CC BY
251
УДК 618.39:575.174.015.3:616.151.511-06
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR С НАРУШЕНИЯМИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН
'Киселева А.Н., 'Бутина Е.В., 'Зайцева Г.А., 2Овчинников В.В., 'Игнатьев С.В., 'Ярыгин Д.Н., 'Парамонов И.В.
'ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России», Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72), e-mail: kiseleva@niigpk.ru
2ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: kf1@kirovgma.ru
ASSOCIATION OF GENES POLYMORPHISM F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR WITH IMPAIRMENTS OF REPRODUCTIVE FUNCTION IN WOMEN
'Kiseleva A.N., 'Butina E.V., 'Zaitseva G.A., 2Ovchinnikov V.V., 'Ignatiev S.V, 'Yarygin D.N., 'Paramonov I.V
'Kirov Scientific Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency of Russia, Kirov, Russia (610027, Kirov, Krasnoarmeyskaya Street, 72), e-mail: kiseleva@niigpk.ru 2Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: kf1@kirovgma.ru
Цели исследования: изучение частоты выявления генетических мутаций, ассоциированных с тромбо-филией, протромботическими состояниями и нарушениями ферментов фолатного цикла (F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR), у 774 женщин c расстройствами репродуктивной функции. Оценка характера распределения «мутантных» аллелей у женщин с первичным бесплодием, осложненным течением беременности, неразвивающимися беременностями и у 186 женщин без нарушений процессов фертильности.
Исследование выполняли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. В группах женщин с первичным бесплодием и осложненными родами выявляемость гетерозиготной формы гена ITGB3 составила 34,8% и 36,1% соответственно. Обнаружено статистически значимое увеличение частоты встречаемости генотипа С/С полиморфизма MTHFR:1298 у женщин с осложненным течением беременности - 20,0%. Гетерозиготная форма гена MTR:2756 идентифицирована достоверно чаще у женщин с первичным бесплодием, осложненным течением беременности, с 2 неразвивающимися беременностями в 42,9%, 51,0% и 45,5% соответственно.
Зарегистрировано статистически значимое увеличение частоты выявления генотипов T/C ITGB3 и A/G MTR:2756 при первичном бесплодии; при вторичном бесплодии - генотипа A/G MTR:2756; при осложненном течении беременности - генотипов T/C ITGB3 и С/С MTHFR:1298; при двух повторных неразвивающихся беременностях - генотипа A/G MTR:2756. Влияние полиморфизма генов F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, PAI-1, MTRR на наступление, течение и исход беременности не подтверждено.
Ключевые слова: бесплодие, неразвивающаяся беременность, полиморфизм, тромбофилия, протромботиче-ские состояния, фолатный обмен.
The aim of the study was to examine the frequency of occurrence of genetic mutations associated with thrombophilia (F2, F5), prothromboticconditions (F7, F13, FGB, ITGA-2, ITGB-3, PAI-1) and disturbances in folate metabolism (MTHFR, MTR, and MTRR) in 774 women with reproductive disorders. Evaluation of the distribution of «risk alleles» in women with primary infertility, feto-maternal disease, non-developing pregnancy and 186 women without obstetric complications was analyzed. The study was performed by polymerase chain reaction in real time.
Detection of the heterozygous form of the ITGB3 gene was 34,8% and 36,1% in the groups of women with primary infertility and complicated delivery respectively. A statistically significant increase in the incidence of the C/C genotype of the MTHFR was found: 1298 polymorphism in women with a feto-maternal disease -20,0%. The heterozygous form of the MTR gene was identified significantly more often: in 2756 women with primary infertility, feto-maternal disease, with 2 recurrent pregnancy loss in 42,9%, 51,0% and 45,5% respectively.
We have registered a statistically significant increase in the detection of genotype T/C ITGB3 and A/G MTR:2756 with primary infertility; with secondary infertility - genotype A/G MTR:2756; complications in pregnancy - genotypes T/C ITGB3 and C/C MTHFR:1298; at two re-developing pregnancies - genotype A/G MTR:2756. Influence of other genes associated with thrombophilia, prothrombotic conditions and impaired folate metabolism was not detected.
