖК в пище количественно ЛПОНП в плазме крови соотносятся следующим образом: пальмитиновые + олеиновые ЛПОНП — около 90 и линолевые + линолено-вые ЛПОНП — до 10. Все секретированные в межклеточную среду ЛПОНП физиологически перегружены ТГ — они безлигандные (прелигандные), лиганд скрыт избытком липидов. АпоВ-100 связывает количество ТГ, которое в разы превышает объем самого апо, формируя бислой белок — липид. В крови биохимические превра-
щения в пальмитиновых + олеиновых ЛПОНП и лино-левых + линоленовые ЛПОНП происходят по-разному. Физико-химически пальмитиновые + олеиновые и ли-нолевые + линоленовые ТГ в ЛПОНП являются разными. Гидролиз их активируют разные ферменты и ли-полиз происходит по-разному. В крови постепариновая липопротеинлипаза и ее кофактор апоС-П гидролизуют ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП, полярные диглицериды и НЭЖК покидают ЛПОНП, плотность их возрастает, и они превращаются в одноименные ЛП низкой плотности (ЛПНП). При оптимальном количестве связанных ТГ апоВ-100 в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП принимает активную конформацию (пространственную форму) и выставляет на поверхность ЛП апоВ-100-лиганд. Связывая его рецепторами, клетки активно поглощают ЛПНП с НЖК + МЖК [12].
Линолевые и линоленовые ЛПОНП при секреции их в кровь тоже физиологически перегружены ТГ, это прелигандные ЛПОНП. При действии печеночной ли-попротеинлипазы + апоС-Ш в них происходит гидролиз части ТГ. Когда в связи с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ, гидратированная плотность ЛПОНП увеличивается, размер уменьшается, ЛПОНП превращаются в линолевые и линоленовые ЛПНП. АпоВ-100 в ЛПНП принимает активную конформацию и формирует домен-лиганд. Далее клетки поглощают лигандные линолевые и линоленовые ЛПНП путем активного апоВ-100-эндоцитоза. Так на втором этапе в филогенезе ЛП сформировалось активное поглощение клетками НЖК + МЖК и ННЖК в форме неполярных эфиров со спиртом глицерином. Пассивным оставалось поглощение клетками ПНЖК из полярных фосфолипи-дов при переэтерификации между ЛПВП и наружным монослоем клеток. На втором этапе сформировалось и активное поглощение клетками ПНЖК.
Согласно принципу биологической преемственности, активное поглощение клетками ПНЖК, количество которых во много раз меньше, чем ННЖК, тем более НЖК+МЖК, сформировалось так же, как и всех ЖК, — путем ароВ-100-эндоцитоза. Для этого в ЛПВП началась переэтерификация ПНЖК из полярных фос-фолипидов в неполярные поли-ЭХС и осуществлен перенос их из ЛПВП в ЛПОНП. В соответствии с физико-химическими параметрами этерификация ПНЖК в состав ТГ в биологии не происходит [13]. Неполярная форма ПНЖК образуется при этерификации со спиртом ХС при образовании поли-ЭХС. Эфиры — продукты этерификации кислоты и спирта — принято называть по имени спирта. Переэтерификацию ПНЖК из фосфолипидов в неполярные поли-ЭХС активирует ацилтрансфераза. Синтезируют ее гепатоциты как изо-фермент лецитинхолестеринацилтрансферазы [14].
Для активного поглощения клетками ПНЖК экс-прессирован синтез белка, переносящего эфиры ХС (БПЭХ). В межклеточной среде и крови БПЭХ инициирует формирование тройственного ассоциата ЛПВП + БПЭХ + линолевые и линоленовые ЛПОНП. Далее происходит обмен полярных и неполярных липидов:
в ЛПОНП из ЛПВП переходят ПНЖК в неполярных поли-ЭС, а из ЛПОНП в ЛПВП — полярные диглице-риды — продукты гидролиза линолевых и линолено-вых ТГ.
БПЭХ переносит в ЛПОНП только поли-ЭХС, но не моноэфира ХС (моно-ЭХС) [15]. Синтез последних происходит тоже в ЛПВП. Моно-ЭХС — холестероло-леат — это неполярная форма спирта ХС для реверсивного переноса его от клеток к гепатоцитам. Переносят моно-ЭХС ЛПВП, гепатоциты поглощают ЛПВП с большим содержанием моно-ЭХС при действии кассетных транспортеров. Их можно рассматривать как скевенджер-рецепторы, но на мембране не макрофагов, как обычно, а гепатоцитов. Переноса неполярных ТГ из ЛПОНП полярную структуру ЛПВП, как это указывается в некоторых источниках литературы, реально не происходит. Это обусловлено некритичным отношением к результатам, полученным в лаборатории клинической биохимии. Набор реактивов «Триглицериды» на самом деле определяет не ТГ, а спирт глицерин. Когда измеряем ТГ в ЛПВП, мы определяем содержание полярных диглицеридов, а точнее спирта глицерина.
Физико-химические особенности, кинетические параметры гидролиза ТГ и поглощения клетками ли-гандных олеиновых и пальмитиновых ЛПНП физиологически обусловливают то, что поли-ЭХС при действии БПЭХ переходят в линолевые и линоленовые ЛПНП. Переэтерификация ПНЖК из фосфолипидов в поли-ЭХС происходит медленно. Через 4—5 ч после еды олеиновые и пальмитиновые ЛПОНП при липолизе превращаются в одноименные лигандные ЛПНП и их поглощают клетки путем апоВ-100-эндоцитоза. В ли-нолевых и линоленовых ЛПОНП более гидрофобные и меньшие по размерам поли-ЭХС вытесняют ТГ из ассоциации с апоВ-100; этим они активируют гидролиз ТГ при действии печеночной ЛПЛ+апоС-Ш. Клетки поглощают ННЖК + ПНЖК в линолевых и линоленовых ЛПНП путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза.
