CC BY
75
10.21518/2079-701X-2016-15-11-16
С.Н. АВДЕЕВ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, Москва
НОВАЯ ФИКСИРОВАННАЯ КОМБИНАЦИЯ
ДЛИТЕЛЬНО ДЕЙСТВУЮЩИХ АНТИХОЛИНЕРГИКА ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИДА И Р2-АГОНИСТА ИНДАКАТЕРОЛА: ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ХОБЛ
Терапия фиксированными комбинациями ДДБА/ДДАХП на основе индакатерола и гликопиррония бромида характеризуется высокой клинической эффективностью, по сравнению с монокомпонентами препарата, тиотропием и фиксированной комбинацией ДДБА/ИГКС. Результаты проведенных клинических исследований подтверждают фармакологическую концепцию о синергичном потенцировании бронхорасширяющего эффекта при использовании препаратов с разными механизмами действия, какими являются ДДБА и ДДАХП. Важно, что достижение дополнительного терапевтического эффекта возможно без повышения риска развития нежелательных явлений. Все это является основанием для заключения, что совместное назначение индакатерола и гликопиррония может привести к оптимизации и максимизации бронходилатации у многих пациентов ХОБЛ, у которых не достигается адекватного улучшения бронхиальной проходимости при использовании лишь одного бронходилататора. Комбинированная терапия индакатеролом и гликопирронием (препарат Ультибро® Бризхалер®, «Новартис Фарма») приводит к значительному улучшению клинических симптомов, легочной функции, качества жизни и снижению числа обострений у пациентов ХОБЛ.
Ключевые слова: ХОБЛ, бронходилататоры, фиксированные комбинации, длительно действующие антихолинергические препараты, длительно действующие в2-агонисты, индакатерол, гликопиррония бромид.
S.N. AVDEEV, MD, Prof.
Scientific and Research Institute of Pulmonology of the Federal Medical and Biological Agency of Russia
NEW FIXED COMBINATION OF LONG-ACTING ANTICHOLINERGICGLYCOPYRRONIUM BROMIDE AND P2-AGONISTOF INDACATEROL:
PROSPECTS OF COBD THERAPY 2
The therapy by fixed combinations, LABA/LAACD on the basis of indacaterol and glycopyrronium bromide is characterized by a high clinical efficacy compared to monocomponents of the product, tiotropium, and a fixed combination of LABA/iCGS. The results of the clinical studies confirm the pharmacological concept of synergistic potentiation of the bronchodilator effect by using medications with different mechanisms of action, which LABA and LAACD are. It is important that the achievement of additional therapeutic effect is possible without increasing the risk of adverse effects. All this is the basis for the conclusion that the joint indication of indacaterol and glycopyrrolate can lead to optimization and maximization of bronchodilatation of many COPD patients who didn't achieve adequate improvement of bronchial patency with the use of only one bronchodilator. Combination therapy with indacaterol and glycopyrronium (drug Ultipro® Brizhaler®, Novartis Pharma) results in significant improvement of clinical symptoms, pulmonary function, quality of life and decrease of exacerbations in patients with COPD. Keywords: COPD, bronchodilators, fixed combination s, long-acting anticholinergics, long-acting @2-agonists, indacaterol, glycopyrronium bromide.
введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1]. С точки зрения патогенеза в основе ХОБЛ лежит воспаление дыхательных путей, приводящее к сужению малых дыхательных путей, гиперпродукция бронхиального секрета и деструкция легочной паренхимы [2]. Кроме того, для ХОБЛ характерны системные проявления, которые включают в себя снижение массы скелетных мышц и сопутствующие заболевания, такие как
сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, сахарный диабет и депрессия [3].
В недавно опубликованном поперечном, популяцион-ном, эпидемиологическом исследовании, проведенном в 12 регионах России и включавшем 7 164 человека (средний возраст 43,4 года, 57,2% - женщины), распространенность ХОБЛ среди лиц с респираторными симптомами составила 21,8%, а среди общей популяции - 15,3% [4].
