CC BY
10
Рефераты
Дупилумаб улучшает течение бронхиальной астмы и синоназальные симптомы у пациентов со среднетяжелым и тяжелым атопическим дерматитом
Введение
Атопический дерматит (АтД) характеризуется нарушением барьерной функции кожи и системной иммунной дисрегуляцией - Т2-воспа-лением. О системном характере этого заболевания свидетельствует частое развитие у пациентов с АтД сопутствующих Т2-ассоциированных воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма (БА), пищевая аллергия, эозино-фильный эзофагит и хронические синоназаль-ные заболевания (ХСЗ) - аллергический ринит и хронический риносинусит с полипозом носа и без него. Т2-воспаление связано с активацией Т-хелперов 2-го типа и врожденных лимфоид-ных клеток, продуцирующих Т2-цитокины - ин-терлейкин-4 (ИЛ-4), ИЛ-13 и ИЛ-5, которые играют ведущую роль в развитии БА и хронических патологий носа и/или околоносовых пазух. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым АтД сопутствующие Т2-ассоциированные воспалительные заболевания могут усугублять течение, симптоматику и бремя основного заболевания. Современные методы лечения АтД позволяют уменьшать клинические проявления заболевания и улучшать его долгосрочный контроль, однако их влияние на сопутствующие Т2-ассо-циированные заболевания ранее не изучалось.
Дупилумаб представляет собой полностью человеческое рекомбинантное моноклональное антитело, ингибирующее сигнальные пути ИЛ-4 и ИЛ-13 - ключевых и центральных медиаторов
Источник: Boguniewicz M, Beck LA, Sher L, Guttman-Yassky E, Thaji D, Blauvelt A, Worm M, Corren J, Soong W, Lio P, Rossi AB, Lu Y, Chao J, Eckert L, Gadkari A, Hultsch T, Ruddy M, Mannent LP, Graham NMH, Pirozzi G, Chen Z, Ardeleanu M. Dupilumab improves asthma and sinonasal outcomes in adults with moderate to severe atopic dermatitis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2021 Mar;9(3):1212-23.e6._
Т2-воспаления, что определяет возможности применения этого препарата у пациентов с Т2-ас-социированными воспалительными заболеваниями. Клиническая эффективность и безопасность дупилумаба были продемонстрированы в исследованиях у взрослых пациентов и подростков с АтД среднетяжелого и тяжелого течения, у детей с тяжелым АтД, а также у пациентов с БА и хроническим полипозным риносинуситом. Дупи-лумаб достоверно снижал частоту обострений, уменьшал потребность в использовании системных глюкокортикостероидов, улучшал функцию внешнего дыхания и повышал качество жизни у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. У пациентов с хроническим полипозным риносинуси-том терапия дупилумабом также сопровождалась сокращением потребности в применении системных глюкокортикостероидов и хирургическом лечении, снижением выраженности синусита и уменьшением размеров назальных полипов, улучшением качества жизни пациентов.
В то же время, несмотря на доказанную эффективность дупилумаба при отдельных нозоло-гиях, данных об эффективности его применения у пациентов с сочетанием нескольких Т2-ассо-циированных воспалительных заболеваний пока нет. В обозреваемом исследовании авторы оценивали влияние терапии дупилумабом на течение БА и ХСЗ у пациентов, получающих препарат по причине среднетяжелого или тяжелого АтД.
Материал и методы
Исследование представляет собой post hoc анализ данных 4 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований фазы 3 - LIBERTY AD SOLO 1 и 2, LIBERTY AD CHRONOS и LIBERTY AD CAFE.