К исходу второго этапа становления в филогенезе системы ЛП отработано активное поглощение клетками НЖК + МЖК, а также ПНЖК по пути энтероци-ты—ЛПВП— переэтерификация ПНЖК в неполярные поли-ЭХС— переход поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП— ЛПНП при действии БПЭХ— активное поглощение ПНЖК в линолевых + линолено-вых ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза. Если упростить схему, получится: энтероциты— апоА-[-ЛП— апоВ-100-ЛП— апоВ-100-эндоцитоз—клетка. Вариант, при котором ПНЖК к клеткам переносят вначале апоА-1-ЛП, далее апоВ-100-ЛП, а клетки активно поглощают их путем апоВ-100-эндоцитоза, мы назвали последовательным.
При выходе животных на сушу, в среду с более высокой температурой, при которой растения не синтезируют га-3 эссенциальные ПНЖК С20:5 эйкоза-пентаеновую (Эйкоза) и С22:6 докозагексаеновую (Докоза). На суше, при более высокой температуре воздушной среды, растения синтезируют га-6 С20:4 арахидоновую ПНЖК (Арахи). На суше только север-
ные растения (лен — масличное растение и мох сфагнум — пища северных оленей в тундре) синтезируют га-3 С18:3 а-линоленовую ННЖК, однако ни кролики, ни приматы и человек не могут из га-3 а-линоленовой ННЖК синтезировать ни Эйкоза, ни Докоза, а из га-6 у-линоленовой — Арахи. Для человека необходимо наличие в пище га-3 Эйкоза + Докоза или, что менее физиологично, га-6 Арахи. Источником Эйкоза и Докоза являются рыбий жир и морепродукты; эссенциальную Арахи ПНЖК человек получает, употребляя в пищу куриные яица и свиное сало [16]. Только эти животные продукты содержат оптимальные количества Арахи. Растительные масла содержат С20:0 арахиновую НЖК, но не га-6 С20:4 арахидоновую ПНЖК.
При выходе на сушу животные адаптировались к новым условиям существования: более высокой температуре окружающей среды, большему действию сил гравитации, синтезу наземными растениями не га-3 ПНЖК, а только га-6 Арахи и большему содержанию в пище НЖК. Причиной первой в филогенезе пандемии атеросклероза и атероматоза стало нарушение биологической функции трофологии, биологической реакции экзотро-фии, алиментарный дефицит в клетках ПНЖК [17]. За последующие миллионы лет часть особей в популяциях сумела адаптироваться к жизни на суше; они научились синтезировать эйкозаноиды из га-6 Арахи ПНЖК.
В филогенезе при поступлении с пищей га-3 Эйко-за и Докоза ПНЖК клетки in vivo синтезируют из них биологически высокоактивные эйкозаноиды группы 3; в их молекуле 3 двойные связи (- С=С-). Простациклины группы 3 активно инициируют реакцию эндотелийза-висимой вазодилатации в артериолах мышечного типа, потенцируя действие оксида азота (NO). Тромбоксаны группы 3 выраженно ингибируют адгезию клеток, которую мы определяем на примере агрегации тромбоцитов. Противовоспалительные липоксины группы 3 выраженно действуют при реализации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления, активируя синдром компенсаторной противовоспалительной защиты [18].
Если в пище нет рыбьего жира, морепродуктов и га-3 ПНЖК, употребление в пищу яиц и свиного сала формирует синтез биологически активных эйкозанои-дов («эйкоза» по гречески «двадцать») из га-6 Арахи. Действие эйкозаноидов группы 2 с двумя двойными связями в молекуле сходно с эйкозаноидами группы 3; функционально, однако, они менее активны. Поэтому, когда клетки поглощают из межклеточной среды га-3 и га-6 ПНЖК, синтез эйкозаноидов происходит из га-3. Если in vivo блокировано поглощение клетками и га-6 Арахи, клетки, реализуя биологическую функцию адаптации, биологическую реакцию компенсации, синтезируют эйкозаноиды группы 1 из эндогенной га-9 С20:3 дигомо-у-линоленовой (мидовой) ННЖК. Действие всех компенсаторных эйкозаноидов группы 1 является нефизиологическим [19].
За возможность жить на суше, при более высокой температуре, за обилие пищи, за возможность совер-
шенствовать параметры физиологии, тела, функцию локомоции и интеллекта животные поплатились необходимостью постоянно преодолевать силы гравитации и поддерживать постоянную температуру тела; менее активными стали физико-химические параметры клеточной мембраны, и более низкой — активность эйкозано-идов. Утрата одной двойной связи в ПНЖК, вынужденная замена га-3 Эйкоза на га-6 Арахи — субстрат синтеза эйкозаноидов — филогенетически можно расценивать как шаг назад, однако таковы условия жизни на суше.
Если же сделать популяционный шаг назад и для синтеза аминофосфолипидов — биологически активных эйкозаноидов — использовать не га-6 С20:4 Арахи ПНЖК, а га-9 С20:3 мидовую ННЖК с тремя двойными связями в молекуле, животные на суше вместо четвертого (воздушного) окажутся в пятом мировом океане — филогенетически его можно назвать атеросклерозом. Это не заболевание, это нарушение биологической функции трофологии, биологической реакции экзотро-фии, а также биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации с развитием болезни накопления в форме атероматоза. Атероматоз же обусловлен тем, что филогенетически ранние макрофаги, становление которых произошло на ранних ступенях филогенеза при функции только ЛПВП, не могут ги-дролизовать (утилизировать) филогенетически более поздние неполярные поли-ЭХС.
Третий этап становления системы ЛП. Основным стимулом третьего этапа совершенствования ЛП явилось формирование на ступенях филогенеза новой биологической функции — функции локомоции, поперечнополосатых, миоцитов, скелетной мускулатуры, инсулина и инсулинозависимых тканей. Согласно филогенетической теории общей патологии, биологическая роль инсулина — обеспечение энергией биологической функции локомоции, снабжение скелетной мускулатуры НЖК + МЖК-субстратом окисления в митохондриях и наработки АТФ. На третьем этапе поглощение с пищей ЖК стало соответствовать отношению: НЖК+МЖК — 100; ННЖК — 10; га-6 и га-3 ПНЖК — 1; пальмитиновая и олеиновая ЖК стали составлять более 80% всех ЖК [20]. Становление третьего этапа проходило одновременно с формированием in vivo инсулинозависимых клеток и тканей: скелетных миоцитов, кардиомиоцитов, адипоцитов подкожной жировой клетчатки, перипортальных гепатоцитов и макрофагов Купфера.
