CC BY
19
УДК 616.151.5
С.Д. МАЯНСКАЯ1, А.А. ГИЛЬМАНОВ2, А.А. КОДИРОВ2, А.Ю. ТЕРЕГУЛОВ2, М.М. МАНГУШЕВА1, Э.И. МУХИТОВА3
1Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань 3Городская клиническая больница № 7, г. Казань
Два клинических случая
генетически детерминированного рестеноза
коронарных артерий
Контактная информация:
Маянская Светлана Дмитриевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru
В статье представлены два клинических случая с тяжелым, злокачественным течением ИБС. В первом случае пациент с хроническим многососудистым поражением коронарных артерий и постоянными рецидивами окклюзирующих стенозов как в области имплантированных стентов, так и аортокоронарных шунтов. Во втором случае в течение 1 месяца наблюдалось три рецидива атеротромбоза и, как следствие, развитие повторных инфарктов миокарда одной и той же локализации. При этом оба пациента принимали всю необходимую базовую терапию, двойную антиагрегантную терапию и большие дозы статинов. Учитывая это обстоятельство и низкий уровень дезагрегации тромбоцитов, пациентам проведено генотипирование факторов тромбофилии. Были выявлены мутации гена SERPINE1 (PAI-1), контролирующего ингибитор активатора плазминогена, а также патологические генотипы тромбоцитарного гликопротеинового рецептора ITGB3(PlA1/PlA2). Кроме того, у первого пациента также была обнаружена гомозиготная аллель другого тромбо-цитарного гликопротеина ITGA2(Phe224Phe), а у второго — бета-цепи фибриногена FGB-455. В статье обсуждаются особенности данных патологических генотипов и их роль в прогрессировании ИБС.
Ключевые слова: коронарные артерии, острый инфаркт миокарда, рестензы стентов, патологические генотипы SERPINE1, ITGB3, ITGA2, FGB, тромбофилия.
(Для цитирования: Маянская С.Д., Гильманов А.А., Кодиров А.А., Терегулов А.Ю., Мангушева М.М., Мухитова Э.И. Два клинических случая генетически детерминированного рестеноза коронарных артерий. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 1, С. 133-138)
DOI: 10.32000/2072-1757-2022-1-133-138
S.D. MAYANSKAYA1, A.A. GILMANOV2, A.A. KODIROV2, A.Yu. TEREGULOV2, M.M. MANGUSHEVA1, E.I. MUKHITOVA3
1Kazan State Medical University, Kazan 2Republican Clinical Hospital, Kazan 3City Clinical Hospital No. 7, Kazan
Two clinical cases of genetically determined restenosis of coronary arteries
Contact details:
Mayanskaya S.D. — MD, Professor of the Department of Hospital Surgery
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru
The article presents two clinical cases with a severe, malignant course of coronary heart disease (CHD). In the first case, a patient had a chronic multivessel lesion of the coronary arteries and constant recurrence of occlusive stenosis both in the area of implanted stents and coronary artery bypass grafts. In the second case, three recurrences of atherothrombosis were observed within 1 month resulting in the development of repeated myocardial infarctions of the same localization. At the same time, both patients took all the necessary basic therapy, dual antiplatelet therapy and high doses of statins. Given this circumstance and the low level of platelet disaggregation, the patients underwent genotyping of thrombophilia factors. Mutations of the SERPINE1 (PAI-1) gene were identified, which controls the plasminogen activator inhibitor, as well as pathological genotypes of the platelet glycoprotein receptor ITGB3(PlA1/ PlA2). In addition, the homozygous allele of another platelet glycoprotein ITGA2(Phe224Phe) was found in the 1st patient, and the fibrinogen beta chain FGB-455 was found in the 2nd patient. The article discusses the features of these pathological genotypes and their role in the progression of coronary artery disease.
Key words: coronary arteries, acute myocardial infarction, stent restenoses, pathological genotypes SERPINE1, ITGB3, ITGA2, FGB, thrombophilia.