Key words: infertility, non-developing pregnancy, polymorphism, thrombophilia, prothrombotic conditions, folate metabolism.
Исследование осуществлено при финансовой поддержке Федерального государственного бюджетного учреждения «Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере» (Фонд содействия инновациям) в рамках НИР по теме «Исследование роли иммуногенетических факторов при репродуктивных неудачах».
Введение
Вопреки активному развитию современных технологий в практическом здравоохранении частота гестационных потерь до сих пор остается на достаточно высоком уровне: 15-20%. Доля инфертильных супружеских союзов в целом составляет 8,0-17,5% и с каждым годом только возрастает [7].
По определению ВОЗ, бесплодие - ненаступление у женщины репродуктивного возраста беременности в течение одного года регулярной половой жизни без использования противозачаточных средств. Его причины крайне многообразны, но чаще всего наблюдается совокупное влияние 2-5 факторов [12].
Бесплодие у женщин принято разделять на первичное и вторичное, абсолютное и относительное, врожденное и приобретенное, временное и постоянное. С учетом причины женское бесплодие дифференцируют как трубно-перитонеальное, эндокринное, иммунологическое. Кроме того, причинами бесплодия могут быть эндометриоз, опухоли матки и яичников, врожденная патология гениталий, сексуальная дисфункция, ятрогения. В случае отсутствия видимых причин при применении всех необходимых методов обследования бесплодие классифицируется как идиопатическое.
Важнейшая медико-биологическая проблема современного акушерства - невынашивание беременности, т.е. ее самопроизвольное прерывание на сроках от момента зачатия до 37 недель. Если в анамнезе у женщины подряд три и более неразвивающихся беременностей в сроке до 22 недель, то говорят о привычном невынашивании. В парах, которые планируют рождение ребенка, его частота составляет 1-3% [1].
По литературным данным, к причинам невынашивания относят инфекционные, эндокринные, хромосомные, генетические нарушения, а также анатомические, иммунные и тромбофилические факторы [12, 19].
При вынашивании плода у беременной женщины происходит перестройка всех систем организма, в том числе и свертывающей системы крови: увеличивается активность коагуляционных факторов I, VII, УШ, IX, X; наблюдается недостаток белка S и снижение активности фибринолитической системы [4, 5].
В течение всей физиологически протекающей беременности у матери ослабляется способность к тром-бообразованию в матке и плаценте - кровь беспрепятственно движется и насыщает эмбрион. Тромбофилия может способствовать возникновению тяжелых ге-стационных осложнений: нарушению механизмов имплантации, неразвивающейся беременности, пре-эклампсии, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, фетоплацентарной недостаточности, преждевременным родам, антенатальной гибели плода. Кроме того, физиологически протекающая беременность при наличии генетической и/или приобретенной тромбофилии может осложняться венозными тромбозами и тромбоэмболиями [11].
В работе ШсеЫу1к А. и соавт. [16] к основным составляющим наследственной тромбофилии относят мутации генов протромбина (Р2) и фактора V Лейде-
на ^5), ингибитора сериновых протеаз (РАН) и фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Гетерозиготный и гомозиготный мутантный генотипы в генах последнего связаны с риском развития гипер-гомоцистеинемии. Она определяется как биомаркер артериальных и венозных тромбозов и неудачного исхода беременности за счет трансформации главной метильной группы метаболизма клеток человека, называемого «одноуглеродный метаболический процесс» [20]. В статье Насхлеташвили И.В. и соавт. [10] представлена ассоциация гена МТНК с ослаблением ответа яичников на стимуляцию овуляции и «плохим» качеством ооцитов у женщин, обратившихся к методам искусственного оплодотворения.
Ген F2 является предшественником тромбина и важнейшим фактором свертывания. Наличие в нем мутации повышает риск развития острой закупорки сосуда тромбом во время гестации. Ген F5 кодирует фактор свертывания V и может быть причиной образования закупорки глубоких вен, переходящего в тромбоэмболию легочной артерии. Носительство его гомо/гетерозиготной формы может приводить к высокому риску рецидивирующей спонтанной потери беременности и большой вероятности поздних репродуктивных потерь. Гены F7, F13 чаще всего изучаются в группах лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и только в редких случаях анализируются при гестационных неудачах [8].
