CC BY
15
Долгосрочная безопасность и эффективность дупилумаба у взрослых с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения: результаты исследования L3BERTY AD OLE
Введение
Многие системные и топические препараты для лечения ато -пического дерматита (АтД) не рекомендуются для длительного непрерывного применения из-за низкого профиля безопасности и отсутствия данных об эффектив -ности в долгосрочной перспекти -ве. Дупилумаб представляет собой полностью человеческое рекомби нантное моноклональное антитело, которое блокирует общую субъеди -ницу рецепторов интерлейкина -4 (ИЛ - 4) и ИЛ -13. Согласно данным клинических исследований, эти цитокины являются ключевыми в патогенезе Т2 -ассоциированных воспалительных заболеваний. Ду пилумаб одобрен к применению у пациентов с АтД и другими Т2 ас
Источник: Beck LA, Thaji D, Deleu-ran M, Blauvelt A, Bissonnette R, de Bru-in-Weller M, Hide M, Sher L, Hussain I, Chen Z, Khokhar FA, Beazley B, Ruddy M, Patel N, Graham NMH, Ardeleanu M, Shu-mel B. Dupilumab provides favorable safety and sustained efficacy for up to 3 years in an open-label study of adults with moderate to severe atopic dermatitis. Amer ican Journal of Clinical Dermatology 2020;21(4):567-77.
социированными воспалительными заболеваниями, такими как бронхиальная астма и хронический полипозный риносинусит. В нескольких рандомизированных пла -цебоконтролируемых исследовани ях III фазы у пациентов со средне-тяжелым и тяжелым течением АтД применение дупилумаба в моноте рапии или совместно с топически ми глюкокортикостероидами улуч -шало клинические проявления, симптомы АтД и качество жизни, а также характеризовалось благопри ятным профилем безопасности.
Методика исследования
В многоцентровом открытом исследовании LIBERTY AD OLE приняли участие взрослые паци енты со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, которые проходи -ли лечение примерно в 550 меди -цинских учреждениях в 28 странах Северной Америки, Европы и Азиатско - Тихоокеанского региона. Пациенты включались в исследо -вание, если они участвовали в пре дыдущих исследованиях дупилума -ба I—III фазы (включая пациентов
в группах плацебо) и должным об -разом завершили исследования или были отобраны для участия в ис следованиях III фазы, но не были рандомизированы из за окончания рандомизации. Пациенты, включенные в исследование начиная с октября 2013 г., получали дупилу -маб подкожно в дозе 200 мг 1 раз в неделю (начальная доза — 400 мг). После внесения изменений в про токол от 12 декабря 2013 г. пациен -ты получали препарат в дозе 300 мг 1 раз в неделю. В качестве скоропо -мощного лечения пациентам могли быть назначены системные глюко кортикостероиды и нестероидные системные иммуносупрессанты, включая фототерапию. В случае необходимости скоропомощного лечения пациент прекращал прием исследуемого препарата на время терапии и 5 периодов полувыве -дения препарата. После внесения в протокол исследования 7 - й по -правки пациенты, которые исполь зовали системные глюкокортико стероиды в качестве скоропомощ ного лечения, смогли продолжить терапию исследуемым препаратом.
1шш
Клинический опыт
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Также были разрешены другие со -путствующие методы лечения АтД, включая топические глюкокорти костероиды и топические ингиби торы кальциневрина.