(For citation: Mayanskaya S.D., Gilmanov A.A., Kodirov A.A., Teregulov A.Yu., Mangusheva M.M., Mukhitova E.I. Two clinical cases of genetically determined restenosis of coronary arteries. Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 1, P. 133-138)
Как известно, в 2020 г. в Российские рекомендации VII пересмотра по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза категорию сердечно-сосудистого риска (ССР) впервые был введен термин «экстремальный риск» [1]. В группу экстремального ССР были включены пациенты с атеросклеро-тическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и/или семейной гиперхолестеринемией, или как минимум с двумя сердечно - сосудистыми осложнениями, возникшими в течение 2 лет у пациента с АССЗ, несмотря на оптимальную гиполипидеми-ческую терапию и/или достигнутый уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) < 1,4 ммоль/л. Как часто приходится сталкиваться с подобными случаями в реальной клинической практике? Лечение таких пациентов вызывает значительные трудности в практической деятельности любого врача, а причины тяжелого рецидивирующего течения АССЗ могут быть различными. Это может быть и банальное отсутствие приверженности к лечению, но могут быть и сложные молекулярно-ге-нетические нарушения, которые зачастую распознать непросто. К сожалению, подобных пациентов из года в год становится все больше и больше. И все чаще врачи сталкиваются с этой неразрешимой проблемой.
Ниже мы представляем два клинических случая пациентов экстремального риска АССЗ.
Случай 1. Пациент В., 48 лет, обратился к врачу по поводу болей давящего, сжимающего характера, возникающих при прохождении менее 100 м по ровной поверхности, с иррадиацией в спину и левую руку и одышку инспираторного характера. Со слов пациента, подобные боли появились в 2018 г. Тогда же была выполнена операция маммакоро-нарного шунтирования (МКШ) передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ), добавочной ветви (ДВ), а также аортокоронарное шунтирование (АКШ) ДВ1, задней межжелудочковой ветви (ЗМЖВ) и правой коронарной артерии (ПКА). Через 6 месяцев после хирургического лечения пациент отметил ухудшение самочувствия в виде возобновления болевого синдрома в грудной клетке и одышки при умеренной физической нагрузке. По результатам контрольной шунтографии была выявлена дисфункция шунта к ДВ1 и стеноз проксимального сегмента шунта к ЗМЖВ ПКА, в связи с чем было выполнено
стентирование ПКА с имплантацией трех стентов с лекарственным покрытием Promus. Однако еще через полгода клиническая картина стенокардии вновь рецидивировала, по поводу чего снова была выполнена коронарная ангиограмма (КАГ). На этот раз на КАГ наблюдался рестеноз в стентах ПКА, в проксимальном отделе до 90%, в среднем — до 50% и в дистальном — до 70%. Пациенту было произведено повторное стентирование всех трех отделов ПКА. Несмотря на это, в декабре 2019 г. вновь произошел рестеноз стентов ПКА и МКШ к ПМЖВ. Повторная попытка реканализации и стентирования данных сосудов оказалась безуспешной. В феврале 2019 г. повторно было выполнено стентирование ПКА «стент в стенте». В июле 2019 г. очередная КАГ выявила субтотальный рестеноз в стенте ПКА, и снова была предпринята попытка стентирования просвета. Однако и это оказалось ненадолго. В сентябре этого же года возобновились тяжелые ангинозные приступы. По данным КАГ, была выявлена окклюзия стента в проксимальной трети заднебо-ковой ветви (ЗБВ) до 80%, рестеноз в стенте ЗМЖВ ПКА, АКШ ПКА и полная окклюзия ДВ. Наконец, КАГ 2021 г. показала отсутствие визуализации АКШ ПКА, стеноз устья ДВ до 80%, окклюзирующий рестеноз стента от устья ПКА, хроническую окклюзию от среднего сегмента ПМЖВ. Фактически на этом закончилась попытка восстановить кровоток в коронарном русле у данного пациента.
Необходимо отметить, что по результатам исследования проходимости экстракраниальных сосудов шеи и головы сколько-нибудь значимых стенозирую-щих изменений ни в сонных, ни в позвоночных, ни в артериях головного мозга найдено не было.
Из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) можно выделить только артериальную гипертонию в течение 15 лет с максимальным повышением артериального давления (АД) до 170/80 мм. рт. ст. Примечательно, что уровень ХС ЛПНП был значительно ниже целевого и составлял 1,15 ммоль/л. Одновременно с этим уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) также был существенно ниже нормы (0,65 ммоль/л). При этом пациент постоянно принимал аторвастатин в дозе 80 мг, прасугрел в дозе 10 мг в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК)в дозе 100 мг.