В рамках этих исследований дупилумаб применялся в дозе 300 мг еженедельно или 300 мг
Рефераты
(а)
^ Ш S ~
n s 8. * g S §
Sa®
g Я <D И M R
g S: S
S о te
5 x S s о M
a> S jw a> о i
и Г «О
S g и ш S „ P. И K О s ю " Âl
о и g
(6)
s n g S и a
a w в «
&S
4
>. ai
о M m
h O^ M о
ï §
P Cd 4
о ^
âs
Ю
о
/4
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
0,59
T
0,56
01—
0,27 п=137 п = 149
1,8 (0,08) 1,5(0,07) 1,9(0,09)
1,5 (0,08) 1,1(0,07) 1,2 (0,08)
Исходный уровень по ACQ-5 >0,5 балла
70 60 50 40 30 20 10 0
Исходный уровень по ACQ-5 >0,5 балла
Средний исходный уровень по ACQ-5, баллы (SE) Средний балл
по ACQ-5 на 16-й неделе (SE)
Исходный уровень по ACQ-5 >1,0 балла
53,2
46,1
п = 177 п=137 п = 149 И1Я п = 137 п = 102 п = 111 Средний исходный уровень по ACQ-5, баллы (SE) Средний балл по ACQ-5 на 16-й неделе (SE)
1,8(0,08) 1,5(0,07) 1,9 (0,09) 2,0 (0,08) 1,8(0,08) 2,3(0,10)
1,5(0,08) 1,1(0,07) 1,2 (0,08) 1,6(0,09) 1,2 (0,08) 1,4(0,10)
Исходный уровень по ACQ-5 >1,0 балла
I Плацебо ■ Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед ■ Дупилумаб 300 мг еженедельно
Рис. 1. Влияние терапии дупилумабом на контроль БА у пациентов с сочетанием БА и АтД на 16-й неделе лечения: а - среднее изменение балльной оценки контроля БА по ACQ-5 (методом наименьших квадратов показано ее улучшение в сравнении с исходной); б - доля пациентов с улучшением оценки по ACQ-5 на >0,5 балла. * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 в сравнении с плацебо. Здесь и на рис. 2, 3: SE - стандартная ошибка.
каждые 2 нед, для некоторых групп пациентов также было разрешено использование топических глюкокортикостероидов - эти пациенты объединены в группу дупилумаба, в группу плацебо вошли пациенты, получавшие плацебо и как применявшие, так и не применявшие топические глюкокортикостероиды. В ходе анализа
пациенты были разделены на 4 подгруппы: 1) пациенты с АтД и сопутствующей БА с исходным показателем по ACQ-5 (5-item Asthma Control Questionnaire - вопросник по контролю БА из 5 пунктов) >1,0 балла (неконтролируемое течение БА); 2) пациенты с АтД и сопутствующей БА с исходным показателем по ACQ-5 >0,5 балла
Рефераты
(а)
12
и ^
к ш
со
О «i ft
>• Я
В s
о
н « „
° CS1
S
Я н Й ° 2 £ S м
№ а> М
(В
5 га N ш
82 и
aj т-н
О к
10
I ю
31,6(1,10)
26,6(0,99)
31,3(1,06)
21,8 (0,89)
33,6(1,05)
22,1(0,84)
Средний исходный уровень по SNOT-22, баллы (SE)
Средний балл по SNOT-22 на 16-й неделе (SE)
* 1 о 43,3
20 314 п = 266 п = 337
31,6(1,10) 31,3(1,06) 33,6(1,05)
26,6 (0,99) 21,8(0,89) 22,1 (0,84)
Средний
исходный
уровень
повгтот-гг,
баллы (ЭЕ)
Средний балл повШТ-22 на 16-й неделе (ЯЕ)
I Плацебо И Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед И Дупилумаб 300 мг еженедельно
Рис. 2. Влияние терапии дупилумабом на течение ХСЗ у пациентов с АтД на 16-й неделе лечения: а - среднее изменение балльной оценки синоназальных симптомов по SNOT-22 (методом наименьших квадратов показано ее улучшение в сравнении с исходной); б - доля пациентов с улучшением оценки по SNOT-22 на >8,9 балла. * р < 0,0001 в сравнении с плацебо.
(неконтролируемое и частично контролируемое течение БА); 3) пациенты с АтД и ХСЗ; 4) пациенты с АтД, БА (>0,5 балла по ACQ-5) и ХСЗ.
К ХСЗ относились аллергический ринит, хронический ринит или хронический риносинусит, а также полипоз носа.
Клинические проявления АтД, БА и ХСЗ оценивали исходно и на 16-й неделе терапии. Симптомы и клинические проявления АтД оценивали по EASI (Eczema Area and Severity Index - индекс распространенности и тяжести экземы) и NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale - числовая рейтинговая шкала максимальной интенсивности зуда), качество жизни - по DLQI (Dermatology Life Quality Index - дерматологический индекс качества жизни). Критерием эффективности терапии служило улучшение на 50% и более оценки по EASI, снижение оценки по NRS на 3 пункта и более, а DLQI - на 4 балла и более.
