CC BY
51
Хроническая обструктивная болезнь легких
Дуаклир Дженуэйр в терапии хронической обструктивной болезни легких: особенности назначения
Н.П. Княжеская, М.А. Макарова, Т.Н. Карнозова, А.С. Белевский
Современная терапия хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в большинстве случаев основана на применении комбинации бронходилататоров длительного действия. Дуаклир Дженуйэр представляет собой фиксированную комбинацию аклидиний/формотерол (длительнодействующий антагонист мускариновых рецепто-ров/длительнодействующий агонист Р2-адренергических рецепторов). Отличительными особенностями препарата Дуаклир Дженуйэр являются двукратный режим дозирования, высокий профиль безопасности и средство доставки.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, комбинированные бронходилататоры длительного действия, аклидиний/формотерол, Дженуэйр.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - распространенное заболевание, которым, по данным Всемирной организации здравоохранения, страдает более 350 млн. человек в мире [1]. В 2001 г. ведущие эксперты в области ХОБЛ впервые представили стратегию диагностики, лечения и профилактики этого заболевания, которая получила название Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). По мере публикации результатов новых клинических исследований этот документ регулярно пересматривался и обновлялся. Сравнительно недавно вышла новая версия - GOLD 2019 г. В целом отчет GOLD 2019 г. представляет собой пересмотр версии 2017 г., в который добавлены ключевые рецензируемые научные публикации
Надежда Павловна Княжеская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Марина Алексеевна Макарова - канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пи-рогова" МЗ РФ, Москва.
Татьяна Николаевна Карнозова - канд. мед. наук, врач-пульмонолог ФГБУ "Федеральный клинический центр высоких медицинских технологий" ФМБА России, Москва.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: Княжеская Надежда Павловна, [email protected]
за период с января 2017 г. по июль 2018 г., и сохраняет ту же парадигму лечения [1].
Из определения ХОБЛ следует, что это заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. Как указано в определении ХОБЛ, обострения и комор-бидные состояния являются неотъемлемой частью болезни и вносят значительный вклад в клиническую картину и прогноз [1].
Основными целями терапии ХОБЛ по-прежнему остаются: уменьшение выраженности клинических проявлений; достижение лучшей переносимости физической нагрузки и повышение качества жизни; профилактика осложнений и обострений; замедление прогрессирования заболевания; снижение летальности [1].
Терапия ХОБЛ включает фармакологические и нефармакологические подходы. Бронхолитики длительного действия сохраняют свою лидирующую роль в медикаментозном лечении ХОБЛ стабильного течения. Длительнодействующие Р2-аго-нисты (ДДБА) и длительнодействующие анти-холинергические препараты (ДДАХП) и их комбинации являются препаратами выбора в современной базисной терапии этого заболевания. В консенсусе 2019 г. акцентируется внимание на том, что комбинации бронходилататоров с различными механизмом и длительностью действия
могут в большей степени усиливать бронходила-тацию с меньшим риском развития побочных эффектов, чем увеличение дозы бронхолитика при монотерапии. Например, комбинированная терапия ДДБА/ДДАХП более эффективно улучшает функцию легких и уменьшает симптомы ХОБЛ (уровень доказательности А) по сравнению с терапией монокомпонентами. Опираясь на исследования J.A. Wedzicha et al. [2, 3], рабочая группа GOLD 2019 г. сообщает, что для предотвращения обострений комбинация бронходилататоров длительного действия более эффективна, чем монотерапия этими препаратами (уровень доказательности В), а также в большей степени уменьшает обострения по сравнению с комбинацией ингаляционный глюкокортикостероид/ДДБА [1].