Первичной конечной точкой были частота возникновения и частота событий в пересчете на пациенто-лет нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВЛ). Основные вторичные ко -нечные точки включали частоту возникновения и частоту событий в пересчете на пациенто лет тяжелых НЯВЛ, долю пациентов с оценкой 0/1 балл по шкале глобальной оцен -ки исследователем (Investigator's Global Assessment, IGA) и долю пациентов с улучшением индек са распространенности и тяжести экземы (Eczema Area and Severity Index, EASI) на >75% от исходного уровня (EASI - 75). Другие вторичные конечные точки включали в себя процентное улучшение ин декса EASI по сравнению с исход ным состоянием, долю пациентов с улучшением показателя EASI на >50% (EASI - 50) и >90% (EASI - 90) по сравнению с исходным уровнем, изменение и процентное изменение средней недельной оценки интен сивности кожного зуда по числовой рейтинговой шкале зуда (Pruritus Numerical Rating Scale, Pruritus NRS), долю пациентов с улучше нием средней недельной оценки интенсивности зуда на >3 балла по NRS по сравнению с исходным со стоянием или с оценкой 0, измене ние по сравнению с исходным уров нем показателей пациент ориенти рованной оценки экземы (Patient oriented Eczema Measure, POEM) и дерматологического индекса качества жизни (Dermatology Life
Quality Index, DLQI), а также долю пациентов, которым потребовалось скоропомощное лечение. В качест -ве конечных точек для ретроспективного анализа использовали долю пациентов с улучшением показате -ля IGA на >2 балла по сравнению с исходным уровнем и долю пациен тов со средней недельной оценкой интенсивности кожного зуда по шкале NRS <3 балла (легкий зуд). Анализ параметров безопасности с поправкой на продолжительность участия в исследовании проводил ся на протяжении всего периода участия в исследовании, анализ эф -фективности носил описательный характер и выполнялся в течение 148 нед. Поскольку в исследовании OLE не было контрольной группы, для сравнения приведены резуль таты исследования профиля без опасности терапии в рамках иссле дования LIBERTY AD CHRONOS. Исследование CHRONOS было выбрано как наиболее крупное и продолжительное (52 нед терапии) плацебоконтролируемое исследо вание применения дупилумаба у пациентов с АтД совместно с топи -ческими глюкокортикостероидами. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc., США).
Результаты исследования
Всего было обследовано 2826 па -циентов из 14 исходных предыду щих исследований, 2678 (94,8%) были включены в исследование OLE. Один пациент, прошедший скрининг, был включен в иссле дование, но не получил лечения, в результате чего в анализируемой группе осталось 2677 пациентов.
На момент закрытия базы дан -ных 2207 пациентов (82,4%) завершили исследование на сроке 52 нед, 1028 (38,4%) - 100 нед и 347 (13,0%) - 148 нед. 1061 пациент (39,6%) завершил исследование (лечение и период наблюдения), 291 пациент (10,9%) продолжил лечение, 1325 пациентов (49,5%) выбыли из исследования. Большинство пациентов (807 (30,1%)) выбыли из исследования из за пре кращения исследования спонсором по причине одобрения препарата к использованию соответствующими регуляторными органами/коммерческой доступности. Прекращение лечения из-за НЯВЛ (109 (4,1%)) и недостаточной эффективности препарата (57 (2,1%)) было нечастым. Приверженность к терапии исследуемым препаратом состави ла 98,2%, при этом большинство пациентов (>80%) самостоятельно сообщали о соблюдении режима инъекций во время лечения.
Среди обследуемых преобладали мужчины (60,2%) и представители европеоидной расы (72,3%). Ис -ходно почти все пациенты (98,1%) имели одно или несколько сопут ствующих атопических/аллергиче ских заболеваний (аллергический ринит, бронхиальная астма, крапив ница, пищевая аллергия, аллергиче ский конъюнктивит, хронический риносинусит, атопический керато конъюнктивит, полипоз носа, эози нофильный эзофагит). В ходе иссле -дования 55,5% пациентов использо -вали топические глюкокортикосте роиды или топические ингибиторы кальциневрина: 52,9% пациентов использовали топические глюко кортикостероиды, а 16,1% — топические ингибиторы кальциневрина.