Контроль БА оценивали по опроснику ACQ-5, для оценки синоназальных симптомов использовалась шкала SNOT-22 (22-item Sino-Nasal Outcome Test - тест на синоназальный исход из 22 пунктов), по которой общая оценка может варьировать от 0 до 110 баллов и минимальная
клинически значимая разница составляет 8,9 балла.
Результаты и обсуждение
Всего из 2444 пациентов с АтД получали плацебо 883 пациента, дупилумаб 300 мг 1 раз в 2 нед - 670 пациентов и дупилумаб 300 мг 1 раз в неделю - 891 пациент. У 83,4% всех пациентов отмечалось как минимум 1 сопутствующее Т2-ас-социированное воспалительное заболевание, в том числе 39,6% составила БА и 47,9% - аллергический ринит. Среди пациентов с сопутствующими заболеваниями 463 пациента (18,9%) составили подгруппу с неконтролируемой/частично контролируемой БА (>0,5 балла по ACQ-5), 350 (14,3%) - подгруппу с неконтролируемым течением БА (>1 балла по ACQ-5), 1171 (47,9%) -подгруппу с ХСЗ, 311 (12,7%) - подгруппу с сочетанием БА (>0,5 балла по ACQ-5) и ХСЗ. Пациенты из разных подгрупп достоверно не различались между собой по основным исходным характеристикам.
В обеих подгруппах пациентов с сочетанием БА и АтД отмечено достоверное улучшение контроля БА по ACQ-5 на фоне приема дупилумаба
Рефераты
(а)
8 щ4
а&
5 я
* I
к § хо о „ и ш | Ч
м ®
И н 8 ® и м 3 =я
Ф и 8 Ю И г» ш СГ И О ® ■<£ Я „
га О 8 И
£ г Щ а)
и И
Я Я £> о
а а
О >.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
(б)
1,8(0,09)
1,5(0,10)
1,5(0,08)
1,1(0,09)
1,9(0,12)
1,2(0,10)
100
80
60
40
20
Средний исходный уровень по АС(}-5, баллы (БЕ)
Средний балл поАС<3-5 на 16-й неделе (БЕ)
47,1
11=114 п = 95 п = 102
1,8 (0,09) 1,5(0,08) 1,9(0,12)
1,5(0,10) 1,1(0,09) 1,2(0,10)
Средний исходный уровень поАС<3-5, баллы (БЕ)
Средний балл поАС<3-5 на 16-й неделе (8В)
(в)
(г)
20 г
100
и ^
М ы
рэ ЕА о
й Я
о ч
Рч
О -
И »О
« -
о ся
X СЧ1
" §
О й
ш т
к о
и в
и
§ 15
10
И
Нф
5
К щ » «
И «О Р. К
о
12,27 Т 13,39 Т
6, 1 47 п = 102
40,2(2,01) 38,7(2,03) 43,0 (2,12)
33,9(1,80) 27,4(1,77) 28,1(1,81)
Средний исходный уровень по 8!НОТ-22, баллы (БЕ)
Средний балл по8ШГ-22 на 16-й неделе (БЕ)
80
60
<А „
Ч о § §
Ю ч
Я*
в 2
13 т
к м § м
Р см
4 О >•55 «к 40 И о
О м н ы
р я
ф о н 3
5 3 20 р ю
ц °
ч « о а
^ ч „
13 О
43,1
14 ш 1 114 33,7 п = 102
40,2(2,01) 38,7(2,03) 43,0(2,12)
33,9(1,80) 27,4(1,77) 28,1(1,81)
Средний исходный уровень по8Ж)Т-22, баллы (ЭЕ)
Средний балл поЭШТ-гг на 16-й неделе (НЕ)
I Плацебо ■ Дупилумаб 300 мг каждые 2 нед ■ Дупилумаб 300 мг еженедельно
Рис. 3. Влияние терапии дупилумабом на течение ХСЗ и БА у пациентов с АтД, БА (>0,5 балла по ACQ-5) и патологией носа и/или околоносовых пазух на 16-й неделе лечения: а - среднее изменение балльной оценки контроля БА по ACQ-5 (методом наименьших квадратов показано ее улучшение в сравнении с исходной); б - доля пациентов с улучшением оценки по ACQ-5 на >0,5 балла; в - среднее изменение балльной оценки синоназальных симптомов по SNOT-22; г - доля пациентов с улучшением оценки по SNOT-22 на >8,9 балла. * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 в сравнении с плацебо.