В исследовании F.G. Martinez et al. было показано, что у пациентов с большей исходной симптоматикой использование комбинации ДДБА/ДДАХП имело наибольший эффект в сравнении с плацебо и терапией отдельными компонентами комбинации [4]. В последней версии GOLD 2019 г. для пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ (>20 баллов по САТ (COPD Assessment Test - тест по оценке ХОБЛ)), особенно при наличии сильной одышки и/или ограничения физической активности, в качестве стартовой терапии рекомендуется в первую очередь рассмотреть комбинацию ДДБА/ДДАХП [1]. Это имеет большое клиническое значение, так как большинство пациентов с ХОБЛ долгое время считают себя здоровыми и обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания, когда уже развиваются одышка, явления дыхательной и сердечной недостаточности.
По сравнению с бронхиальной астмой для клинической картины ХОБЛ характерно монотонное течение. Однако и при ХОБЛ имеется, хотя и не настолько выраженная, как при бронхиальной астме, вариабельность симптомов в течение дня и изо дня в день. В исследовании M.R. Partridge et al. было отмечено, что больные ХОБЛ сообщают о колебании интенсивности симптомов ХОБЛ в течение 1 сут с их пиком в утренние часы, а также о наличии у них "хороших" и "плохих" дней. Утренние симптомы существенно снижают активность пациентов в течение дня, влияя на качество жизни, а также ассоциируются с увеличением частоты обострений ХОБЛ [5]. В то же время влияние ночных симптомов на частоту обострений и смертность пациентов с ХОБЛ клиницистами недооценивается. Существенное внимание оценке ночных и утренних симптомов ХОБЛ уделено в исследовании K. Marth et al. [6]. Можно предположить, что комбинация бронходилататоров длительного
действия с двукратным приемом будет эффективнее других влиять на симптомы поздней ночью и ранним утром. Эксперты GOLD 2019 г. привели данные о том, что снижение дозы комбинации ДДБА/ДДАХП и кратность приема 2 раза в день уменьшают симптомы и улучшают состояние пациентов с ХОБЛ, что нашло подтверждение в различных популяциях Азии и Европы [1].
Комбинированные бронходилататоры длительного действия
Комбинированные бронходилататоры длительного действия - ДДБА и ДДАХП - являются препаратами первой линии терапии для большинства больных ХОБЛ. Расслабление гладких мышц дыхательных путей и достижение максимальной бронходилатации не только играют центральную роль в уменьшении клинических симптомов ХОБЛ, но и способствуют снижению числа обострений, а также улучшению качества жизни пациентов и повышают толерантность к физической нагрузке. Поиски правильного сочетания бронходилататоров с различными механизмами действия (ДДБА и ДДАХП) в лечении стабильной умеренной и тяжелой ХОБЛ являются темой интенсивных исследований, учитывая всё возрастающую заболеваемость и смертность вследствие этой болезни.
Появление комбинаций ДДБА/ДДАХП с другими фармакокинетическими характеристиками и устройствами доставки актуально для повседневной клинической практики. Комбинация аклидиний/формотерол отличается от других комбинаций двукратным режимом дозирования, высоким профилем безопасности, а также средством доставки.
Дуаклир Дженуэйр
Дуаклир Дженуэйр содержит два бронходи-лататора: аклидиния бромид - ДДАХП и формо-терол - ДДБА. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с отдельным применением указанных компонентов. Комбинация аклидиний/формотерол в фиксированных дозах в одном ингаляторе имеет существенные преимущества, которыми обладают данные препараты, применяемые по отдельности. При этом надо отметить, что оба компонента препарата Дуаклир Дженуэйр хорошо изучены и имеют обширную доказательную базу. Ниже подробно рассмотрены компоненты препарата Дуаклир Дженуэйр.
Аклидиниябромид
Эффективность аклидиния в терапии ХОБЛ изучалась в клинических исследованиях. Наибо-
лее значимыми являются результаты 12-недель-ных исследований III фазы ACCORD COPD I и ACCORD COPD II и 24-недельного исследования ATTAIN [7-10].