По мнению Вашуковой Е.С. и соавт. [12], в последние годы полиморфизм гена фибриногена (FGB) причисляют к маркерам, вызывающим неудачные исходы беременности. За счет замещения аргинина гуанином осуществляется усиление свертываемости крови благодаря интенсивной продукции FGB у лиц с гомо/гетерозиготным генотипом данного полиморфизма, что может вызывать осложнения акушерского характера. Ген гликопротеина ITGB3 в результате замены гуанина цитозином в положении 1565, запускающей повышенную свертываемость крови и склеивание тромбоцитов, может оказывать большое влияние на появление репродуктивных нарушений.
Наличие гомо/гетерозиготной формы тромбо-цитарного рецептора к коллагену (П^А2) ассоциировано с увеличением скорости агрегации тромбоцитов, что может являться условием для риска тромбофилии [17].
В работах Зайнулиной М.С. и соавт. [3], Сопи L. и соавт. [14] дана оценка результатов исследования значения тромбофилии при гипотрофии плода, но статистических различий не выявлено.
Для успешной имплантации необходима инвазия цитотрофобласта на нужную глубину, за счет чего осуществляется прикрепление зародыша и происходит адаптация маточно-плацентарного кровотока. Считают, что урокиназа активатора плазминогена, ее рецептор и ингибитор плазменного активатора 1 (РА1-1) контролируют расщепление и реконструкцию материнской ткани во время фиксации трофобласта [15]. В работе Кирющенкова П.А. и соавт. [6] показано, что присутствие у женщины генотипа 4G/4G в гомозиготном состоянии в полтора раза повышает возможность отслоения плаценты и хориона, чем в
1 группа - женщины с первичным бесплодием (115/35)*;
2 группа - женщины со вторичным бесплодием (имевшие срочные роды и отягощенный акушерский анамнез) (183/102);
3 группа - женщины с осложненным течением беременности (рождение детей до 37 недель, отслоение плаценты, преэклампсия) (72/35);
4 группа - женщины с двумя неразвивающимися беременностями (99/44);
5 группа - женщины с тремя и более неразвивающимися беременностями (69/20).
В группу сравнения включили женщин с несколькими срочными родами, без наследственной тенденции к образованию тромбов (114/72).
*в скобках приведено количество женщин, обследованных на наличие полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилией и протромботическими состояниями, и генов фолатного обмена.
Исследование генетических мутаций (F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR) проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на ам-плификаторе ДТ-9б с наборами «Кардио Генетика Тромбофилия» и «Генетика Метаболизма Фолатов» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Сравнение качественных переменных проводили с использованием критерия х2. За достоверный принимался результат со значением p<0,05. Статистическая обработка выполнялась с помощью программ Biostat 2009 for Windows.
Результаты и их обсуждение
Распределение полиморфных генов, ассоциированных с тромбофилией и протромботическими состояниями, у женщин с расстройствами репродуктивной системы и без нарушений фертильности представлено в таблице 1.
Таблица 1
Частота встречаемости генетических полиморфизмов, связанных с тромбофилией и протромботическими состояниями, у женщин с проблемами фертильности и без репродуктивных нарушений
Полиморфизмы Генотипы Частота выявления генотипа у обследуемых лиц, %
Группы Группа сравнения (n=114)
1 (n=115) 2 (n=183) 3 (n=72) 4 (n=99) 5 (n=69)
F2:20210 G/A G/G 95,7 97,8 95,8 98,0 98,6 97,4
G/A 4,3 2,2 4,2 2,0 1,4 2,6
А/А 0 0 0 0 0 0
F5:1691 G/A G/G 96,5 95,6 95,8 93,9 98,6 94,7
G/A 3,5 4,4 4,2 6,1 1,4 4,4
А/А 0 0 0 0 0 0,9
F7: 10976 G>A G/G 71,3 77,5 79,2 81,8 82,4 78,9
G/A 25,2 21,4 19,4 18,2 17,6 19,3
А/А 3,5 1,1 1,4 0 0 1,8
F13: G>T G/G 44,7 50,3 56,3 49,5 43,5 45,6
G/T 45,6 41,5 35,2 40,4 52,2 46,5
T/T 9,6 8,2 8,5 10,1 4,3 7,9
FGB: -455 G>A G/G 50,4 53,6 48,6 58,6 68,2 51,8
G/A 46,1 39,9 48,6 34,3 27,5 42,1
А/А 3,5 6,6 2,8 7,1 4,3 6,1
гетерозиготном 4G/5G. Полиморфные варианты гена 677Т MTHFR и аллель 5G/4G гена РА1-1 являются одной из причин развития преэклампсии и должны быть приняты во внимание при формировании мер по профилактике гестационных осложнений.