Рефераты
на 16-й неделе терапии (рис. 1). В группе пациентов с АтД и неконтролируемой/частично контролируемой БА оценка по ACQ-5 улучшилась в среднем на 0,59 балла при терапии дупилумабом в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и на 0,56 балла при его применении в дозе 300 мг 1 раз в неделю (р < 0,001 при сравнении с группой плацебо). У пациентов с неконтролируемым течением БА и АтД улучшение оценки по ACQ-5 составило 0,77 балла при использовании дупилумаба в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и 0,74 балла при назначении 300 мг дупи-лумаба 1 раз в неделю (р < 0,05 при сравнении с группой плацебо). При этом на фоне лечения ду-пилумабом также было выявлено достоверное уменьшение симптомов и клинических проявлений АтД по шкалам EASI, NRS и улучшение качества жизни по DLQI на 16-й неделе терапии.
В группе с сочетанием АтД и ХСЗ при использовании дупилумаба отмечалось значимое улучшение синоназальных симптомов: достоверное улучшение оценки по SNOT-22 (9,89 балла при терапии дупилумабом в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и 10,83 балла при применении дупилумаба в дозе 300 мг 1 раз в неделю в сравнении с 5,10 балла в группе плацебо; р < 0,0001) и возрастание доли пациентов с клинически значимым (>8,9 балла) улучшением этого параметра (рис. 2). Клиническая эффективность дупилумаба в отношении АтД также была подтверждена в этой подгруппе.
Сходные результаты были получены и в группе с сочетанием всех трех коморбидностей - АтД, БА и ХСЗ. Продемонстрировано клинически значимое улучшение контроля БА по ACQ-5 и сино-назальных симптомов, а также снижение клинических проявлений АтД по соответствующим шкалам и повышение качества жизни (рис. 3).
Частота развития нежелательных явлений была схожей в группах плацебо и дупилумаба при разных режимах дозирования. У пациентов, получавших дупилумаб, чаще возникали локальные реакции в месте инъекций и конъюнктивит, в то время как распространенность кожных инфекций была выше в группе плацебо. Возрастания частоты развития нежелательных явлений у пациентов с АтД и сопутствующими
Т2-ассоциированными воспалительными заболеваниями не отмечалось.
В обозреваемом исследовании продемонстрирована клиническая эффективность дупилумаба у пациентов с АтД и сопутствующими Т2-ассо-циированными воспалительными заболеваниями. Крайне важен тот факт, что на фоне применения дупилумаба у пациентов с АтД наблюдалось существенное улучшение течения как АтД, так и БА и ХСЗ. При этом продемонстрированная эффективность дупилумаба в отношении клинических проявлений АтД у пациентов с сопутствующими Т2-ассоциированными заболеваниями не отличалась от его эффективности у пациентов с АтД без коморбидной патологии.
Проблема сопутствующих Т2-ассоциирован-ных воспалительных заболеваний крайне актуальна для пациентов с АтД. В обозреваемом исследовании было установлено, что в крупных многоцентровых исследованиях дупилумаба фазы 3 более 80% взрослых пациентов также страдали Т2-ассоциированными заболеваниями, среди которых преобладали БА, аллергический ринит и пищевая аллергия. Распространенность этих заболеваний была еще более высокой у подростков с АтД. Среди 39% пациентов с БА у 19% заболевание характеризовалось отсутствием контроля или частичным контролем, а у 14 % -отсутствием контроля, несмотря на проводимую противоастматическую терапию. Интересно, что у пациентов с АтД в сочетании с БА и ХСЗ отмечалась большая выраженность синоназальных симптомов по SNOT-22 по сравнению с пациентами без сопутствующей БА.
При этом эффективность дупилумаба в отношении АтД в группе с Т2-ассоциированными воспалительными заболеваниями не отличалась от таковой в группе без коморбидной патологии.
Полученные результаты подтверждают, что дупилумаб, таргетно подавляя Т2-воспаление, может помочь оптимизировать лечение целого ряда сопутствующих Т2-ассоциированных воспалительных заболеваний у пациентов с АтД -не только самого АтД, но и БА и ХСЗ, которые довольно часто сочетаются у одного пациента.