Когда далеко не на ранних ступенях филогенеза экспрессирован синтез инсулина, регуляция метаболизма глюкозы миллионами лет ранее уже завершена; для инсулина места нет. В то же время глюкоза — не оптимальный субстрат для реализации биологической роли инсулина. Энергоемкость глюкозы низкая; она, как и ее полимер гликоген, выраженно гидрофильна; запасать in vivo глюкозу невозможно. Поэтому инсулин in vivo в первую очередь регулирует метаболизм ЖК, а вторично, через метаболизм ЖК, регулирует и глюкозу. Субстратов для обеспечения клеток энергией два:
ЖК (НЖК + МЖК) и глюкоза. Для реализации биологической функции локомоции инсулин повысил эффективность переноса ЛП к скелетным миоцитам НЖК + МЖК, сформировал новое депо адипоцитов для функции локомоции и заменил пальмитиновый вариант метаболизма ЖК на более эффективный — олеиновый [21].
В филогенезе сформировалось 2 функционально разных депо ЖК: инсулинонезависимый ранний висцеральный пул жировых клеток для реализации биологической функции гомеостаза, адаптации, биологических реакций экзо- и эндотрофии и поздний инсулинозависимый пул подкожных адипоцитов для биологической функции локомоции. Перед описанием третьего этапа системы ЛП обратим внимание на мутацию, которая разделила животных на 2 группы: на чувствительных к экзогенной гиперхолестеринемии и содержанию в пище пальмитиновой НЖК и резистентных. У вторых на модели экзогенной гиперхолестеринемии не удается воспроизвести атероматоз интимы артерий эластического типа.
В начале третьего этапа становления системы ЛП при жизни животных, вероятно, на суше произошли спонтанная мутация БПЭХ и изменения первичной структуры, при которых БПЭХ утратил способность формировать ассоциат ЛПВП+БПЭХ+ЛПОНП. Это блокировало переход ПНЖК из ЛПВП в линолевые и лино-леновые ЛПОНП, а далее и активное поглощение клетками ПНЖК путем апоВ-100-эндоцитоза. Среди лабораторных животных БПЭХ активен у кроликов, морских свинок, приматов и вида Homo sapiens. Если у кроликов и приматов с ЛПВП и ЛПОНП в крови связано более 90% БПЭХ, то у крыс, мышей и собак — около 5% [22].
Вероятно, большая часть прародителей мышей, крыс и собак вымерла при развитии синдрома атеросклероза и атероматоза. Это, мы полагаем, была вторая в филогенезе пандемия атеросклероза, которая произошла после адаптации животных на суше. У животных при мутации БПЭХ-нуль возрастал уровень ХС ЛПВП и снижался уровень ХС ЛПНП. Несмотря на «позитивные» изменения в ЛП, популяции животных вымирали. Часть особей, реализуя биологическую функцию адаптации, биологическую реакцию компенсации, сформировали новый способ активного поглощения клетками ПНЖК. В филогенезе повторно задействованы апоЕ и физико-химическое взаимодействие его с иными апо.
При переэтерификации ПНЖК из фосфолипидов в поли-ЭХС апоЕ, мы полагаем, стал взаимодействовать с апоА-I. Вместе они сформировали кооперативный апоЕ/А-1-лиганд; клетки же стали синтезировать и выставлять на мембрану апоЕ/А-1-рецепторы. Так, животные с мутацией БПЭХ сформировали перенос и поглощение клетками ПНЖК по «пути энтероциты^-ЛПВП^ переэтерификация из фосфолипидов в поли-ЭХС^ Е/А-1-эндоцитоз ЛПВП^ клетка». Этот перенос и поглощение клетками ПНЖК мы назвали прямым. Кролики же, приматы и человек реализуют последовательный вариант: вначале ПНЖК переносят ЛПВП, далее ЛПНП и клетки реализуют апоВ-100-эндоцитоз. В филогенезе синдром атеросклероза и атероматоза у
кроликов, приматов и человека стимулирует блокада апоВ-100-эндоцитоза ПНЖК, а у мышей, крыс и собак — блокада апоЕ/А-1 эндоцитоза. Избыток в пище НЖК, особенно пальмитиновой, снижает биодоступность для клеток ПНЖК на этапе переноса в ЛПНП и активном апоВ-100-поглощении. Для блокады поглощения клетками ПНЖК, атеросклероза и атероматоза у крыс необходимо «выбить» ген апоЕ. У трансгенных мышей «апоЕ-нуль» на модели экзогенной гиперхоле -стеринемии атероматоз аорты можно воспроизвести так же быстро, как и у кроликов [23]. Атеросклероз — действительно синдром дефицита в клетках га-3 и габ ПНЖК.
На третьем этапе становления ЛП возникла необходимость сформировать высокоэффективный направленный перенос НЖК+МЖК-субстратов наработки энергии к скелетным миоцитам. Происходило это при становлении теплокровных животных при поддержании постоянной температуры тела, равной «изоволюметрическому интервалу» воды (37—42°С) и температуре первого (магниевого) мирового океана. Можно полагать, в древнем мировом океане произошло формирование констант метаболизма и были отобраны электрохимические реакции и функция дыхательной цепи, биохимические реакции цикла Кребса и синтез АТФ. Далее сформировались архибактерии; их на принципах симбиоза «приватизировали» все более поздние одноклеточные в форме митохондрий вместе со специфическим геномом.
Согласно одной из констант метаболизма, все животные клетки из глюкозы в условиях катализа синта-зой ЖК синтезируют только С16:0 пальмитиновую ЖК. При жизни во втором (калиевом) и третьем (натриевом, современном) океанах, при более низкой температуре окружающей среды (4—6°С), синтез тугоплавкой пальмитиновой НЖК перестал быть оптимальным, однако, согласно принципу биологической преемственности, он сохранен и до настоящего времени. Биологическая функция адаптации на аутокринном уровне и на уровне паракринных сообществ, инсулин на уровне организма внесли в синтез ЖК существенные дополнения, но не изменения. Важная роль в обеспечении субстратами энергии большого пула скелетных миоцитов принадлежит филогенетически позднему инсулину [24].