Однако в исследованиях Зайнулиной М.С. и со-авт. [3], Момот А.П. и соавт. [9] не выявлена четкая связь между «мутантными» аллелями генов F2, F5, РА1-1 и MTHFR и неудачным исходом гестации.
В работе Rozano-Goгelick А. и соавт. [18] показано, что при наличии у женщины тромбофилии во время беременности и/или в послеродовом периоде могут наблюдаться клинические признаки сосудистых осложнений. Поэтому целесообразно реализовывать комбинированный подход, подразумевающий сбор сведений акушерско-гинекологического анамнеза, наличие предшествующих тромбоэмболий, наследственных болезней и характеристики типа тромбофилии, чтобы определить тромботический риск как во время гестаци-онного процесса, так и в послеродовом периоде.
Материал и методы
Выполнено исследование полиморфизма генов, связанных с тромбофилией и протромботическими состояниями, у 538 женщин и генов фолатного цикла у 236 женщин с расстройствами системы репродукции. Главными условиями отбора пациенток для анализа являлись неудачные исходы беременностей в анамнезе, отсутствие беременностей; невозможность забеременеть или выносить ребенка до срока после рождения нескольких детей; наличие рецидивирующих выкидышей, а также осложненные роды (роды раньше срока, отслоение плаценты, преэклампсия).
На основании данных акушерского анамнеза обследованные были дифференцированы на несколько групп в зависимости от наличия репродуктивного нарушения:
ITGA2: 807 C/T C/C 35,2 41,1 40,6 39,6 37,3 40,5
C/T 53,7 41,7 47,9 52,1 46,3 48,6
T/T 11,1 17,1 12,7 8,3 16,4 10,8
ITGB3: 1565 T/C T/T 65,2 69,8 62,5 69,4 69,6 77,2
T/C 34,8* 27,5 36,1* 26,5 29,0 19,3
С/С 0,0 2,7 1,4 4,1 1,4 3,5
PAI-1: -675 5G/4G 5G/5G 13,9 13,7 15,5 18,2 13,0 16,7
5G/4G 54,8 49,2 47,9 53,5 55,1 53,5
4G/4G 31,3 37,2 36,6 28,3 31,9 29,8
Примечание: * p<0,05, достоверные различия с группой сравнения
Мутация гена F2 встречается в популяции в единичных случаях, ее частота составляет 1-4% [13]. В нашем исследовании в гетерозиготном состоянии она была установлена у 5 (4,3%) женщин с первичным бесплодием, у 4 (2,2%) женщин со вторичным бесплодием, у 3 женщин (4,2%) с осложненным течением беременности, у 2 (2,0%) женщин с двумя неразвивающимися беременностями. Среди женщин с 3 и более гестаци-онными потерями мутантная форма полиморфизма гена F2 была обнаружена только в одном случае (1,4%). Частота выявления гена F2 в гетерозиготной форме в группе сравнения составила 2,6%. Таким образом, не установлено статистически значимых различий в частоте распределения генотипа G/A гена протромбина в исследованных группах и группе сравнения (p>0,05).
Гетерозиготная форма Лейденской мутации была идентифицирована у 4,4% женщин без репродуктивных расстройств. У женщин с первичным бесплодием и гестационными потерями частота выявления мутации гена F5 составила от 3,5% до 6,1%. Ввиду отсутствия статистически значимых различий между группами не представляется возможным сделать вывод о роли Лейденской мутации в течение и исходах беременности.