В этих исследованиях было продемонстрировано, что введение 200 и 400 мкг аклидиния значительно улучшало бронходилатацию, состояние здоровья и симптомы при ХОБЛ разной степени тяжести, а также что обе дозы хорошо переносились, без неблагоприятных побочных эффектов [7, 8]. Тем не менее безопасность и эффективность аклидиния были достоверно установлены P.W. Jones et al., которые проанализировали объединенные доказательства из двух клинических исследований III фазы [10].
В многоцентровом проспективном исследовании K. Marth et al. изучали влияние терапии аклидинием на качество жизни и выраженность симптомов у больных ХОБЛ на основании результатов их опроса. В этом исследовании пациентам с ХОБЛ аклидиний был назначен впервые в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 12 нед. Качество жизни оценивали с помощью теста САТ. Клинически значимое снижение показателя по САТ (>2 баллов) наблюдалось у 75,2% больных ХОБЛ, получавших аклидиний [6].
Отличительной чертой аклидиния является высокая безопасность, при его применении частота развития внелегочных побочных эффектов очень низкая [7, 8, 10, 11]. Наличие почечной недостаточности не влияет на системную биодоступность аклидиния. Фармакокинетический профиль аклидиния не зависит от возраста и идентичен у молодых (40-59 лет) и пожилых (старше 70 лет) больных ХОБЛ, поэтому коррекции дозы у пожилых лиц и у пациентов с почечной недостаточностью не требуется [11].
Формотерол
Формотерол - мощный Р2-агонист 12-часового действия. Для этого препарата характерны уникальное сочетание фармакологических свойств, таких как высокая эффективность и высокая Р2-селективность, что обеспечивает профиль его безопасности; быстрое начало действия (в течение 1-3 мин); продолжительность эффекта в течение 12 ч; отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим Р2-агонистам; отсутствие кумуляции при использовании в терапевтических дозах [12, 13]. В исследованиях было установлено, что формотерол крайне редко вызывает реакции парадоксальной бронхоконстрикции, является полным Р2-агонис-том и у него отсутствует существенное влияние на эффекты короткодействующих Р2-агонистов, что имеет огромное клиническое значение в си-
туациях, предусматривающих сочетанный прием длительнодействующих и короткодействующих адреномиметиков [14].
Эффективность и безопасность
препарата Дуаклир Дженуэйр
Клиническая эффективность и переносимость аклидиния/формотерола при лечении ХОБЛ изучались в двух рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях III фазы - AUGMENT COPD и ACLIFORM-COPD [15, 16]. В этих исследованиях было выявлено достоверное уменьшение симптомов ХОБЛ на протяжении 24 ч. Возможно, что существенное уменьшение симптомов ранним утром и соответствующее повышение активности пациента являются следствием использования аклидиния/формотерола 2 раза в день. Вторая (вечерняя) доза аклидиния/формотерола обеспечивает клинический эффект на протяжении всего ночного периода. Двукратный режим дозирования является отличительной особенностью аклидиния/формотерола, поскольку все остальные комбинации ДДБА/ДДАХП назначаются 1 раз в день.
По результатам исследования AUGMENT COPD было отмечено, что терапия аклидини-ем/формотеролом существенно повышает качество жизни пациентов с ХОБЛ, это подтверждалось достоверным снижением количества баллов по SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire - респираторный опросник клиники святого Георгия) по сравнению с исходными значениями (р < 0,05) [15].
Важно отметить влияние данной комбинации на толерантность к физической нагрузке, которое изучалось в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируе-мом исследовании IV фазы ACTIVATE [17]. В этом исследовании была продемонстрирована способность фиксированной комбинации акли-диний/формотерол влиять на легочную гиперинфляцию (до поведенческой терапии), на показатели физической выносливости и физическую активность (на фоне или без поведенческой терапии) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. Терапия аклидинием/формотеролом приводила к существенному уменьшению легочной гиперинфляции: на 4-й неделе исследования отмечалось снижение функциональной остаточной емкости на 0,366 л, остаточного объема легких на 0,465 л, емкости вдоха на 0,293 л (р < 0,0001). Значимым был и прирост ОФВх, измеренного до ингаляции бронходилататора (0,209 л; р < 0,0001). У пациентов, получавших аклидиний/формотерол, наблюдалось увеличе-
ние физической активности (на 621 ± 167 шагов в день), в то время как в группе плацебо было зафиксировано ее уменьшение (на 110 ± 167 шагов в день; р = 0,0016) [17].