Не третьем этапе становления ЛП сформировалось активное поглощение клетками НЖК+МЖК - субстрата для наработки энергии и депонирования ЖК в подкожных адипоцитах. Для этого на ступенях филогенеза в третий раз задействован апоЕ. АпоЕ впервые сформировал активное поглощение клетками НЖК+МЖК в форме ТГ в пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП; клетки, как и прежде, поглощали ННЖК и ПНЖК в линолевых и линоленовых ЛПНП. Реализуя биологическую функцию локомоции, скелетные миоциты поглощают пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП (более 90% всех ЛПОНП гепатоцитов) путем нового апоЕ/В-100-эндоцитоза. Физиологически в крови не бывает пальмитиновых и олеиновых ЛПНП; в норме в крови
циркулируют только линолевые и линоленовые ЛПНП. Из всех ЛП инсулинозависимыми являются только пальмитиновые, олеиновые ЛПОНП и апоЕ/В-100-эндоцитоз [25]. Все фенотипы гиперлипопротеинемии (ГЛП), за исключением ГЛП фенотипа На, это патология инсулинозависимых ЛПОНП. Среди фенотипов ГЛП доминируют нарушения экспрессии апоЕ, постгепариновой липопротеинлипазы и апоС-П [26].
При выходе животных на сушу из третьего мирового океана [27] содержание в пище НЖК, главным образом С16:0 пальмитиновой НЖК, не превышало 15% ЖК [28]. Если содержание в пище пальмитиновой НЖК больше, количество пальмитиновых ЛПОНП в крови является подавляющим. Кинетические параметры гидролиза пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП при действии постгепариновой ЛПЛ+апоС-П самые низкие [29]. Пальмитиновые ЛПОНП длительно не формируют апоЕ/В-100-лиганд и, циркулируя в крови, обретают плотность ЛПНП. Если в крови переход поли-ЭХС из ЛПВП нефизиологически происходит одновременно в состав линоле-вых + линоленовых + пальмитиновых ЛПОНП, гидролиз ТГ в них происходит очень медленно. Ни линолевые, ни линоленовые ЛПНП, ни пальмитиновые ЛПНП не формируют лиганды. В крови образуется масса безлиганд-ных пальмитиновых + линолевых + линоленовых ЛПНП; все они становятся в крови биологическим «мусором». Основной причиной повышения уровня ХС-ЛПНП является увеличение содержания в пище НЖК, главным образом пальмитиновой [30, 31]. Пальмитиновые ЛПНП самые малые; они-то и формируют атерогенные ЛПНП, которые накапливаются в крови пациентов с инсулино-резистентностью и сахарным диабетом.
Поглощать безлигандные ЛПНП могут только функциональные фагоциты, оседлые макрофаги при эндоцитозе рецепторами-«мусорщиками». Локализованы они в пуле сбора и утилизации биологического «мусора», в интиме артерий эластического типа [32]. Макрофаги поглощают безлигандные ЛПНП как физиологически денатурированные макромолекулы белка. Далее макрофаги превратят все ПНЖК в поли-ЭХС в массу ли-пидов (детрит) с развитием атероматоза артерий, ише-мической болезни сердца и инфаркта миокарда [33].
Макрофаги, локализованные в интиме артерий, сформировались на ранних ступенях филогенеза; ПНЖК они могут поглощать только пассивно из ЛПВП. Не имея рецепторов для ЛПНП, макрофаги не имеют в лизосомах и кислых гидролаз для поли-ЭХС [34]. Накапливая поли-ЭХС в цитозоле, макрофаги превращаются в пенистые клетки; далее они гибнут по типу некроза с формированием атероматоза [35]. Атероматозная масса липидов в интиме состоит из поли-ЭХС, из га-3 Эйкоза и Докоза и га-6 Арахи. ПНЖК, которые необходимы клеткам и дефицит которых и формирует атеросклероз, катаболизируют макрофаги в интиме артерий. В клетках при дефиците ПНЖК развивается атеросклероз, в макрофагах перегруженных ПНЖК — атероматоз.
С позиций филогенетической теории общей патологии высокая смертность от сердечно-сосудистых забо-
леваний, от атеросклероза за последние 100 лет является обычным для общей биологии вымиранием части популяции в условиях адаптации к воздействиям внешней среды [36]. Пандемия атеросклероза в филогенезе развивается, можно полагать, в третий раз. Впервые это произошло при выходе животных из океана на сушу и отсутствии га-3 ПНЖК; причиной второй пандемии атеросклероза стала спонтанная мутация БПЭХ-нуль. Третью, настоящую пандемию атеросклероза инициирует тоже воздействие внешней среды — нефизиологически высокое содержание в пище НЖК, главным образом пальмитиновой. Даже при высоком потреблении с пищей га-3 и га-6 ПНЖК избыток в пище НЖК формирует in vivo столь низкую биодоступность ПНЖК для клеток, что все ПНЖК оказываются субстратом атероматоза.
И если физиологически содержание НЖК среди всех ЖК составляет не более 15%, то в условиях системы быстрого питания доля НЖК приближается к 60% [37]. Система ЛП, которая сформировалась при жизни в океане, не может переносить к клеткам столь большие количества НЖК. Вместе с избытком пальмитиновой НЖК нефизиологическое действие оказывают транс-формы МЖК, ННЖК и га-7 пальмитолеиновая МЖК [38]. Индустриализация питания включает производство твердого маргарина с высоким содержанием транс-форм МЖК [39], доминирование насыщенного говяжьего жира в системе быстрого питания [40], замену жиров коровьего молока на пальмитиновое растительное масло, большое количество животной пищи и высокую калорийность, неоправданное, «ятрогенное» ограничение потребления яиц. Это сформировало физико-химические условия, при которых система ЛП не может выполнять биологическую функцию [41]. ЛП не доносят до клеток не только ПНЖК, но и НЖК, МЖК и ННЖК, формируя в крови массу биологического «мусора» безлигандных ЛПНП. Физиологическая утилизация его в пуле сбора биологического «мусора» из внутрисо-судистого пула межклеточной среды и формирует атероматоз интимы артерий, бляшки и атеротромбоз.