Оценка безопасности
В ходе исследования было за регистрировано 13 826 НЯВЛ у
Оценка эффективности лечения
2264 пациентов (84,6%). Большинство НЯВЛ были легкой или средней степени тяжести, тяжелые
НЯВЛ были зарегистрированы у 9,2% пациентов. У 95 пациентов (3,5%) НЯВЛ привели к прекра-
Параметр Дупилумаб 300 мг 1 раз в неделю (n = 2677)
100 нед (n = 1028) 124 нед (n = 529) 148 нед* (n = 347)
Пациенты, достигшие 0 или 1 балла по шкале IGA (n/N1 (%)) 589/1014 (58,1) 271/458 (59,2) 43/58 (74,1)
Пациенты, достигшие снижения на >2 балла по шкале IGA в сравнении с исходным уровнем предыдущего исследования (n/N1 (%)) 769/996 (77,2) 359/457 (78,6) 58/66 (87,9)
Пациенты, достигшие EASI- 50 (n/N1 (%)) 979/994 (98,5) 445/453 (98,2) 57/58 (98,3)
Пациенты, достигшие EASI- 75 (n/N1 (%)) 908/994 (91,3) 416/453 (91,8) 56/58 (96,6)
Пациенты, достигшие EASI- 90 (n/N1 (%)) 724/994 (72,8) 337/453 (74,4) 51/58 (87,9)
EASI (первичный анализ), наблюдаемые значения (среднее (SD)) 2,6 (3,6) 2,3 (3,5) 1,4 (3,2)
OC (анализ чувствительности) (среднее (SE)) 2,6 (0,1) 2,3 (0,2) 1,5 (0,4)
LOCF (анализ чувствительности) (среднее (SE)) 3,6 (0,2) 3,6 (0,2) 3,6 (0,2)
MI (анализ чувствительности) (среднее (SE)) 2,9 (0,1) 2,8 (0,1) 3,5 (0,1)
Изменение EASI по сравнению с исходным уровнем предыдущего исследования, наблюдаемые значения (среднее (SD)) -31,3 (14,1) -30,0 (13,6) -29,2 (14,2)
LOCF (анализ чувствительности) (среднее (SE)) -29,8 (0,4) -29,8 (0,4) -29,8 (0,4)
MI (анализ чувствительности) (среднее (SE)) -30,6 (0,4) -30,7 (0,4) -30,1 (0,4)
Процентное изменение EASI от исходного уровня предыдущего исследования, % (среднее (SD)) -91,5 (12,6) -92,3 (11,0) -95,4 (9,3)
Еженедельный зуд по шкале Pruritus NRS (первичный анализ), наблюдаемые значения (среднее (SD)) 2,3 (1,9) 2,3 (1,8) 2,2 (1,8)
OC (анализ чувствительности) (среднее (SE)) 2,3 (0,1) 2,3 (0,1) 2,1 (0,1)
LOCF (анализ чувствительности) (среднее (SE)) 2,5 (0,1) 2,6 (0,1) 2,6 (0,1)
MI (анализ чувствительности) (среднее (SE)) 2,4 (0,1) 2,6 (0,1) 2,5 (0,1)
Изменение еженедельного зуда по шкале Pruritus NRS в сравнении с исходным уровнем предыдущего исследования (первичный анализ), наблюдаемые значения (среднее (SD)) -4,7 (2,3) -4,5 (2,4) -4,4 (2,4)
LOCF (анализ чувствительности) (среднее (SE)) -4,7 (0,1) -4,6 (0,1) -4,6 (0,1)
MI (анализ чувствительности) (среднее (SE)) -4,8 (0,1) -4,6 (0,1) -4,7 (0,1)
Процентное изменение еженедельного зуда по шкале Pruritus NRS в сравнении с исходным уровнем предыдущего исследования, % (среднее (SD)) -65,7 (30,2) -64,2 (33,4) -65,4 (28,5)
Пациенты, достигшие снижения частоты зуда >3 балла в неделю по шкале Pruritus NRS в сравнении с исходным уровнем предыдущего исследования (n/N1 (%)) 604/764 (79,1) 313/416 (75,2) 168/224 (75,0)
Пациенты, достигшие средней недельной оценки зуда <3 балла по шкале Pruritus NRS (n/N1 (%)) 686/888 (77,3) 395/510 (77,5) 217/265 (81,9)
Оценка POEM (среднее (SD)) 5,4 (5,1) 5,1 (5,3) N/A
DLQI (среднее (SD)) 2,9 (3,9) 2,9 (4,3) N/A
* Относительно небольшое количество пациентов на 148 - й неделе согласно шкале IGA и EASI стало результатом временного удаления их оценок из визита в конце лечения с принятием 6 - й поправки, что было восстановлено после принятия 7 - й поправки. Обозначения: LOCF (last observation carried forward) — анализ данных с учетом сведений о выбывших больных, MI (multiple imputation) — метод подстановок, N1 — число пациентов без пропущенных визитов, N/A (not available) — нет данных, ОС (observed cohort) — наблюдаемая когорта, SD — стандартное отклонение, SE — стандартная ошибка.