Актуальность ХОБЛ среди всех глобальных медико-социальных проблем обусловлена не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в т. ч. среди трудоспособного населения [1]. По данным ВОЗ, сегодня ХОБЛ является 3-й лидирующей причиной смерти в мире [5], ежегодно от ХОБЛ умирает около
2,8 млн человек, что составляет 4,8% всех причин смерти [1]. В период с 1990 по 2000 г. летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта снизилась на 19,9 и 6,9%, в то же время летальность от ХОБЛ выросла на 25,5% [6].
новые препараты для терапии хобл
Бронходилататоры являются препаратами первой линии для терапии ХОБЛ [1]. Наиболее эффективными среди бронходилататоров сегодня признаны длительно действующие бронходилататоры (ДДБД) с длительностью эффекта до 24 ч, которые в настоящее время являются основой базисной терапии ХОБЛ, так как позволяют уменьшать симптомы заболевания и риск развития обострений ХОБЛ [1]. К ДДБД относятся два класса препаратов с различными механизмами действия - длительно действующие антихолинергиче-ские препараты (ДДАХП) и длительно действующие Р2-агонисты (ДДБА). ДДАХП ингибируют влияние ацетилхо-лина на мускариновые рецепторы, а ДДБА усиливают сигна-линг циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) через стимуляцию Р2-адренергических рецепторов [1].
Относительно недавно несколькими фармацевтическими компаниями были созданы фиксированные комбинации ДДБА и ДДАХП, позволяющие совместно назначать данные препараты с помощью одного ингалятора. В большинстве исследований, посвященных эффективности комбинаций ДДБА/ДДАХП, было продемонстрировано, что они превосходят эффективность монотерапии входящих в их состав бронходилататоров. Одним из новых комбинированных препаратов ДДБА/ДДАХП является комбинированный препарат индакатерол/гликопирроний (Ультибро® Бризхалер®, «Новартис Фарма») [7]. Задачей настоящей статьи является обзор механизмов действия фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний, обсуждение клинических и функциональных эффектов препарата, а также его безопасности и переносимости.
научное обоснование для комбинации ддахп и ддба
В нескольких лабораторных исследованиях было показано, что Р2-агонисты в режиме монотерапии и АХП в режиме монотерапии имеют линейный профиль бронхо-дилатационного эффекта при низких концентрациях препаратов, за которым следует пологая кривая при высоких концентрациях препаратов [8, 9]. Ингаляционное введение бронхорасширяющих препаратов у пациентов с обструк-тивными заболеваниями легких характеризуется похожим профилем - при использовании высоких доз дальнейшего дополнительного бронходилатационного эффекта не наблюдается [10, 11]. В клинической практике это означает, что высокие дозы Р2-агонистов и АХП в режиме монотерапии не приводят к улучшению эффективности терапии, но могут привести к дополнительным нежелательным явлениям вследствие их системной абсорбции.
Клинические исследования при ХОБЛ позволили определить дозы длительно действующих бронходилататоров (как ДДБА, так и ДДАХП), обладающих оптималь-
ным терапевтическим индексом [12, 13]. Дополнительный бронхорасширяющий эффект может быть достигнут при использовании комбинации Р2-агонистов и АХП благодаря их различным и комплементарным механизмам действия [14]. Данная концепция хорошо известна и уже давно успешно реализована для комбинаций короткодействующих Р2-агонистов и АХП, например, в виде комбинации фенотерола и ипратропия бромида (препарат Беродуал®). Что касается ДДБД, то во многих исследованиях были продемонстрированы дополнительные преимущества совместного назначения ДДБА и ДДАХП, назначаемых через раздельные ингаляторы, перед их монокомпонентами [15-25]. Величина дополнительного аддитивного эффекта на легочную функцию значительно варьировала между исследованиями, что было связано с различными временными интервалами проведения функциональных исследований, различными размерами выборок пациентов и др. Тем не менее почти все данные исследования свидетельствуют о клинической целесообразности двойной бронходилатационной терапии. Более того, было продемонстрировано, что повышение дозы ДДБА индакатерола от 300 до 600 мкг в сутки менее эффективно, чем использование комбинации индакатерола в дозе 300 мкг в сутки и ДДАХП гликопиррония [26].