Препарат Дуаклир Дженуэйр хорошо переносится больными ХОБЛ, что было подтверждено результатами продолжительного наблюдения за пациентами в исследовании J.F. Donohue et al., в котором больные принимали аклидиний/формо-терол 400/12 мкг в течение 12 мес и случаи отмены препарата вследствие побочных эффектов терапии были редкими (6,6%) [18].
Частота развития острых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в исследованиях AUGMENT COPD и ACLIFORM-COPD при лечении аклидинием/формотеролом была низкой и не отличалась от таковой в группе монотерапии [15, 16].
Дуаклир выпускается в форме мультидозово-го порошкового ингалятора под названием Genuair (Дженуэйр). Применение ингалятора Дженуэйр обеспечивает высокий уровень депози-ции аклидиния бромида в легочной ткани, в том числе в периферических отделах. При тестировании в лаборатории ингалятора Дженуэйр было продемонстрировано, что доза высвобождаемого лекарственного вещества и аэродинамический размер частиц препарата не зависят от объема вдоха (использовано 2 и 4 л) и срока хранения [19]. По данным исследования, проведенного
H. Chrystyn, C. Niederlaender, у всех пациентов, в том числе с тяжелой ХОБЛ, генерируемый ин-спираторный поток был более чем достаточным для ингаляции полной дозы препарата через устройство Дженуэйр (45 л/мин) [20]. Экспертами-пульмонологами, принимавшими участие в Дельфийском исследовании, выделены следующие преимущества ингалятора Дженуйэр: отсутствие необходимости в дополнительной координации при ингаляции, наличие счетчика доз и уверенность больного в том, что ингаляция проведена правильно [21]. Еще в одном исследовании большинством пациентов (86-90%) и врачей (90-91%) были отмечены простота и удобство использования ингалятора Дженуйэр [6].
Таким образом, Дуаклир Дженуэйр является эффективным и безопасным препаратом для лечения больных ХОБЛ с простым и удобным в использовании средством доставки.
Список литературы
I. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2019 Report. Available from: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/ G0LD-2019-v1.7-FINAL-14Nov2018-WMS.pdf Accessed 2019 Dec 12.
2. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, D'Andrea P, Arrasate C, Chen H, Ba-nerji D. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. The Lancet. Respiratory Medicine 2013 May;1(3):199-209.
3. Wedzicha JA, Singh R, Mackay AJ. Acute COPD exacerbations. Clinics in Chest Medicine 2014 Mar;35(1):157-63.
4. Martinez FJ, Fabbri LM, Ferguson GT, Orevillo C, Darken P, Martin UJ, Reisner C. Baseline symptom score impact on benefits of glycopyrrolate/formoterol metered dose inhaler in COPD. Chest 2017 Dec;152(6):1169-78.
5. Partridge MR, Karlsson N, Small IR. Patient insight into the impact of chronic obstructive pulmonary disease in the morning: an internet survey. Current Medical Research and Opinion 2009 Aug;25(8):2043-8.
6. Marth K, Schuller E, Pohl W. Improvements in patient-reported outcomes: a prospective, non interventional study with aclidinium bromide for treatment of COPD. Respiratory Medicine 2015 May;109(5):616-24.
7. D'Urzo A, Kerwin E, Rennard S, He T, Gil EG, Caracta C. One-year extension study of ACCORD COPD I: safety and efficacy of two doses of twice daily aclidinium bromide in patients with COPD. COPD 2013 Aug;10(4):500-10.