1ШШ
Клинический опыт
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
щению лечения. Наиболее часты ми НЯВЛ были назофарингит, обострение АтД, инфекция верхних дыхательных путей, конъюн -ктивит, головная боль, оральный герпес и реакции в месте инъек ции. Частота НЯВЛ в пересчете на 100 пациенто лет в исследовании OLE была ниже, чем в 52 -недель -ном исследовании CHRONOS. Частота развития конъюнктивита (включает в себя конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, бак териальный конъюнктивит, вирус ный конъюнктивит и атопический кератоконъюнктивит) в пересчете на 100 пациенто лет была сопоста вима с группой плацебо и была на 50% ниже, чем в группе лечения в исследовании CHRONOS, в кото -ром препарат применялся в дозе 300 мг 1 раз в неделю. В большин -стве случаев конъюнктивит был легкой или средней степени тяже сти и не приводил к прекращению лечения. Более чем в 85% случаев конъюнктивит разрешался после назначения стандартного офталь мологического лечения без отмены терапии исследуемым препаратом. Тяжелый конъюнктивит развился у 26 пациентов (1,0%), 14 пациентов (0,5%) полностью прекратили при -ем исследуемого препарата из за конъюнктивита. Время до появле ния конъюнктивита варьировало от 9 до 574 дней после старта терапии. Частота развития серьезных НЯВЛ у пациентов в исследовании OLE и у пациентов, получавших дупи лумаб в исследовании CHRONOS, была сопоставимой. В целом, у 256 пациентов (9,6%) было зареги -стрировано 354 серьезных НЯВЛ. Наиболее частые серьезные НЯВЛ включали остеоартрит, плоскокле
точный рак кожи, обострение АтД, обморок, паховую грыжу и аппен -дицит. У 7 из 9 пациентов с таким серьезным НЯВЛ, как остеоартрит, имелся остеоартрит в анамнезе.
Оценка эффективности
За время исследования отмеча -лось уменьшение тяжести пораже -ния кожи, симптомов и клиниче ских проявлений АтД: к 100 - й не -деле терапии доля пациентов с оценкой по шкале IGA 0/1 балл со -ставила 58,1%, к 148 -й неделе она увеличилась до 74,1% (таблица). К 100 - й неделе улучшения по шка -ле IGA на >2 балла по сравнению с исходным уровнем предыдущего исследования достигли 77,2% пациентов, к 148 -й неделе — 87,9% пациентов (см. таблицу). Среднее значение EASI исходно в предыдущем исследовании составило 33,4 и снизилось до 5,8 к 16 -й неделе исследования OLE и до 1,5 к 148 - й неделе. Средняя недельная оценка интенсивности кожного зуда по шкале NRS исходно в предыдущем исследовании составила 7,2 и снизилась до 3,0 к 10 - й неделе и до 2,1 к 148- й неделе исследования OLE. К 148 й неделе доля пациен тов, достигших улучшения по EASI на 50, 75 и 90% и более, составила 98,3; 96,6 и 87,9% соответственно, а средняя недельная оценка интен сивности кожного зуда по шкале Pruritus NRS <3 балла с абсолют -ным средним значением 2,2 балла (легкий зуд) отмечалась у 81,9% па -циентов. Также отмечалось улуч -шение в отношении показателей качества жизни пациентов с АтД: к 124 й неделе средняя оценка по DLQI снизилась до 2,9 балла с 14,7 балла при исходной оценке в
предыдущем исследовании. В об щей сложности только 200 пациен тов (7,5%) получали скоропомощ -ное лечение, которое вводилось по усмотрению исследователя и включало системные глюкокор тикостероиды (187 (7,0%)) и/или нестероидные иммуносупрессанты (21 (0,8%)).