Блокада активного поглощения ПНЖК вынуждает клетки начать in vivo компенсаторный синтез нефизиологических га-9 эйкозаноидов группы 1. Это и составляет основу патогенеза синдрома атеросклероза и его клинического симптома — атероматоза. Атеросклероз — это патология аутокринной регуляции клеток, паракринной регуляции клеточных сообществ и всего организма при внутриклеточном дефиците га-6 и га-3 ПНЖК использовании нефизиологических эйкозанои-дов для гуморальной регуляции метаболизма. Если частота неинфекционного заболевания в популяции превышает 5—7%, это особый вид патологии — патология биологических функций и биологических реакций. Понять ее можно только опираясь на филогенетическую теорию общей патологии. Эта патология включает атеросклероз, метаболический синдром, эссенциальную, метаболическую артериальную гипертонию, инсули-норезистентность и ожирение. Единственный эффективный способ лечения — свести к минимуму нефизи-
ологическое действие внешней среды, привести прием пищи, функции трофологии (питания) в соответствие с возможностями организма. Необходима биологически обоснованная по пяти пунктам жесткая диетотерапия.
Кто из кардиологов не говорит, что диетотерапия малоэффективна! [42]. Это действительно так: большинство пациентов говорят, но диету не соблюдают. Как же не понять, что липиды в плазме крови сегодня — это пища, принятая вчера. Диетотерапия не может быть неэффективной — ЛП созданы для переноса ЖК пищи. Пациенты становятся более внимательными к диете только после инфаркта миокарда, да и то не всегда. В этой ситуации надежда только на успешную реализацию человеком интеллекта. В предотвращении метаболических пандемий, в сохранении здоровья особи и популяции интеллект выходит на первое место. Если при врожденных нарушениях метаболизма, выраженной гиперхолестеринемии и гипертриглицериде-мии строгой диеты оказывается недостаточно, обосновано применение гиполипидемических препаратов. Заметим, что все препараты независимо от особенностей реакций действуют по единому алгоритму.
С позиций филогенетической теории общей патологии у человека есть биологическое право — есть, что он хочет и сколько хочет, но есть и биологическая обязанность — все съеденное истратить. Запасание избы-
точного количества субстратов в организме является процессом нефизиологическим. Исход метаболических пандемий может быть двояким. Первое: эффективное быстрое сведение к минимуму неблагоприятного влияния внешней среды — нормализация биологической функции питания, приведение ее в соответствие с возможностями организма и снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, от атеросклероза. Второе: Homo sapiens нормализовать питание не хочет. Филогенетическое развитие человека продолжается и, как это уже дважды было в филогенезе, вид Homo sapiens сможет адаптироваться и к нефизиологическому питанию, к избытку в пище НЖК, однако это потребует каких-то 40—50 тыс. лет, в течение которых смертность от инфаркта миокарда и инсульта будет постоянно высокой; и это, к сожалению, соответствует общей биологии. Выход один — физиологическая нормализация питания особей и всей популяции; рассчитывать на действие фармацевтических препаратов оснований нет [43]. Нарушения биологических функций и биологических реакций фармацевтическими препаратами лечить по большому счету неэффективно. В профилактике атеросклероза опираться можно только на биологическую функцию интеллекта и активно реализовывать первый исход. В противном случае филогенетически нас ожидает второй исход, исход из жизни. Tertium non datur (третьего не дано).
Сведения об авторе:
Титов Владимир Николаевич — д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клинической биохимии метаболизма липидов и липопротеинов Российского кардиологического научно-производственного центра; e-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Титов В.Н. Теория гуморальной патологии К. Рокитанского, целлюлярная патология Р. Вирхова и новая филогенетическая теория становления болезни. Этиология и патогенез «метаболических пандемий». Клиническая медицина. 2013; 4: 4—11.
2. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез болезней цивилизации. Атеросклероз. М.: ИНФРА-М.; 2014.
3. Lo C.M., Nordskog B.K., Nauli A.M. et al. Why does the gut choose apolipoprotein B48 but not B100 for chylomicron formation? Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008; 294(1): G344—52.
4. Nadtochiy S.M., Redman E.K. Mediterranean diet and cardioprotection: the role of nitrite, polyunsaturated fatty acids, and polyphenols. Nutrition. 2011; 27(7-8): 733—44.
5. Kendrick J.S., Chan L., Higgins J.A. Superior role of apolipoprotein B48 over apolipoprotein B100 in chylomicron assembly and fat absorption: an investigation of apobec-1 knock-out and wild-type mice. Biochem. J. 2001; 356: 621—7.
6. Kahn M.L. Blood is thicker than lymph. J. Clin. Invest. 2008; 118(1): 23-6.
7. Porsgaard T., Hoy C.E. Lymphatic transport in rats of several dietary fats differing in fatty acid profile and triacylglycerol structure. J. Nutr. 2000; 130: 1619—24.
8. Ghoshal S., Witta J., Zhong J. et al. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J. Lipid Res. 2009; 50: 90—7.
9. Собко А.А., Ковальчук С.И., Конова Е.А., Антоненко Ю.Н. Индукция флип-флопа липидов колицином Е1 — признак образования белково-липидных пор в мембранах липосом. Биохимия. 2010; 75(6): 819—26.
10. Постнов Ю.В. О роли недостаточности митохондриального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейро-генная составляющая патогенеза. Кардиология. 2004; 6: 52—8.
11. Титов В.Н., Ширяева Ю.К., Каба С.И. Субклеточные органеллы пероксисомы, реализация биологических функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и функциональные связи с митохондриями (лекция). Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 6: 32—42.
12. Титов В.Н., Крылин В.В., Ширяева Ю.К. Профилактика атеросклероза. Позиционная специфичность ТГ, липазы крови,
особые липиды молока, модификация жирных кислот растительных масел и животных жиров. Клиническая лабораторная диагностика. 2011; 3: 3—13.