По данным эхокардиограммы (ЭХО КГ) регистрировались признаки концентрической гипертрофии
левого желудочка (ЛЖ): конечный диастоличе-ский размер (КДР) ЛЖ — 5,8 см; конечный систолический размер (КСР) ЛЖ — 3,5 см, масса миокарда (ММ) — 424,57 г, индекс ММ — 201,33 г/м2; толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ — 1,26 см, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) — 1,39 см; левое предсердие — 4,3 см, правое предсердие — 1,7 см. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ сохранялась на уровне 53% по Симпсону. Наблюдалась гипокинезия передних, нижних и нижне-перегоро-дочных сегментов; жидкости в перикарде не было; клапаны сердца — интактные, регургитация минимальная.
Пациент был выписан с клинической картиной стенокардии напряжения 3 функционального класса на базовой терапии, состоящей из двойной анти-тромботической терапии (ДАТ) (прасугрел10 мг + АСК 100 мг), аторвастатина 80 мг, бета-адренобло-каторов (бБ), ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента (иАПФ), дополнительной антианги-нальной терапии.
Случай 2. Пациент, Г., 51 год, поступил с жалобами на давящие боли за грудиной более трех часов, слабость, холодный пот, чувство «нехватки воздуха». На эКг были выявлены признаки острого инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) передней стенки ЛЖ в сочетании с широким и глубоким деформированным зубцом Q в передне-перегородочной и верхушечной области (рис. 1). Уровень тропонина I составил 0,43 нг/мл. Из анамнеза стало известно, что пациент неделю назад уже перенес ИМпST той же локализации, не-
смотря на проводимое лечение большими дозами статинов и двойной комбинацией антитромботиче-ских препаратов (АТП) со стентированием ПМЖВ в другой клинике. Из факторов риска можно отметить курение в течение многих лет. 4 месяца назад пациент перенес новую короновирусную инфекцию COVID-19 с легким течением.
После неуспешного тромболизиса пациент был доставлен для проведения чрезкожного коронарного вмешательства. Во время КАГ был обнаружен окклюзирующий тромбоз стента ПМЖВ (рис. 3). Пациенту повторно был имплантирован стент. Однако через 10 дней вновь произошел рестеноз стента. На ЭКГ в этот момент был зарегистрирован «провал» зубца Я в отведениях передней стенки ЛЖ с увеличением зоны некроза (рис. 2). Во время повторного ЧКВ было произведено третье стентирование «стент в стент». Однако восстановить кровоток и расправить стент до Т1М1 3 в этой зоне так и не удалось (рис. 3). Необходимо отметить, что в отличие от предыдущего случая в данной ситуации мы имели дело с однососудистым поражением коронарной артерии (КА). Однако от этого проблема была не менее драматичной.
Все это время, начиная с первого эпизода острого ИМ, пациент постоянно принимал ДАТ: сначала тикагрелор 90 мг 2 раза в сочетании со 100 АСК, затем был переведен на прасугрел в дозе 10 мг в сочетании со 150 мг АСК.
При исследовании брахеоцефальных артерий были выявлены признаки стенозирующего атеросклероза правой плечевой артерии и внутренней
Рисунок 1. ЭКГ пациента Г. при поступлении. Подъем сегмента ST в I, aVL, V1-V6. Патологический зубец Q в I, aVL, V1-V4. Отсутствие зубца R c V1-V3 (2-й эпизод)
Figure 1. ECG of patient G. at admission. STbI, aVL, V1-V6 segment elevation. Pathologic wave Q at I, aVL, V1-V4. Lack of wave RcV1-V3. (2nd episode)
Рисунок 2. ЭКГ пациента Г. во время третьего рестеноза. Углубление и расширение зубца Q в I, aVL, V1-V5. Отсутствие зубца R в I, aVL, V1-V6. Куполообразный подъем сегмента ST в aVL, V2-V5. Двухфазный зубец T в I, aVL, V2-V6 (3-й эпизод)
Figure 2. ECG of patient G. during the 3rd restenosis. Extension and dilatation of the wave Q at I, aVL, V1-V5. Lack of wave R at I, aVL, V1-V6. Cupular rise of segment ST at aVL, V2-V5. Two-phase wave T at I, aVL, V2-V6 (3rd episode)
сонной артерии до 35%. Уровень ХС ЛПНП составил 1,61 ммоль/л, ХС ЛПВ — 0,39 ммоль/л, уровень три-глицеридов был повышен до 2,3 ммоль/л.
