CC BY
40
II. ИНТЕРВЕНЦИОННЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА И КАРДИОЛОГИЯ
УДК 575.191:616.132.2-002-08-06-037
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЁМОМ СЕГМЕНТА ST
В.Н. Круглов12, С.М. Хохлунов12, А.О. Рубаненко1, С.А. Шавкунов3,
1ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», 2ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», 3ГБУЗ СО «Самарская медико-санитарная часть № 2»
Круглов Владимир Николаевич - e-mail: kruglov-v-n@mail.ru
Цель. Изучить влияние генетических вариантов на прогноз осложнений после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST (ОКСПСТ). Материал и методы. Проведено наблюдение за 171 пациентом, госпитализированным с ОКСПСТ с 15.08.2011 по 02.11.2014 г. Пациенты, у которых после ЧКВ возникла клиника рецидива коронарной недостаточности, составили I группу (n=43, 38М), средний возраст - 56,7±10,2 года. Во II группу вошли 128 пациентов (103М) с неосложненным послеоперационным периодом, средний возраст - 56,3±10,8 года. Проанализированы результаты проведенного генотипирования по семи полиморфным генетическим вариантам. Результаты. Группы достоверно различались между собой по исходам ЧКВ, по частоте повторных инфарктов миокарда - 21% и 0% соответственно (p<0,0001) и рецидивов инфаркта миокарда - 9,3% и 0% (p=0,004). При анализе генотипа комбинация аллелей (4G/4G) гена PAI-I+(G455A), гена FI+(Leu33Pro), гена ITGB3 определена у 9 больных (21,0%) в I группе и у 11 пациентов (8,6%) во II группе (p=0,03). Комбинация аллелей (4G/4G) гена PAI-I+(G455A), гена FI+(Leu33Pro), гена ITGB3+(G10976A), гена FVII отмечена у четырех пациентов (9,3%) в I группе и у 1 (0,8%) во II группе, (p=0,01). У 10 пациентов (23,3%) I группы выявлена комбинация аллелей (Leu33Pro) гена ITGB3+(G455A), гена FI. Во II группе эта комбинация встретилась у 15 больных (11,7%) (p=0,048). Заключение. Сочетания генетических полиморфизмов: FI+PAI-I+ITGB3; PAI-I+FI+ ITGB3+ FVII; FI+ITGB3, ассоциируются с окклюзией стентированной инфаркт-связанной артерии.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, оценка риска, инфаркт миокарда,
ассоциация, сердечно-сосудистые осложнения.
The Aim. The study the action of genetic variants on the prognosis of complications after PCI in patients with ST-elevation acute coronary syndrome. Material and methods. Conducted observation of 171 patients, hospitalized with ST-elevation ACS from 15.08.2011 to 11.02.2014. Patients with clinic recurrence of coronary insufficiency after PCI consisted the I group (n=43, 38М), mean age 56,7±10,2. Group II included 128 patients (103М), with an uncomplicated postoperative period, mean age 56,3±10,8. The results of genotyping to 7 polymorphic genetic variants. The results. Groups significantly differed in outcomes PCI: frequency of myocardial reinfarction -21,0% and 0%, resp (p<0,0001) and recurrence of myocardial infarction - 9,3% and 0%, resp. (p=0,004). The combination of alleles (4G/4G) of gene PAI-I+ (G455A) of gene FI+ (Leu33Pro) of gene ITGB3 was defected in 9 patients (21,0%) of I group and it was defected in 11 patients (8,6%) of II group when analized, resp (p=0,03). The combination of alleles (4G/4G) of gene PAI-I+ (G455A) of gene FI+ (Leu33Pro) of gene ITGB3+ (G10976A) of gene VII was observed in 4 patients (9,3%) of I group and it was observed in 1 patient (0,8%) of II group, resp (p=0,01). The combination of alleles (G455A) of gene FI+ (Leu33Pro) of gene ITGB3 detected in 10 patients (23,3%) of I group, this combination was met in 15 patients (11,7%) of II group. Conclusion. The combinations of genetic polymorphisms FI+PAI-I+ITGB3, PAI-I+FI+ITGB3+FVII, FI+ITGB3 associated with occlusion of stented infarct-related artery.
Key words: genetic polymorphism; risk assessment; myocardial infarction;
association; cardiovascular complications.
В настоящее время в литературе активно изучается роль различных генетических полиморфизмов в развитии осложнений инфаркта миокарда (ИМ). Так, в исследовании I. Buysschaert и соавт. [1] получены данные о повышении с помощью генетических маркеров прогностической ценности шкал прогнозирования риска развития осложнений ИМ. В работах D. Feng и соавт. [2] было показано, что у пациентов с аллелем (T1565C) гена ITGB3 наблюдается активация индуцированной агрегации тромбоцитов.