Паттерны бронходилатационного ответа на один бронходилататор значительно варьируют между разными пациентами, и некоторые больные демонстрируют лучший ответ на один класс бронходилататоров по сравнению с другим. Более того, также хорошо известно, что величина ответа на один и тот же препарат может значительно различаться в разные дни [27]. Комбинированная терапия ДДБА и ДДАХП имеет потенциал максимизировать бронходилатационный эффект и также преодолеть вариабельность ответа на терапию одним из препаратов. В лабораторных исследованиях было показано, что совместное назначение ДДБА и ДДАХП может приводить к развитию синергичных эффектов вследствие различных механизмов. Например, Р2-агонисты могут активировать пресинаптические Р2-АР, что приводит к уменьшению высвобождения АцХ [14], кроме того, в гладкомышечных клетках дыхательных путей М3-рецепторы и Р2-АР могут оказывать взаимное влияние друг на друга [28]. Можно предположить, что использование фиксированных комбинаций ДДБА/ДДАХП может усилить вероятность синер-гичного взаимодействия препаратов вследствие их депо-зиции в одних и тех же зонах дыхательных путей.
клиническая эффективность фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний
К настоящему времени накоплена достаточная доказательная база клинических исследований, продемонстрировавших эффективность фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний (ИНД/ГЛИ) у пациентов ХОБЛ [7]. Целью многосторонней программы клинических исследований ^!ТЕ было сравнение ИНД/ГЛИ с монокомпонентами, а также традиционной терапией тиотропием или ДДБА/ИГКС по влиянию на симптомы,
функцию легких и риск обострений. В программу были включены более 10 тыс. пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести. Во всех проведенных исследованиях ИНД/ГЛИ назначали при помощи дозированного порошкового ингалятора Бризхалер®, препарат назначался один раз в сутки, в одной капсуле содержалось 110 мкг индакатерола и 50 мкг гликопиррония (доставленная доза, т. е. доза на уровне мундштука ингалятора составляла 85 и 43 мкг соответственно).
В двойное слепое рандомизированное плацебо-кон-тролируемое исследование ENLIGHTEN, продолжавшееся 52 недели, были включены 339 пациентов со среднетяже-лой и тяжелой ХОБЛ (постбронходилатационный ОФВ1 составлял от 30 до 80% от должных значений) [29]. Препарат ИНД/ГЛИ продемонстрировал значительное превосходство перед плацебо по влиянию на функциональные показатели, в течение всего периода исследования минимальные и пиковые значения ОФВ1 в группе комбинированной терапии были достоверно выше. Кроме того, терапия ИНД/ГЛИ сопровождалась выраженным уменьшением респираторных симптомов и снижением потребности в приеме короткодействующих брон-ходилататоров по потребности [29].
В исследовании SHINE 2 144 пациента со среднетяже-лой и тяжелой ХОБЛ (постбронходилатационный ОФВ1 составлял от 30 до 80% от должных) были рандомизиро-ваны на 5 групп терапии: 1) ИНД/ГЛИ (475 пациентов); 2) индакатерол 150 мкг (477 пациентов); 3) гликопирроний 50 мкг (475 пациентов); 4) тиотропий 18 мкг (483 пациента); 5) плацебо (234 пациента) [30]. Исследование продолжалось 26 недель, все виды терапии пациенты принимали один раз в сутки либо с помощью ингалятора ХандиХалер (пациенты группы тиотропия), либо с помощью ингалятора Бризхалер® (все остальные группы). Среди больных ХОБЛ, включенных в исследование, превалировали мужчины (75,4%), и у большинства пациентов на протяжении одного года до включения в исследование не было обострений ХОБЛ (74,6%). До начала исследования все пять групп пациентов были сравнимы между собой по функциональным показателям. Согласно результатам исследования, терапия ИНД/ГЛИ на 26-й неделе приводила к достоверному улучшению минимального (добронходилатационно-го) и пикового ОФВ1 (рис. 1) и пиковой скорости выдоха (ПСВ) [30]. Кроме того, терапия ИНД/ГЛИ, по сравнению с плацебо, тиотропием и гликопирронием через 12 недель и по сравнению с плацебо и тиотропием через 26 недель, достоверно уменьшала выраженность одышки, оцененной с помощью шкалы transition dyspnea index (TDI). В конце исследования терапия ИНД/ГЛИ демонстрировала преимущество перед плацебо и тиотропием по улучшению качества жизни (оцененного с помощью шкалы SGRQ). Кроме того, по сравнению с четырьмя группами сравнения терапия ИНД/ГЛИ сопровождалась достоверным уменьшением потребности приема короткодействующих бронходилататоров.