Во всех группах заметно чаще по сравнению с другими встречались полиморфизмы генов, отвечающих за нарушения в системе фибринолиза: F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1.
Мы не обнаружили связи между наличием гомо/ гетерозиготных форм указанных полиморфизмов и ри-
ском возникновения гестационных неудач. Характер распределения вышеназванных генов существенно не различался у женщин с первичным бесплодием, неразвивающимися беременностями, осложненным течением беременности и у женщин из группы сравнения (р>0,05).
При анализе частоты распространения аллелей гена ITGВ3 было установлено, что в группах женщин с первичным бесплодием и осложненными родами выявляемость гетерозиготной формы данного гена составила 34,8% и 36,1% соответственно, а в группе сравнения - 19,3% (р<0,05). Возможно, это связано с тем, что ген ITGВ3 кодирует белок ITGВ3, определяемый как гликопротеин Ша ^РШа) тромбоцитарно-го звена гемостаза. У женщин-носителей гена ITGB3 в гетерозиготном состоянии цитозин занимает место тимина в положении 1565 (Т1565С), вследствие чего осуществляется модификация биохимических свойств белка GPIIIa и лейцин встает на место про-лина в позиции 59 (Ьеи59Рго). У носителей генотипов Т/С и С/С наблюдается склонность тромбоцитов к агрегации, что может содействовать увеличению риска закупоривания сосудов тромбом, приводящего к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, тромбоэмболии и нарушениям гестационного процесса ввиду тромбоза плаценты, а также нарушению погружения эмбриона в слизистую оболочку матки.
Частота выявления полиморфных генов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла, у женщин с расстройствами системы репродукции и без нарушений фертильности приведена в таблице 2.
Таблица 2
Частота встречаемости генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушениями фолатного обмена, у женщин с репродуктивными расстройствами и без нарушений фертильности
Полиморфизмы Генотипы Частота выявления генотипа у обследуемых лиц, %
Группы Группа сравнения (n=72)
1 (n=35) 2 (n=102) 3 (n=35) 4 (n=44) 5 (n=20)
MTHFR:677 C>T C/C 54,3 54,9 60,0 36,4 25,0 52,8
C/T 34,3 40,2 37,1 56,8 55,0 38,9
Т/Т 11,4 4,9 2,9 6,8 20,0 8,3
MTHFR: 1298 A>C A/A 51,4 49,0 42,9 45,5 40,0 57,1
A/C 45,7 43,1 37,1 47,7 55,0 37,1
C/C 2,9 7,8 20,0* 6,8 5,0 5,7
MTR: 2756 A>G A/A 54,3 45,1 48,6 54,5 75,0 70,0
A/G 42,9* 51,0* 37,1 45,5* 25,0 21,4
G/G 2,9 2,9 14,3 0 0 8,6
MTRR: 66 A>G A/A 25,7 17,6 22,9 6,8 30,0 11,4
A/G 45,7 50,0 51,4 50,0 50,0 44,3
G/G 28,6 32,4 25,7 43,2 20,0 44,3
Примечание: *p<0,05, достоверные различия с группой сравнения
Значительно чаще регистрировался полиморфизм MTHFR:677 в гетерозиготном состоянии у женщин с 2 неразвивающимися беременностями - 56,8% и с 3 и более гестационными потерями - 55,0%. В группе сравнения встречаемость генотипа С/Т составила 38,9%. Генотип Т/Т полиморфизма MTHFR: 677 был идентифицирован у 20,0% женщин с 3 и более гестационными неудачами, тогда как у женщин без нарушений фертильности его частота составила 8,3%. Однако и в первом, и во втором случаях значимые различия не обнаружены (p>0,05).
Генотип С/С полиморфизма MTHFR:1298 достоверно чаще выявлялся у женщин с осложненным течением беременности - 20,0% (в группе сравнения - 5,7%) (p<0,05). Замена аденина на цитозин в позиции 1298 приводит к снижению активности фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, нарушению метилирования ДНК и повреждению плода. В свою очередь это может приводить к привычной потере беременности.