По данным ЭХОКГ размеры камер сердца, также были небольшими: КДР ЛЖ — 5,0 см; КСР ЛЖ — 3,2 см, ММ — 269,67 г, индекс ММ — 149,2 г/м2; ТЗС ЛЖ — 1,1 см, ТМЖП — 0,9 см; левое предсердие — 3,7 см; ФВ ЛЖ — 43% по Симпсону. Регистрировалась акинезия передних, нижних и нижнеперегородочных сегментов; небольшое количество жидкости в перикарде.; увеличение регургита-ции митрального и трикуспидального клапанов до 2 степени в динамике наблюдения.
Пациент был выписан под наблюдение кардиолога на базовой терапии (прасугрел 10 мг, АСК 150 мг, розувастатин 40 мг, иАПФ и ББ).
Итак, с чем же были обусловлены столь быстро возникшие рестенозы стентов КА у данных пациентов? Необходимо отметить, что оба пациента довольно молодого возраста (< 55 лет) без признаков значимой дислипидемии и наследственной отяго-щенности. У первого пациента можно выделить фактор риск — артериальную гипертензию, у второго — курение. После ЧКВ оба пациента непрерывно принимали ДАТ и статины в больших дозах. Агрегационный тест во время лечения ДАТ пока-
зал, что уровень дезагрегации тромбоцитов как при лечении прасугрелом, так и тикагрелором, у обоих пациентов был ниже 50%. Поэтому, заподозрив признаки тромбофилии, пациентам было проведено соответствующее генетическое исследование (табл. 1).
Согласно данной таблицы, у обоих пациентов были выявлены: патологическая аллель гена SERPINE1 (РА1-1), контролирующего ингибитор активатора плазминогена, а также патологические генотипы тромбоцитарного гликопротеинового рецептора ITGB3(PlA1/PlA2). Кроме того, у первого пациента также была обнаружена гомозиготная аллель другого тромбоцитарного гликопротеина ITGA2(Phe224Phe), а у второго — бета-цепи фибриногена FGB -455. Все это свидетельствует о наличии у двух обсуждаемых пациентов генетических признаков тромбофилии. В первую очередь мы бы хотели напомнить, что в свое время проводили исследование полиморфизма целого ряда генотипов у пациентов с ИБС, в ходе которого выявили ассоциацию пяти изучаемых генов-кандидатов, в том числе ЮВ3(Р1А1/Р1А2) и FGB (-249С/Т) с развитием повторного ИМ [2]. Причем полиморфизм гена ITGB3 существенно увеличивал частоту развития ИМ только в случае редкого мутантного гомозиготного
До стентирования
2-й эпизод рестеноза (через 7 дней после первого)
3-й эпизод рестеноза (через 10 дней после первого)
Рисунок. 3 КАГ пациента Г. при 2-м и 3-м эпизодах рестеноза ПМЖВ и последующем стен-тировании в той же локализации. При последнем эпизоде полного открытия стента до TIMI 3 достичь не удалось
Figure 3. Coronary angiography of patient G. at the 2nd and 3rd episodes of anterior interventricular branch restenosis and further stenting in the same location. During the last episode, complete opening of the stent up to TIMI3 was not achieved
Таблица 1. Выявленные патологические генотипы высокого риска тромбофилии
Table 1. Revealed pathologic genotypes of high risk of thrombophilia
Генотипы Результаты
1 пациент ITGB3 (PIA1/PIA2) TC > СС ТС гетерозигота патология
ITGA2: (Phe224Phe) ТТ > СТ ТТ гомозигота патология
SERPINE1 (PAI-1) 5G > 4G 4G-4G гомозигота патология
2 пациент FGB: -455 СТ > ТТ СТ гетерозигота патология
ITGB3 (PIA1/PIA2) СС > ТС СС гомозигота патология
SERPINE1 (PAI-1) 5G > 4G 4G-4G гомозигота патология
генотипа СС, как в нашем случае со вторым пациентом. Известно, что он связан именно с Им и практически не встречается при хронических формах ИБС, тогда как гомозигота по ITGA2 может наблюдаться в обеих ситуациях [3]. Вероятно, с этим связано наличие гомозиготной патологической мутации ITGB3 именно у второго пациента с острым ИМ.