8. Kerwin EM, D'Urzo AD, Gelb AF, Lakkis H, Garcia Gil E, Caracta CF; ACCORD I study investigators. Efficacy and safety of 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012 Apr;9(2):90-101.
9. Rennard SI, Scanlon PD, Ferguson GT, Rekeda L, Maurer BT, Garcia Gil E, Caracta CF. ACCORD COPD II: a randomized clinical trial to evaluate the 12-week efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in chromic obstructive pulmonary disease patients. Clinical Drug Investigation 2013 Dec;33(12):893-904.
10. Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agusti A, Lamarca R, de Mi-quel G, Segarra R, Caracta C, Garcia Gil E. Efficacy and safety of treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. The European Respiratory Journal 2012 Oct;40(4):830-6.
11. Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ, Zhong X, Garcia Gil E, Carac-ta C; LAS-MD-35 study investigators. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. Respiratory Medicine 2013 Dec;107(12):1957-65.
12. Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective agonist bronchodilatator. Life Sciences 1993;52(26):2145-60.
13. Molimard M, Naline E, Zhang Y, Le Gros V, Begaud B, Adveni-er C. Long- and short-acting beta2 adrenoreceptor agonists: interactions in human contracted bronchi. The European Respiratory Journal 1998 Mar;11(3):583-8.
14. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, Nonikov V, Byrne AM, Thomson MH, Till D, Della Cioppa G; Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease I Study Group. Inhaled for-moterol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2001 Sep;164(5):778-84.
15. D'Urzo AD, Rennard SI, Kerwin EM, Mergel V, Leselbaum AR, Caracta CF. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled AUGMENT COPD study. Respiratory Research 2014 Oct;15(1):123.
16. Singh D, Jones PW, Bateman ED, Korn S, Serra C, Molins E, Caracta C, Gil EG, Leselbaum A. Efficacy and safety of aclidin-ium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulmonary Medicine 2014 Nov;14:178.
17. Watz H, Troosters T, Beeh KM, Garcia-Aymerich J, Paggia-ro P, Molins E, Notari M, Zapata A, Jarreta D, Garcia Gil E. ACTIVATE: the effect of aclidinium/formoterol on hyperinflation, exercise capacity, and physical activity in patients with COPD. International Journal of Chromic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Aug;12:2545-58.
18. Donohue JF, Soong W, Wu X, Shrestha P, Lei A. Long-term safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combination: results of a randomized 1-year trial in patients with COPD. Respiratory Medicine 2016 Jul;116:41-8.
19. van der Palen J, Ginko T, Kroker A, van der Valk P, Goosens M, Padullés L, Seoane B, Rekeda L, Garcia Gil E. Prefer-
ence, satisfaction and errors with two dry powder inhalers in patients with COPD. Expert Opinion on Drug Delivery 2013 Aug;10(8):1023-31.
20. Chrystyn H, Niederlaender C. The Genuair inhaler: a novel, multidose dry powder inhaler. International Journal of Clinical Practice 2012 Mar;66(3):309-17.
21. García-Río F, Soler-Cataluña JJ, Alcazar B, Viejo JL, Mirav-itlles M. Requirements, strengths and weaknesses of inhaler devices for COPD patients from the expert prescribers' point of view: results of the EPOCA Delphi consensus. COPD 2017 Dec;14(6):573-80.
Duaklir Genuair for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: the Features of Administration
N.P. Knyazheskaya, M.A. Makarova, T.N. Karnozova, and A.S. Belevskiy
In most cases, modern therapy of chronic obstructive pulmonary disease is based on the use of combination of long-acting bronchodilators. Duaklir Genuair is a fixed combination of aclidinium/formoterol (long-acting muscarinic antagonist/long-acting ß2-agonist). Distinctive features of Duaklir Genuair include double dosage regimen, high safety profile and delivery system.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, long-acting combined bronchodilators, aclidinium/formoterol, Genuair.