Гетерозиготная форма полиморфизма MTR:2756 регистрировалась достоверно чаще у женщин с первичным бесплодием, осложненным течением беременности, с 2 неразвивающимися беременностями в 42,9%, 51,0% и 45,5% случаев соответственно. В группе сравнения ее частота составила 21,4% (p<0,05). В результате замены аденина на гуанин в позиции 2756 происходит снижение активности фермента метионин-синтазы, нарушение метаболизма гомоцистеина за счет увеличения его концентрации в плазме крови. Гипергомоцистеинемия может стать причиной ранней отслойки плаценты, умеренной и тяжелой преэклампсии, кислородного голодания плода, врожденной патологии развития сердечно-сосудистой системы и как следствие прерывания беременности.
Частота встречаемости генотипов A/G и G/G полиморфизма MTRR:66 была соизмерима в группах женщин с гестационными неудачами и в группе сравнения (p>0,05).
Заключение
Исследование полиморфизма генов F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, MTHFR, MTR, MTRR у 774 женщин с нарушениями репродуктивной функции и 114 женщин без отягощенного акушерского анамнеза установило, что достоверно чаще, чем в группе сравнения, при первичном бесплодии выявляются генотипы T/C ITGB3 и A/G MTR:2756; при вторичном бесплодии - генотип A/G MTR:2756; при осложненном течении беременности - генотипы T/C ITGB3 и С/С MTHFR:1298; при двух повторных неразвивающихся беременностях - генотип A/G MTR:2756.
Влияние остальных генов, ассоциированных с тромбофилией, протромботическими состояниями и нарушениями фолатного обмена (F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, PAI-1, MTRR), на наступление, течение и исход беременности не подтверждено.
Список литературы
1. Акушерство: национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Рад-зинского, Г.М. Савельевой. 2009. М.: Гэотар-Медиа. 1200 с.
2. Вашукова Е.С., Глотов А.С., Канаева А.Д. Исследование полиморфизма генов системы свер-
тывания крови и фибринолиза у условно здоровых беременных России и Украины // Экологическая генетика человека. 2011. Т. IX, № 1. С. 70-80.
3. Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Бикмул-лина Д.Р. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? // Журнал акушерства и женских болезней. 2010. Т. LIX, вып. 1. С. 6-10.
4. Киселева А.Н., Бутина Е.В., ЗайцеваГ.А. Полиморфизм генов тромбофилии и фолатного обмена у женщин с привычным невынашиванием беременности // Вестник гематологии. 2016; XII: 2: 32.
5. Киселева А.Н., Бутина Е.В., Зайцева Г.А., Игнатьев С.В., Ярыгин Д.Н. Полиморфизм генетических мутаций, ассоциированных с тромбофилией и протромботическими состояниями, у женщин с первичным бесплодием // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016. № 3 (67), прил. 1. C. 196-197.
6. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Тетру-ашвили Н.К., Донников А.Е., Белоусов Д.М., Анда-мова Е.В., Тамбовцева М.А. Значение полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена I типа (SERPINE1:5G/4G) при отслойках хориона и плаценты на ранних сроках беременности // Акушерство и гинекология. 2012. № 5. С. 34-37.
7. Кузнецов Н.Н., Плаксина А.Н., Ковтун О.П., Ворошилова Е.С., Марчук Ю.В. Молекулярно-гене-тическая диагностика тромбофилических состояний - генетические основы материнской, плодовой и неонатальной патологии // Системная интеграция в здравоохранении. 2012. 3 (17). С. 40-51.
8. Мальцева Л.И., Павлова Т.В. Генетические аспекты гестоза // Практическая медицина. Акушерство. Гинекология. Эндокринология. 2011. 6 (54). C. 7-11.
9. Момот А.П., Лыдина И.В., Зоренко В.Ю., Борисова О.Г., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. Факторы риска неудач экстракорпорального оплодотворения при нарушениях гемостаза и их коррекция // Гематология и трансфузиология. 2013. Т. 58, № 2. С. 18-22.
10. Насхлеташвили И.В., Калинина Е.А., Коган Е.А., Донников А.Е. Влияние наследственных и приобретенных тромбофилий на исход программ вспомогательных репродуктивных технологий // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. C. 29-34.