Интересные данные получены в последнее время относительно генов, кодирующих ингибитор активатора плазминогена типа 1 (от англ. plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)). Известно, что фиб-ринолитическая система состоит из баланса между скоростью активации плазминогена и деградацией
фибрина, обе из которых тонко регулируются пространственно-временными механизмами. Три различных ингибитора фибринолитической системы, которые по-разному регулируют эти две стадии, представляют собой Pai-1, а2-антиплазмин и активируемый тромбином ингибитор фибринолиза. PAI-1 является членом надсемейства ингибиторов сериновых протеаз (SERPINE) и ингибирует проте-азную активность PA (от англ. plasminogen activator (PA)), образуя с ним комплексы и тем самым регулируя фибринолиз. Основным PA в сосудистой сети является активатор плазминогена тканевого типа (tPA), который секретируется эндотелиальными
клетками сосудов в качестве активного фермента и сохраняется на их поверхности. РА1-1, существующий в молярном избытке по отношению к tPA в плазме, регулирует количество свободного активного tPA в плазме и на поверхности клеток эндотелия, образуя комплекс tPA-pAI-1. Таким образом, высокие уровни РА1-1 в плазме напрямую связаны с ослабленным фибринолизом и повышенным риском тромбоза. Поскольку уровни РА1-1 в плазме значительно повышены при различных патологических состояниях, включая инфекцию и воспаление, фибринолитический потенциал в плазме и на эндотелии легко подавляется, вызывая отключение фи-бринолиза. Врожденный дефицит РА1-1 у человека, в свою очередь, приводит к опасным для жизни кровотечениям. Эти соображения подтверждают, что РА1-1 является первичным регулятором начального этапа фибринолиза и регулирует общую фиб-ринолитическую активность [4].
Таким образом, семейство сериновых протеаз SERPINE играют важную роль в регуляции широкого спектра разнообразных биологических процессов. Они действуют как первичные ингибиторы фибринолиза, препятствуя внутренней активации плазминогена. Эти ингибиторы регулируют коагуляцию (тромбоз и тромболизис), нейротрофические факторы, транспорт гормонов, комплемент и воспаление, ангиогенез, гипертонию и многое другое [5]. Некоторые «серпины» связаны с прогрессиро-ванием или ремиссией некоторых видов рака, что делает их ценными для терапевтического или диагностического использования. РА1-1, основной регулятор тромболизиса, обладает потенциалом либо уменьшать, либо ускорять рост опухоли. Последние данные свидетельствуют, что блокада РА1-1 снижает миграцию, пролиферацию и выживаемость раковых клеток за счет модулирования функции рецептора РА урокиназного типа [6].
В процессе исследования были идентифицированы различные полиморфизмы гена SERPINE1, и их связь с различными патологическими состояниями в настоящее время широко обсуждается в литературе. Однако наиболее изучен этот ген с позиции его ассоциации с тромбофилией и коронарным атеросклерозом. Так, функциональный полиморфизм 5G/4G был оценен в контексте аневризматического субарахноидального кровоизлияния [7] ишемиче-ского инсульта и, конечно же, ИБС. Было показано, что этот аллель наиболее часто встречается при тяжелых формах ССЗ [8].
Более того, последние исследования показывают, что сверхэкспрессия гена SERPINE1 играет важную роль в коагулопатии, связанной с коронавиру-сом 2019 (COVID-19), что, вероятно, может играть ключевую роль в развитии как острого респираторного дистресс-синдрома [9], так и различных постковидных тромботических осложнений, таких как тромбоэмболия легочной артерии, ИМ или инсульт. Здесь важно напомнить, что у второго, представленного нами, пациента незадолго до ИМ была верифицирована серопозитивная короновирусная инфекция, что в какой-то мере может навести на мысль определенной связи между патологической мутацией гена РА1-1 и COVID-19. Исходя из этого, в данных исследованиях предлагается рассматривать SERPINE1 в качестве многообещающей мишени для лечения тяжелых случаев COVЮ-19 [10].