Основной задачей двойного слепого рандомизированного исследования SPARK, проводившегося в 27 странах мира (362 исследовательских центра), являлось сравнение
Рисунок 1. Увеличение минимального ОФВ1 в конце периода дозирования на 26-й неделе [Bateman et al. Eur Respir J 2013]
Д = 200 мл, p < 0,001
1,50
1,45
£ 1,40
1,35
1,30
1,25
1,20
Д = 80 мл, p < 0,001
_Д = 90 мл, p < 0,001
1 Д = 70 мл, p < 0,001
Д = 130 мл, p < 0,001 1 t
_Д = 120 мл, p < 0,001
'Д = 130 мл, p < 0,001
1,25
1,37
1,36
1,38
1,45
Плацебо Тиотропий Гликопирроний Индакатерол ИНД/ГЛИ
в открытом 50 мкг р/сут 150 мкг р/сут 110/50 мкг р/сут
режиме 18 мкг р/сут
влияния ИНД/ГЛИ, гликопиррония и тиотропия на число обострений ХОБЛ в течение 64 недель [31]. В исследование были включены 2 224 пациента с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ с постбронходилатационным ОФВг менее 50% от должных и имевших как минимум одно обострение в течение года до включения в исследование. По сравнению с гликопирронием и тиотропием терапия ИНД/ГЛИ привела к снижению общего числа обострений ХОБЛ (от легких до тяжелых) на 15 и 14% соответственно (рис. 2) [31]. В недавнем метаанализе было также продемонстрировано, что ИНД/ГЛИ приводит к увеличению времени до следующего обострения на 35% [32]. Кром е того, исследование SPARK также продемонстрировало преимущество ИНД/ГЛИ перед гликопирронием и тиотропием по стойкому улучшению добронходилатационного ОФВг и качеству жизни, оцененного с помощью шкалы SGRQ.
Основной задачей мультицентрового двойного слепого рандомизированного исследования ILLUMINATE явилось сравнение эффективности ИНД/ГЛИ и комбинированного
Рисунок 2. Комбинация индакатерола и гликопиррония значимо снижает риск обострений в сравнении с монотерапией ДДАХП [Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013]
0,84 (0,75-0,95)' 485 (0,75-0,96)
h P
ИНД/ГЛИ (n = 729)
Гликопирроний (n = 739)
Тиотропий ХандиХалер® 18 мкг (n = 737)
Легкие обострения
0,90 (0,79-1,02)
0,88 (0,77-0,99)4
Умеренные и тяжелые обострения
1,16 (0,84-1,61)5 ^ 0,81 (0,60-1,10)6
Тяжелые обострения
0,86 (0,78-0,94)7 0,85 (0,77-0,94)8
Значения р выражают снижение частоты возникновения обострений (95% ДИ, р - значение). 1 р = 0,0052. 2 р = 0,0072. 3 р = 0,096. 4 р = 0,038. 5 р = 0,36. 6 р = 0,18. 7 р = 0,0017. 8 р = 0,0012.
Рисунок 3. Увеличение AUC (0-12 ч) ОФВ1 в 1-й день и на 12-й неделе [Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013]
препарата ДДБА/ИГКС (салметерол 50 мкг/флутиказона пропионат 500 мкг, который назначали 2 р/сут) [33]. Исследование продолжалось 26 недель, в него были включены 523 пациента со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ (постбронходилатационный ОФВг от 40 до 80% должных, все бывшие или актуальные курильщики, без анамнеза обострений в предшествующий год). По сравнению с сал-метеролом/флутиказоном терапия ИНД/ГЛИ оказалась значительно эффективнее по влиянию на ОФВг (рис. 3), причем различие было заметно уже в первый день исследования и было более выражено через 12 и 26 недель [33]. ИНД/ГЛИ также продемонстрировал преимущество перед комбинацией ДДБА/ИКС по влиянию на снижение приема короткодействующих бронходилататоров и уменьшению одышки (по шкале TDI) (рис. 4). Не было отмечено существенных различий между препаратами сравнения по влиянию на качество жизни (оценка по шкале SGRO) [33].