11. Самышкина Н.Е. Полиморфизм генов гемостаза и фолатного цикла у женщин с невынашиванием беременности // Сборник научных трудов SWorld. Материалы Международной научно-практической конференции «Современные проблемы и пути их решения в науке, транспорте, производстве и образовании, 2012». Выпуск 3. Том № 3. С. 45-47.
12. Терентьева Л.С., Асымбекова Г.У., Аскеров А.А., Ташбулатова Н.К. Диагностика и лечение бесплодия: методическое пособие. Бишкек: Изд-во КРСУ, 2005. 37 с.
13. Шифман Е.М., Баринов С.В., Долгих В.Т. Профилактика акушерских осложнений, ассоциированных с полиморфизмами генов тромбофилии // Трансфузиология. 2015. № 1. С. 24-29.
14. Coriu L., Copaciu E., Tulbure D., Talmaci R., Secara D., Coriu D., Cirstoiu M. Inherited thrombophilia in pregnant women // MAEDICA. 2014. Vol. 9, № 4. P. 351-355.
15. Dossenbach-Glaninger A., Trotsenburg M., Dossenbach M., Oberkanins C., Moritz A., Kruluger W., Huber J., Hopmeiner P. Plasminogen Activator Inhibitor
1 4G/5G Polymorphism and Coagulation Factor XIII Val34Leu Polymorphism: Impaired Fibrinolysis and Early Pregnancy Loss // Clinical Chemistry. 2003. Vol. 49, № 7. P. 1081-1086.
16. Incebiyik A., Hilani N., Camuzcuoglu A., Camuzcuoglu H., AkbasH., Kilik A., VuralM. Prevalence of thrombogenic gene mutations in women with recurrent miscarriage: a retrospective study of 1507 patients // Obstet Gynecol Sci. 2014. Vol. 57, № 6. P. 513-517.
17. ParadA., Zolghadri J., NezamM., AfrasiabiA., Haghpanah S., Karimi M. Inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss // Iran Red Cres Med J. 2013. Vol. 15, № 12. e13708.
18. Rozano-Gorelick A., Paradakis E., Brenner B. Combined Thrombophilia and Obstetric Complications // The Open Atherosclerosis & Thrombosis Journal. 2009. Vol. 2. P. 38-41.
19. Rull K., Nagimaja L., Laan M. Genetics of recurrent miscarriage challenges, current knowledge, future directions // Frontiers in Genetics. 2012. Vol. 3. Article 34. 13 p.
20. SibaiB.M., HowH.Y., Stella C.L.Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat // OBG Management. 2007. Vol. 19, № 1. P. 50-64.
References
1. Akusherstvo: natsional'noe rukovodstvo [Obstetrics: national leadership]. Moscow: Geotar-Media, 2009. 1200 p.
2. Vashukova E.S., Glotov A.S., Kanaeva A.D. Analysis haemostatic system gene polymorphism in pregnant women without complications from Russia and Ukraine. E'kologicheskaya genetika cheloveka, 2011, vol. 9, № 1, pp. 70-80.
3. Zainulina M.S., Kornyushina E.A., Bikmullina D.R. Thrombophilia: etiologic factor or pathogenetic aspect of pregnancy complications? Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney, 2010, vol. LIX, № 1, pp. 6-10.
4. Kiseleva A.N., Butina E.V., Zaitseva G.A. Polymorphism of thrombophilia and folate metabolism genes in women with recurrent pregnancy loss. The Bulletin of Hematology. 2016; XII: 2: 32.
5. Kiseleva A.N., Butina E.V., Zaitseva G.A., Ignatiev S.V, Yarygin D.N. The polymorphism of genetic mutation associated with thrombophilia and prothrombotic conditions in women with primary infertility. Tromboz, gemostaz i reologia, 2016, № 3 (67). Suppl. 1, p. 196-197.
6. Kiryushhenkov P.A., Hodzhaeva Z.S., Tetruashvili N.K., Donnikov A.E., Belousov D.M., Andamova E.V., Tambovtseva M.A. Significance of plasminogen activator inhibitor type 1 gene (SERPINE1: 5G>4G) polymorphisms in chorionic detachment and placental abruption in early pregnancy. Akusherstvo i ginecologiya, 2012, № 5, pp. 34-37.