13. Шноль С.Э. Физико-химические факторы биологической эволюции. М.: Наука; 1979.
14. Weers P.M.M., Patel A.B., Wan L. et al. Novel N-terminal of human apolipoprotein A-I redices self-association and impairs LCAT activation. J. Lipid Res. 2011; 52: 35—8.
15. Nagano M., Yamashita S., Hirano K. et al. Molecular mechanisms of cholesteryl ester transfer protein deficiency in Japanese. J. Athero-scler Thromb. 2004; 11: 110—21.
16. Rong Y., Chen L., Zhu T. et al. Egg consumption and risk of coronary heart disease and stroke: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Br. Med. J. 2013; 346: e8539—45.
17. Титов В.Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Вестник РАМН. 2005; 5: 48—53.
18. McMahon B., Godson C. Lipoxons: endogenous regulators of inflammation. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004; 286: F189—201.
19. Wang X., Lin H., Gu Y. Multiple roles of dihomo-y-linolenic acid against proliferation diseases. Lipids Health Dis. 2012; 11: 25—33.
20. Teng K.T., Nagapan G., Cheng H.M., Nesaretnam K. Palm olein and olive oil cause a higher increase in postprandial lipemia compared with lard but had no effect on plasma glucose, insulin and adipo-cytokines. Lipids. 2011; 46: 381—8.
21. Титов В.Н. Становление в филогенезе, этиология и патогенез синдрома резистентности к инсулину. Отличия от сахарного диабета второго типа. Вестник РАМН. 2012; 4: 65—73.
22. Ha Y.C., Bartr P.J. Differences in plasma cholesteryl ester transfer activity in sixteen vertebrate species. Comp. Biochem. Physiol. 1982; 71(2): 265—9.
23. Li X., Johnson K.R., Bryant M. et al. Intranasal delivery of E-selectin reduces atherosclerosis in ApoE-/- mice. PLoS One. 2011; 6: e20620—9.
24. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. М.: ИНФРА-М.; 2014.
25. Tetali S.D., Budamagunta M.S., Simion C. et al. VLDL lipolysis products increase VLDL fluidity and convert apolipoprotein E4 into
a more expanded conformation. J. Lipid Res. 2010; 51: 1273—83.
26. Wang H., Eckel R.H. Lipoprotein lipase: from gene to obesity. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 297: E271—88.
27. Наточин Ю.В. Физиологическая эволюция животных: натрий — ключ к разрешению противоречий. Вестник РАН. 2007; 77(11): 999—1010.
28. Беседнова Н.Н., Запорожец Т.С., Макаренкова И.Д. и др. Противовоспалительные эффекты сульфатированных полисахаридов из морских бурых волорослей. Успехи современной биологии. 2012; 132(3): 312—20.
29. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Содержание спиртов холестерина и глицерина в плазме кров зависит от числа двойных связей жирных кислот в пуле липидов липопротеинов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 142(11): 521-4-.
30. Титов В.Н. Высокое содержание пальмитиновой жирной кислоты в пище — основная причина повышения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и атероматоза интимы артерий. Клиническая лабораторная диагностика. 2013; 2: 3—10.
31. Chen Y.G., Yan B.W., Cao W.G. et al. Decreased saturated fatty acids. Total cjolesterol and LDL-C in sdd17 mice. Front. Biosci. 2013; 18: 901—8.
32. Титов В.Н. Интима — биологический сорбционный фильтр. Специфичность патогенов и биологическая классификация воспалительного поражения интимы. Вестник РАМН. 2003; 8: 40—3.
33. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. Кардиология и ангиология. 2011; 1: 11—22.
34. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Роль молекул адгезии в процессе распознавания чужеродных и трансформированных клеток макрофагами млекопитающих. Успехи современной биологии. 2001; 121(1): 59—66.
35. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Кумскова Е.М. Захват культивируемыми моноцитами-макрофагами человека липопротеидов низкой плотности, обогащенных первичными и вторичными продуктами свободнорадикальноо окисления липидов. Кардиологический вестник. 2012; 1: 1—4.
36. Мирзоян Э.Н. Этюды по истории теоретической биологии. М.: Наука; 2006.
37. Lopez S., Bermudez B., Pacheco Y.M. et al. Dietary oleic and palmitic acids modulate the ratio of triacylglycerols to cholesterol in postprandial triacylglycerol-rich lipoproteins in men and cell viability and cycling in human monocytes. J. Nutr. 2007; 137(9): 1999—2005.
38. Kuda O., Stankova B., Tvrzicka E. et al. Prominent role of liver in elevated plasma palmitoleate levels in response to rosiglitazone in mice fed high-fat diet. J. Physiol. Pharmacol. 2009; 4: 135—40.
39. Dorfman S.E., Laurent D., Gounarides J.S. et al. Metabolic implications of dietary trans-fatty acids. Obesity. 2009; 17(6): 1200—7.
40. Stender S., Dyerberg J., Bysted A. et al. A trans world joirney. Atheroscler. Suppl. 2006; 7(2): 47—52.
41. Gross R.W., Han X. Lipidomics at the interface of structure and function in systems biology. Chem. Biol. 2011; 18(3): 284—91.
42. Кухарчук В.В. Спорные и нерешенные вопросы в проблеме атеросклероза в первой декаде XXI века. Терапевтический архив. 2009; 5: 14—20.
43. Перова Н.В. Эффект снижения холестеринемии, начиная с раннего возраста, на риск ишемической болезни сердца. Комментарий к статье В.А. Ference et al. Влияние длительного снижения холестерина липопротеинов низкой плотности, начатого в молодом возрасте, на риск развития ишемической болезни сердца. Медицина и здравоохранение. 2013; 9(2): 1—4.
REFERENCES
1. Titov V.N. Theory of humoral pathology K. Rokitansky, cellular pathology Rudolf Virchow and new phylogenetic theory of formation of the disease. Etiology and pathogenesis of «metabolic pandemics». Klinicheskaya meditsina. 2013; 4: 4—11. (in Russian)
2. Titov V.N. Phylogenetic Theory of General Pathology. The Pathogenesis of the Diseases of Civilization. Atherosclerosis. Moscow: INFRA-M.; 2014. (in Russian)
3. Lo C.M., Nordskog B.K., Nauli A.M. et al. Why does the gut choose apolipoprotein B48 but not B100 for chylomicron formation? Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008; 294(1): G344—52.