Таким образом, оба рассматриваемых клинических случая представляют собой тяжелое течение ИБС с экстремально высоким ССР. В первом — это многососудистое атеросклеротическое поражение коронарного русла с рецидивирующим стенозиро-ванием КА и АКш, происходившее в течение всего 4 лет. Причем все рецидивы стенозов в основном возникали в области установленных стентов и шунтов. Во втором случае в течение месяца трижды рецидивировал тромбоз стента в ПМЖВ. Конечно, оба случая несколько отличаются друг от друга. В первом — хроническая коронарная недостаточность, во втором — острый коронарный синдром с исходом в острый рецидивирующий ИМ. Но наличие нестабильности коронарных бляшек и прогрессиро-вание атеротромбоза у обоих пациентов, несмотря на отсутствие лабораторных признаков дилипиде-мии, проводимую терапию большими дозами стати-нов с двойной комбинацией АТП и хорошую приверженность к лечению, требуют более детальной диагностики причин и, прежде всего, исключения генетически обусловленной тромбофилии или других патологических мутаций в системе эндотелий — тромбоциты — фибринолиз.
Маянская С.Д.
http://orcid.org /0000-0001-6701-5395
Гильманов А.А.
http://orcid.org /0000-0002-6510-2732
Кодиров А.А
http://orcid.org /0000-0002-6685-0644
Терегулов А.Ю.
http://orcid.org /0000-0001-5947-185X
Мангушева М.М.
http://orcid.org /0000-0002-6425-4216
Мухитова Э.И.
http://orcid.org /0000-0002-0950-0277
Литература
1. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации, VII пересмотр // Атеросклероз и дислипидемии. — 2020. — Т. 38, № 1. — С. 7-42.
2. Маянская С.Д., Гараева Л.А., Тепляков А.Т. и др. Особенности полиморфизма генов FGB, TNFa, IL-1P, LPL, ITGB3 и TGFB1 у пациентов с повторным инфарктом миокарда // Бюллетень сибирской медицины. — 2020. — Т. 19, № 4. — С. 130-137.
3. Verdoia M., Cassetti E., Schaffer A. et al. Novara Atherosclerosis Study Group (NAS). Relationship Between Glycoprotein IIIa Platelet Receptor Gene Polymorphism and Coronary Artery Disease // Angiology. — 2015. — Vol. 66 (1). — P. 79-85.
4. Urano T., Suzuki Y., Iwaki T. et al. Recognition of plasminogen activator inhibitor type 1 as the primary regulator of fibrinolysis // Curr. Drug Targets. — 2019. — Vol. 20. — P. 1695-1701.
5. Divella R., Daniele A., Abbate I. et al. Circulating Levels of PAI-1 and SERPINE1 4G/4G Polymorphism Are Predictive of Poor Prognosis in HCC Patients Undergoing TACE // Translational Oncology. — 2015. — Vol. 8. — P. 273-278.
6. Van De Craen B., Declerck P.J., Gils A. The biochemistry, physiology and pathological roles of PAI-1 and the requirements for PAI-1 inhibition in vivo // Thromb Res. — 2013. — Vol. 130 (4). — P. 576-585.
7. Hendrix P., Foreman P.M., Harrigan M.R. et al. Association of Plasminogen Activator Inhibitor 1 (SERPINE1) Polymorphisms and Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage // World Neurosurgery. — 2017. — Vol. 105. — P. 672-677.
8. Koch W., Schrempf M., Erl A. et al. 4G/5G polymorphism and haplotypes of SERPINE1 in atherosclerotic diseases of coronary arteries // Thromb Haemost. — 2010. — Vol. 103 (6). —P. 1170-1180.
9. Kellici T.F., Pilka E.S., Bodkin M.J. Therapeutic Potential of Targeting Plasminogen Activator Inhibitor-1 in COVID-19 // Trends in Pharmacological Sciences. — 2021. — Vol. 42 (6). — P. 431-433
10. Orfanos S., Husseini I. E.l, Nahass T. et al. Observational study of the use of recombinant tissue-type plasminogen activator in COVID-19 shows a decrease in physiological dead space // ERJ Open Res. — 2020. — Vol. 6. — P. 00455-02020.