В то же время M. Laule и соавт. [3] не выявили связи между наличием аллеля (T1565C) гена ITGB3 и риском нежелательного исхода у 653 пациентов после коронарных вмешательств, а W. Ahmed и соавт. [4] показали отсутствие различий в распределении генотипов PAI-I у пациентов с ИМ по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, данные литературы по возможности использования генетических полиморфизмов в стратификации риска развития осложнений после инфаркта миокарда
Кардиохирургия
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
в настоящее время недостаточны и противоречивы, что диктует необходимость проведения подобных исследований.
Целью настоящего исследования явился анализ влияния генетических полиморфизмов гемостаза и их сочетаний на развитие осложнений у пациентов ИМ с подъёмом сегмента ST в течение 12 месяцев после стентирования инфаркт-связанной артерии (ИСА).
Материал и методы
В исследование включена группа из 171 пациента, которы-ей был госпитализирован с 15.08.2011 по 02.11.2014 г. в Самарский областной клинический кардиологический диспансер по поводу острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента БТ давностью менее 24 часов. Пациентам было проведено стентирование ИСА непосредственно после госпитализации или после неэффективной тромболитиче-ской терапии. Всем пациентам проводилось определение генотипа по полиморфным вариантам семи генов (таблица 1).
Выделение ДНК пациентов осуществлялось из венозной крови с помощью наборов «ДНК-ЭКСПРЕСС-КРОВЬ» производства НПФ «ЛИТЕХ». Генотипирование проводили с помо-шью аллель-специфической амплификации с применением диагностических наборов, разработанных НПФ «ЛИТЕХ». Полимеразная цепная реакция проводилась на приборах CFX 96 (BЮRAD) в режиме «реального времени» или на термоциклере С-1000 (BЮRAD) с последующим электрофорезом в 2%-м агарозном геле. Результаты электрофореза оценивались на трансиллюминаторе <^еЮос» (BЮRAD).
Состояние пациентов было определено через 12 месяцев. В 1-ю группу были выделены 43 пациента с развитием рецидива клиники коронарной недостаточности. У них при повторной коронарографии выявлен рестеноз стента ИСА и проведено рестентирование. Группу 2 составили 128 пациентов без коронарных осложнений за время наблюдения. У 14 пациентов (10,9%) 2-й группы перед коронарным шунтированием нестентированных артерий проведена повторная коронарография, которая не выявила стеноза ранее стентированной артерии.
«Конечными точками» наблюдения были смерть от острого ССО (1,2% пациентов), развитие нефатального ИМ (5,3% пациентов) и рецидива ИМ (2,3% пациентов) (таблица 2). Общая частота развития исходов, принятых за «конечную точку», составила 7,6%.
Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica
таблица 1.
Характеристика проанализированных полиморфных генетических вариантов
Ген/название/локализация на хромосоме Rs-номер полиморфного варианта
FI /ген фибриногена/ 4я31.3 rs1800790
FII /ген протромбина/ 11р11 rs1799963
FV /ген свертывающего фактора V/ 1я23 rs6025
FVII /ген свертывающего фактора VII/ 13я34 rs6046
PAI-1 /ген ингибитора активатора плазминогена-1/ 7я22.1 rs2227631
ГГСВ3 /ген тромбоцитарного
гликопротеина Ша/генр3-интегрина/ 17я21.32 rs5918
М^ /ген метилентетрагидрофолатредуктазы/ 1р36.3 rs1801133
6.1 (StatSoft inc). Количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (s). Оценка достоверности различий между независимыми группами осуществлялась по критерию U Манна-Уитни. При расчете отношения шансов для показателей, включенных в исследование, использовали бинарный логистический регрессионный анализ. Результаты логистического регрессионного анализа представлены в виде значения отношений шансов (ОШ), значения р и 95% доверительного интервала (ДИ).
Результаты исследования
В данном исследовании было проанализировано семь полиморфных генетических вариантов, имеющих отношение к различным механизмам формирования ССЗ (таблица 2). В основе выбора данных генетических тестов положены современные представления о патогенезе развития осложнений ЧКВ в виде рестеноза ИСА.
таблица 2.
Наличие нефатального ИМ и рецидива ИМ в группе пациентов с рестенозом ИСА (1) и в группе пациентов без рестеноза ИСА (2)
Конечная точка группа 1 абс. (%) группа 2 абс. (%) р
повторный инфаркт миокарда 9 (21%) 0 (0%) <0,0001
рецидив инфаркта миокарда 4 (9,3%) 0 (0%) 0,004
При анализе вышеуказанных генетических полиморфизмов по отдельности у пациентов с неблагоприятным (рестеноз стентированной ИСА) (группа 1) и благоприятным (группа 2) исходами ЧКВ достоверных различий между группами выявлено не было (таблица 3).