4. Nadtochiy S.M., Redman E.K. Mediterranean diet and cardioprotection: the role of nitrite, polyunsaturated fatty acids, and polyphenols. Nutrition. 2011; 27(7-8): 733—44.
5. Kendrick J.S., Chan L., Higgins J.A. Superior role of apolipoprotein B48 over apolipoprotein B100 in chylomicron assembly and fat absorption: an investigation of apobec-1 knock-out and wild-type mice. Biochem. J. 2001; 356: 621—7.
6. Kahn M.L. Blood is thicker than lymph. J. Clin. Invest. 2008; 118(1): 23-6.
7. Porsgaard T., Hoy C.E. Lymphatic transport in rats of several dietary fats differing in fatty acid profile and triacylglycerol structure. J. Nutr. 2000; 130: 1619—24.
8. Ghoshal S., Witta J., Zhong J. et al. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J. Lipid Res. 2009; 50: 90—7.
9. Sobko A.A., Kovalchuk S.I., Konova E.A., Antonenko Yu.N. Induction of a flip-flop of lipids colicin E1 — a sign of the formation of protein-lipid pores in the membranes of liposomes. Biokhimiya. 2010; 75(6): 819—26. (in Russian)
10. Postnov Yu.V. On the role of mitochondrial energy production failure in the development of primary hypertension: neurogenic component of pathogenesis. Kardiologiya. 2004; 6: 52—8. (in Russian)
11. Titov V.N., Shiryaeva Yu.K., Kaba S.I. Cubkletochnye organelles peroxisomes, the implementation of the biological functions of trophic ecology, homeostasis, Endoecology and functional connections with mitochondria (lecture). Klinicheskaya laboratornaya diagnos-tika. 2012; 6: 32—42. (in Russian)
12. Titov V.N., Krylin V.V., Shiryaeva Yu.K. Prevention of atherosclerosis. The positional specificity of triglyceride lipase blood special milk lipids, modification of fatty acids of plant oils and animal fats. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2011; 3: 3—13. (in Russian)
13. Shnol' S.E. Physico-chemical Factors of Biological Evolution. Moscow: Nauka; 1979. (in Russian)
14. Weers P.M.M., Patel A.B., Wan L. et al. Novel N-terminal of human apolipoprotein A-I redices self-association and impairs LCAT activation. J. Lipid Res. 2011; 52: 35-8.
15. Nagano M., Yamashita S., Hirano K. et al. Molecular mechanisms of cholesteryl ester transfer protein deficiency in Japanese. J. Athero-scler. Thromb. 2004; 11: 110—21.
16. Rong Y., Chen L., Zhu T. et al. Egg consumption and risk of coronary heart disease and stroke: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Br. Med. J. 2013; 346: e8539—45.
17. Titov V.N. Atherosclerosis as patoloiya polyene fatty acids. Vestnik RAMN. 2005; 5: 48—53. (in Russian)
18. McMahon B., Godson C. Lipoxons: endogenous regulators of inflammation. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004; 286: F189—201.
19. Wang X., Lin H., Gu Y. Multiple roles of dihomo-y-linolenic acid against proliferation diseases. Lipids Health Dis. 2012; 11: 25—33.
20. Teng K.T., Nagapan G., Cheng H.M., Nesaretnam K. Palm olein and olive oil cause a higher increase in postprandial lipemia compared with lard but had no effect on plasma glucose, insulin and adipocyto-kines. Lipids. 2011; 46: 381-8.
21. Titov V.N. Formation in the phylogeny, the etiology and pathogenesis of insulin resistance syndrome. Differences from diabetes mellitus of second type. Vestnik RAMN. 2012; 4: 65—73. (in Russian)
22. Ha Y.C., Bartr P.J. Differences in plasma cholesteryl ester transfer activity in sixteen vertebrate species. Comp. Biochem. Physiol. 1982; 71(2): 265—9.
23. Li X., Johnson K.R., Bryant M. et al. Intranasal delivery of E-selectin reduces atherosclerosis in ApoE-/- mice. PLoS One. 2011; 6: e20620-9.
24. Titov V.N. Phylogenetic Theory of General Pathology. Pathogenesis of Metabolic Pandemics. Diabetes. Moscow: INFRA-M.; 2014. (in Russian)
25. Tetali S.D., Budamagunta M.S., Simion C. et al. VLDL lipolysis products increase VLDL fluidity and convert apolipoprotein E4 into a more expanded conformation. J. Lipid Res. 2010; 51: 1273—83.
26. Wang H., Eckel R.H. Lipoprotein lipase: from gene to obesity. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 297: E271—88.
27. Natochin Yu.V. Physiological evolution of animals: sodium — a key to resolving the contradictions. Vestnik RAMN. 2007; 77(11): 999— 1010. (in Russian)
28. Besednova N.N., Zaporozhets T.S., Makarenkova I.D. et al. Antiinflammatory effects of sulfated polysaccharides from marine brown volorosley. Uspekhi sovremennoy biologii. 2012; 132(3): 312—20. (in Russian)
29. Titov V.N., Lisitsyn D.M. The content of alcohols and glycerol cholesterol in blood plasma is dependent on the number of double bonds in the fatty acid pool lipoprotein lipids. Byulleten' eksperimentalnoy biologii i meditsiny. 2006; 142(11): 521—4. (in Russian)
30. Titov V.N. The high content of palmitic fatty acids in the diet — the main reason for increasing the level of LDL cholesterol and artery intima atheromatosis. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2013; 2: 3—10. (in Russian)
31. Chen Y.G., Yan B.W., Cao W.G. et al. Decreased saturated fatty acids. Total cjolesterol and LDL-C in sdd17 mice. Front. Biosci. 2013; 18: 901—8.