7. Kusnetsov N.N., Plaksina A.N., Kovtun O.P., Voroshilova E.S., Marchuk Yu.V Molecular-genetic diagnostics of thrombophilic conditions - genetic bases of maternal, fetus and neonatal pathologies. Systemnaya integraciya v zdravookhranenii, 2012, vol. 3, № 17, pp. 40-51.
8. Mal'tseva L.I., Pavlova T.V. The genetic aspects of preeclampsia. Prakticheskaya medicina. Akusherstvo.
Ginecologiya. E'ndocrinologiya, 2011, vol. 6, № 54, pp. 7-11.
9. Momot A.P., Lydina I.V., Zorenko VYu., Borisova O.G., Tsyvkina L.P., Taranenko I.A. Risk factors for in vitro fertilization failure in patients with hemostatic disorders and there correction. Gematologiya i transfusiologiya, 2013, vol. 58, № 2, pp. 18-22.
10.Naskhletashvili I.V, Kalinina E.A., Kogan E.A., Donnikov A.E. Impact of hereditary and acquired thrombophilias on the outcome of assisted reproductive technology programs. Akusherstvo i gynecologiya, 2013, № 2, pp. 29-34.
11. Samyshkina N.E. Polymorphisms of hemostasis genes and genes of folate cycle among women who experience pregnancy loss. Sbornik nauchnykh trudov SWorld. Materialy mezhdunarodno inauchno-prakticheskoi konferencii «Sovremennye problemy i puti ikh resheniya v nauke, transpotre, proizvodstve i obrazovanii» [Modern problems and ways of their solution in science, transport, production and education], 2012, vol. 3, № 3, pp. 45-47.
12. Terent'eva L.S., Asymbekova G.U., Askerov A.A., Tashbulatova N.K. Diagnostika i lechenie besplodiya: metodicheskoe posobie [Diagnosis and treatment of infertility: manual]. Bishkek: KRSU Publ, 2005. 37 p.
13. Shifman E.M., Barinov S.V, Dolgikh V.T. Prevention of obstetric complications associated with thrombophilia gene polymorphisms. Transfuziologiya. 2015, № 1, pp. 24-29.
14. Coriu L., Copaciu E., Tulbure D., Talmaci R., Secara D., Coriu D., Cirstoiu M. Inherited thrombophilia in pregnant women. MAEDICA, 2014, vol. 9, № 4, pp. 351-355.
15.Dossenbach-Glaninger A., Trotsenburg M., Dossenbach M., Oberkanins C., Moritz A., Kruluger W., Huber J., Hopmeiner P. Plasminogen Activator Inhibitor 1 4G/5G Polymorphism and Coagulation Factor XIII Val34Leu Polymorphism: Impaired Fibrinolysis and Early Pregnancy Loss. Clinical Chemistry, 2003, vol. 49, № 7, pp. 1081-1086.
16. Incebiyik A., Hilani N., Camuzcuoglu A., Camuzcuoglu H., Akbas H., Kilik A., Vural M. Prevalence of thrombogenic gene mutations in women with recurrent miscarriage: a retrospective study of 1507 patients. Obstet Gynecol Sci, 2014, vol. 57, № 6, pp. 513-517.
17.Parad A., Zolghadri J., Nezam M., Afrasiabi A., Haghpanah S., Karimi M. Inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss. Iran Red Cres Med J, 2013, vol. 15, № 12, e13708.
18. Rozano-Gorelick A., Paradakis E., Brenner B. Combined Thrombophilia and Obstetric Complications. The Open Atherosclerosis & Thrombosis Journal, 2009, vol. 2, pp. 38-41.
19.Rull K., Nagimaja L., Laan M. Genetics of recurrent miscarriage challenges, current knowledge, future directions. Frontiers in Genetics, 2012. Vol. 3. Article 34, 13 p.
20. Sibai B.M., How H.Y., Stella C.L.Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. OBG Management. 2007. Vol.19, № 1, p. 50-64.