В описываемом исследовании нами проводился анализ влияния различных сочетаний полиморфизмов на риск развития рестеноза ИСА после ЧКВ.
При анализе полученных данных были выявлены ассоциации генов, встречающихся чаще в группе пациентов с неблагоприятным исходом, которые представляли из себя три комбинации генетических полиморфизмов: аллель 4G/4G PAI-I + FI + T1565C ITGB3; аллель Leu33Pro ITGB3 + G455A FI; аллель 4G/4G PAI-I + G455A FI + T1565C ITGB3 + G10976A FVII (таблица 4).
Нами проведено сравнение частот аллелей в группах пациентов с благоприятными и неблагоприятными исходами и расчет отношения шансов (ОШ) (таблица 5).
Обсуждение исследования
Полиморфизм rs1800790 гена FI значительно повышает продукцию фибриногена, вызывает гиперкоагуляцию и значительно повышает риск тромбообразования. Имеются данные о том, что этот генетический вариант ассоциирован с высоким риском развития ИМ у пациентов с ИБС [5]. В отношении влияния полиморфизма гена фибриногена FI на риск развития рестеноза после стентирования P.S. Moraats и соавт. [6] сделали вывод об отсутствии оснований для стратификации пациентов по данному генетическому фактору риска. В нашем исследовании полиморфизм гена FI встречался у 21 пациента (48,8%) 1-й группы и 55 пациентов (43%) 2-й группы, не ассоциируясь с ресте-нозом.
При полиморфизме гена протромбина FII увеличение экспрессии мутантного гена приводит к повышению риска
Al
ЭдУД
Кардиохирургия
таблица 3.
Наличие патологического аллеля в группе пациентов с рестено-зом ИСА (1) и в группе пациентов без рестеноза ИСА (2)
Мутантная аллель гена группа 1 абс. (%) группа 2 абс. (%) р
FI 21 (48,8%) 55 (43%) 0,3
FII 2 (4,7%) 3 (2,3%) 0,37
FV 2 (4,7%) 6 (4,7%) 1,0
FVII 11 (25,6%) 28 (21,9%) 0,38
ITGB3 16 (37,2%) 41 (32%) 0,33
PAI-1 26 (60,5%) 101 (78,9%) 0,08
MTHFR 23 (53,5%) 67 (52,3%) 0,52
таблица 4.
Анализ полиморфных генетических вариантов в группе пациентов (1) с рестенозом ИСА и в группе пациентов (2) без рестеноза ИСА
Комбинации аллелей группа 1 абс. (%) группа 2 абс. (%) р
4G/4G PAI-I+ A FI (G455A) + P ITGB3 (Leu33Pro) 9 (21%) 11 (8,6%) 0,03
P ITGB3 (Leu33Pro) + A FI (G455A) 10 (23,3%) 15 (11,7%) 0,048
4G/4G PAI-I+ A FI (G455A) + P ITGB3 (Leu33Pro) + A FVII (G10976A) 4 (9,3%) 1 (0,8%) 0,01
таблица 5.
Шансы развития рестеноза у пациентов с сочетаниями аллелей генов
Показатель Отношение шансов 95% ДМ р
FI+ ITGB3 2,1 1,05-5,1 0,04
PAI-1+F1+ ITGB3 2,8 1,1-7,4 0,03
PAI-1+F1+ ITGB3 +FVII 3,5 1,4-6,9 0,009
развития тромбозов и ИМ. В мета-анализе [7] был показан риск для ИБС фактора FII и FV. Среди исследованных нами пациентов полиморфизм гена FII выявлен у 2 пациентов (4,7%) 1-й группы и 3 пациентов (2,3%) 2-й группы (p=0,37).
Полиморфизм гена FV, известный как фактор Лейдена, проявляется склонностью к тромбозам и увеличением риска развития ИМ [8]. У пациентов, включенных в наше исследование, данный полиморфизм встречался у 2 пациентов (4,7%) в 1-й группе и у 6 больных (4,7%) 2-й группы.
Ген FVII коагуляционного фактора кодирует белок про-конвертин. Полиморфизм данного гена в значительной степени ассоциирован с ИБС [9]. Исследование этого полиморфизма нами не выявило различия между группами -11 случаев (25,6%) в 1-й группе и 28 случаев (21,9%) во 2-й группе.
Полиморфизм гена гликопротеина Illa (ITGB3) может быть связан с рестенозом стента [10]. В нашем исследовании отдельно данный полиморфизм не ассоциировался с рестенозом - выявлен у 16 больных (37,2%) в 1-й группе и у 41 человека (32%) во 2-й группе.