32. Titov V.N. Intima — biological sorption filter. Specificity of pathogens and biological classification of inflammatory lesions intima. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2003; 8: 40—3. (in Russian)
33. Aronov D.M., Lupanov V.P. Some aspects of the pathogenesis of atherosclerosis. Kardiologiya i angiologiya. 2011; 1: 11—22. (in Russian)
34. Zubova S.G., Okulov V.B. The role of adhesion molecules in the process of recognition of foreign macrophages and transformed mammalian cells. Uspekhi sovremennoy biologii. 2001; 121(1): 59—66. (in Russian)
35. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Kumskova E.M. Capture cultured human monocytes-macrophages LDL enriched primary and secondary products of lipid svobodnoradikalnoo. Kardiologisheskiy vestnik. 2012; 1: 1—4. (in Russian)
36. Mirzoyan E.N. Studies in the History of Theoretical Biology. Moscow: Nauka; 2006. (in Russian)
37. Lopez S., Bermudez B., Pacheco Y.M. et al. Dietary oleic and palmitic acids modulate the ratio of triacylglycerols to cholesterol in
© МИЛЮКОВ В.Е., ЖАРИКОВА Т.С., 2014 УДК 616.127-005.4-07
postprandial triacylglycerol-rich lipoproteins in men and cell viability and cycling in human monocytes. J. Nutr. 2007; 137(9): 1999— 2005.
38. Kuda O., Stankova B., Tvrzicka E. et al. Prominent role of liver in elevated plasma palmitoleate levels in response to rosiglitazone in mice fed high-fat diet. J. Physiol. Pharmacol. 2009; 4: 135—40.
39. Dorfman S.E., Laurent D., Gounarides J.S. et al. Metabolic implications of dietary trans-fatty acids. Obesity. 2009; 17(6): 1200—7.
40. Stender S., Dyerberg J., Bysted A. et al. A trans world joirney. Ath-eroscler. Suppl. 2006; 7(2): 47—52.
41. Gross R.W., Han X. Lipidomics at the interface of structure and function in systems biology. Chem. Biol. 2011; 18(3): 284—91.
42. Kukharchuk V.V. Controversial and unresolved issues in the problem of atherosclerosis in the first decade of the XXI century. Terape-vticheskiy arkhiv. 2009; 5: 14—20. (in Russian)
43. Perova N.V. The effect of reducing cholesterolemia, from an early age, the risk of coronary heart disease. Commentary on Article V. Fe-rence et al. Effect of long-term decline of LDL cholesterol, which began at a young age, the risk of developing coronary heart disease. Meditsina i zdravookhranenie. 2013; 9(2): 1—4. (in Russian)
Поступила 27.03.14 Received 27.03.14
РАДИОЛОГИЧЕСКИЕ И АНАТОМИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ КОРОНАРНОЙ ГЕМОЦИРКУЛЯЦИИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ КАРДИОМИОЦИТОВ
Милюков В.Е.1'2, Жарикова Т.С.13
'ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России; 103904 Москва; 2Институт усовершенствования врачей Медицинского учебно-научного клинического центра им. П.В. Мандрыка МО РФ; 3ФГБУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» РАМН, 117418 Москва
Сердечно-сосудистые заболевания во всем мире занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения, ухудшают качество жизни пациентов и наносят ущерб экономике государств. Среди указанных заболеваний особую нишу занимает ишемическая болезнь сердца в связи с высокими распространенностью, частотой и риском развития осложнений. На современном этапе развития медицины лучевые методы диагностики, применяющиеся в клинической практике для обследования кардиологических больных, позволяют визуализировать коронарные артерии и оценить некоторые их морфометрические параметры, однако не дают информации об изменениях в системе гемомикроциркуляторногорусла, не позволяют оценить перфузию миокарда и изменения структурно-функционального состояния ткани миокарда и проводящей системы сердца. Это не позволяет на основе указанных методов обследования судить о степени функциональной достаточности сердца как органа, обеспечивающего гемодинамику на уровне всех тканей, органов и систем организма человека. В доступной литературе мы не нашли исследований, демонстрирующих корреляционную связь морфофункциональной организации гемоциркуляторного русла и функционального состояния кардиомиоцитов. Ни один из вариантов анатомических и клинико-диагностических критериев современных радиологических методов не дает ответа на вопрос о наличии корреляционной связи строения сосудов миокарда и структурно-функционального состояния кардиомиоцитов у людей разного пола и возраста. При этом необходимо отметить, что функциональные возможности сердца как органа в целом определяются функциональными возможностями как сократительных (рабочих, типичных), так и атипичных (проводящих) кардиомиоцитов, отвечающих за проведение импульсов от узлов — водителей ритма, что требует дифференцированного подхода к выявлению корреляционных связей ангиоархитектоники гемососудов разных отделов сердца и функциональных возможностей типичных и атипичных кардиомиоцитов.
Кл ючевые слова: коронарные сосуды; миокард; ишемическая болезнь сердца; ангиография; обменные процессы; реваскуляризация.
RADIOLOGICAL AND ANATOMICAL APPROACHES TO THE EVALUATION OF BLOOD CIRCULATION AND FUNCTIONAL STATE OF A CARDIOPATIENT
Milyukov V.E.12, Zharikova T.S.13
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University;2 Institute of Advanced Medical Training, P.V. Mandryka Clinical Training and Research Centre; 'Research Institutre of Human Morphology, Moscow, Russia
Cardiovascular diseases are ranked worldwide as the key factor of morbidity and mortality; they impair the quality of life and cause great losses to state economy. Coronary heart disease is of special significance due to the high prevalence, high risk and frequency of complications. Radiodiagnostics used to examine cardiologic patients makes possible visualization of coronary arteries and evaluation of their morphometric parameters, but it fails to provide information on the changes in hemomicrocirculation and to estimate myocardial perfusion or changes in the structural and functional changes in myocardial tissue and cardiac afferent system. It does not allow to determine severity of cardiac insufficiency resulting in hemodynamic changes at the tissue, organ, and body levels. We are unaware of publications showing correlation between morphofunctional organization of hemocirculatory system and the functional state of cardiomyocytes. None of the anatomical or clinical-diagnostic criteria of modern radiological methods gives an answer to the question of correlation between myocardial vessel structure and