Обсуждение
В обозреваемом исследовании дупилумаб, применявшийся в дозе 300 мг 1 раз в неделю (чаще по сравнению с одобренным режи мом применения у взрослых 300 мг 1 раз в 2 нед), продемонстрировал благоприятный профиль безопас ности на протяжении 3 лет тера пии пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, при этом эффективность терапии сохраня лась в течение 3 лет исследования. Полученные в рамках AD OLE дан ные по безопасности согласуются с данными контролируемых иссле дований применения дупилумаба продолжительностью 52 нед. На зофарингит, обострение АтД, ин -фекции верхних дыхательных пу тей, конъюнктивит, головная боль, оральный герпес и реакции в ме сте инъекции исчерпывали список НЯВЛ, наблюдавшихся у >5% па -циентов. Частота НЯВЛ в обозре ваемом исследовании согласуется с результатами ранее проведенного плацебоконтролируемого иссле дования терапии дупилумабом со вместно с топическими глюкокор тикостероидами в течение 52 нед и оказалась ниже в сравнении с частотой НЯВЛ, возникавших у па -циентов, получавших плацебо и то пические глюкокортикостероиды в течение 52 нед. Приверженность
к лечению была высокой (98%), а частота прекращения лечения из-за НЯВЛ — низкой (3,5%). Только 7,5% пациентов, получавших дупи -лумаб, потребовалось назначение системных препаратов в качестве скоропомощного лечения. Данный факт демонстрирует, что применение дупилумаба в монотерапии или совместно с топическими глюко кортикостероидами обеспечивает долгосрочный контроль заболева ния у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АтД.
Большинство случаев конъюнк -тивита в исследовании AD OLE были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прекра щению лечения. О возникновении конъюнктивита при использова нии дупилумаба сообщалось в дру гих исследованиях. Частота разви -тия конъюнктивита с поправкой на длительность лечения (в пере
счете на 100 пациенто - лет) была ниже, чем в предыдущем иссле довании дупилумаба у пациентов с АтД продолжительностью 52 нед и анализе данных исследования OLE на 76 -й неделе терапии, т.е. со временем частота его развития может снижаться. Также скоррек тированная ввиду длительности лечения частота реакций в месте инъекции снизилась по сравнению с указанными исследованиями, что также свидетельствует о сни жении частоты развития реакций в месте инъекции с течением вре мени. Наиболее частым серьезным НЯВЛ был плоскоклеточный рак кожи (согласно данным литерату ры, у пациентов с АтД повышена частота возникновения немела номного рака кожи).
Терапия дупилумабом в тече ние 3 лет сопровождалась устой чивым улучшением клинических
проявлений и симптомов АтД. В контролируемых исследованиях не выявлены различия в профиле безопасности или эффективности между режимами дозирования ду пилумаба 300 мг 1 раз в неделю и 300 мг каждые 2 нед (утвержденный режим дозирования) для взрослых, т.е. можно предположить схожесть результатов при применении дупи лумаба в дозе 300 мг каждые 2 нед с результатами, представленными в обозреваемой статье.
Выводы
Благоприятный профиль без опасности и высокая эффектив ность терапии дупилумабом у взрослых пациентов с АтД средне тяжелого и тяжелого течения на протяжении 3 лет благоприятству ют его долгосрочному применению при этом изнурительном хрониче ском заболевании.