Ингибитор активаторов плазминогена-1 (PAI-1) является антагонистом тканевого активатора плазминогена и уроки-назы. Участок гена может содержать либо 4 основания (4G), либо 5 оснований гуанина (5G). Полиморфизм 4G/5G и 4G/4G может быть фактором риска ИМ [11]. Отдельно взятый данный полиморфизм в проводимом нами исследовании выявлен у 26 человек (60,5%) 1-й группы и у 101 пациента (78,9%) 2-й группы, не ассоциируясь с рестенозом.
Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) повышает риск внутристентового рестеноза коронарной артерии [12]. В нашем исследовании такой связи не выявлено. Полиморфизм определен у 23 человек (53,5%) 1-й группы и у 67 пациентов (52,3%) 2-й группы.
Выявлено достоверное отличие в комбинациях полиморфизмов генов между группами. Комбинация полиморфизмов PAI-1+F1+GPIII выявлена у 9 больных (21%) 1-й группы с рестенозом и у 11 пациентов (8,6%) 2-й группы (p=0,03). Сочетание полиморфизмов PAI-1+F1+GPIII+FVII обнаружено у 4 больных (9,3%) 1-й группы и у 1 пациента (0,8%) 2-й группы (p=0,01). Полиморфизмы FI+GPIII обнаружены в 10 случаях (23,3%) в 1-й группе и в 15 случаях (11,7%) во 2-й группе (p=0,048).
Заключение
Сочетания генетических полиморфизмов FI+ITGB3; PAI-1+FI+ITGB3; PAI-1+FI+ ITGB3+FVII у пациентов после проведения ЧКВ в течение 12 месяцев ассоциируются со стенти-рованием ИСА, что предполагает определение данных генетических полиморфизмов у пациентов для назначения тактики ведения пациентов в послеоперационном периоде. Больным с такими комбинациями полиморфизмов оптимально рекомендовать повышенную профилактику ретромбоза, рассмотреть вопрос о применении новых антитромбоцитарных препаратов. [ДТЦ
ЛИТЕРАТУРА
1. Buysschaert I., Carruthers K.F., Dunbar D.R. et al. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction anf cardiac death after acute coronary syndrome: The GRACE Genetic Study. Eur Heart J. 2010. Vol. 31. Р. 1132-1141.
2. Feng D., Lindpairtner K., Larson M.G. et al. Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa PlA2 polymorphism: the Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999. Vol. 19. Р. 1142-1147.
3. Laule M., Cascorbi I., Stangl N. et al. A1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa and association with excess procedural risk for coronary catheter intrerventions: a case-controlled study. Lancet. 1999. Vol. 353. Р. 708-712.
4. Ahmed W., Malik M., Saeed I. et al. Role of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor in myocardial infarction. Mol Biol Rep. 2011 Apr. Vol. 38 (4) Р. 8-2541.
5. Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al. Beta fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with yocardial infarction. The ECTIM Study. Etude Cas-Temoins sur l'Infarctus du Myocarde. Circulation. 1996. Feb. 1. Vol. 93 (3). Р. 9-440.
6. Monraats P.S., Rana J.S., Zwinderman A.H. et al. 455G/A polymorphism and preprocedural plasma levels of fibrinogen show no association with risk of clinical restenosis in patients with coronary stent placement. Tromb Haemost. 2005. Mar. Vol. 93 (3). Р. 9-564.
7. Ye.Z., Liu E.H., Higgins J.P. et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet. 2006. Feb. 25. Vol. 367 (9511). Р. 8-651.
8. Maitland-van der Zee A.H., Peters B.J.M., Lynch A.I. et al. The effect of nine common polymorphisms in coagulation factor genes (F2, F5, F7, F12 and F13) on the effectiveness of statins: the GenHAT study. Pharmacogenet Genomics. 2009. Vol. 19. Р. 338-344.
9. Mo X., Hao Y., Yang X. et al. Association between of polymorphisms in the coagulation factor VII gene and coronary heart desease risk in different ethnicities: a meta-analises. BMC Med Genet. 2011. Aug. 12. Vol. 12. 107 р.
10. Floyd C.N., Mustafa A., Ferro F. The PIA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIaas a risk factor for myocardial infarction: a meta-analyses. PLoS One. 2014. Jul. 2. Vol. 9 (7). Р. 101-518.
11. Gong L.L., Peng J.H., Han F.F. at al. Association of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor polymorphism with myocardial infarction: a meta-analises. Tromb Res. 2012. Sep. Vol. 130 (3). Р. 43-51.
12. Chung S.L., Chiou K.R., Charng M.J. 677TT polymorphism of methylentetrahydrofolate reductase in combination with low serum vitamin B12 is associated with coronary in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2006. Mar. Vol. 67 (3). Р. 55-349.