В двойном слепом рандомизированном исследовании LANTERN в течение 26 недель проводилось сравнение терапии ИНД/ГЛИ и салметерола/флутиказона по влиянию на число обострений у 774 пациентов ХОБЛ (постбронходилатационный ОФВ1 от 30 до 80% от должных) [34]. К концу исследования терапия ИНД/ГЛИ продемонстрировала преимущество перед препаратом сравнения по приросту минимального ОФВ1. Кроме того, на фоне приема ИНД/ГЛИ, по сравнению с терапией салметеролом/флутиказоном, было
Рисунок 4. Улучшение показателей диспноэ (TDI) на 12-й и 26-й неделях [Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013]
отмечено достоверное уменьшение числа среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 31% (рис. 5). Число нежелательных явлений (НЯ) было существенно ниже в группе ИНД/ГЛИ, и особенно большие различия были отмечены по числу случаев развития внебольничных пневмоний (0,8% -в группе ИНД/ГЛИ и 2,7% - в группе сравнения).
Рисунок 5. Анализ времени до первого среднего
или тяжелого обострения ХОБЛ за 26 недель терапии [Zhong et al. ERJ 2014]
40
30
2 20
° 10
0
0 43
Пациенты с обострением (%)
ИНД/ГЛИ 0 12 (3,3)
SFC 0 24 (6,6)
20 (5,5) 38 (10,5)
31 (8,6) 48 (13,4)
43 (12,1) 67 (18,9)
В рандомизированном перекрестном исследовании BRIGHT оценивалось влияние терапии ИНД/ГЛИ на переносимость физических нагрузок, легочные объемы и динамическую легочную гиперинфляцию у 85 пациентов ХОБЛ [35]. Исследование проводилось в течение 3 недель, эффективность ИНД/ГЛИ сравнивали с терапией тиотропием и плацебо. По сравнению с плацебо и тиотропием ИНД/ГЛИ оказался более эффективным по снижению легочной гиперинфляции в покое и во время нагрузки. ИНД/ГЛИ и тиотропий, по сравнению с плацебо, достоверно увеличивали время выполнения физической нагрузки [35].
В мультицентровом двойном слепом перекрестном исследовании BLAZE, включавшем 247 пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, проводилось сравнение влияния ИНД/ГЛИ, плацебо и тиотропия на одышку [36]. Изменение одышки оценивали с помощью компьютеризированной версии шкалы TDI через 6 недель каждым видом терапии. Выраженность одышки, оцененная по шкале TDI, оказалась достоверно меньше при терапии ИНД/ГЛИ по сравнению с плацебо и тиотропием. Кроме того, в группе ИНД/ГЛИ отмечено достоверное уменьшение потребности короткодействующих бронходилататоров [36].
В исследовании FLAME проводилось сравнение эффективности ИНД/ГЛИ и САЛ/ФЛУ в отношении снижения риска обострений ХОБЛ, всего в исследование было включено 3 362 пациента ХОБЛ с выраженной одышкой (£ 2 баллов по шкале MRC) и с анамнезом обострений в течение последнего года [37]. Исследование FLAME продемонстрировало, что комбинация ИНД/ГЛИ является более эффективной, чем комбинация САЛ/ФЛУ, по способности уменьшения числа всех обострений (различие составило 11%, p = 0,0003) (рис. 6), а также среднетяжелых и тяжелых обострений (различие - 17%, p < 0,001). Несмотря на то что различие по частоте тяжелых обострений достоверно не отличалось между группами терапии из-за небольшого числа
85
127
184
Рисунок 6. Индакатерол/гликопирроний превосходит
салметерол/флутиказон по снижению среднегодового уровня всех обострений ХОБЛ (легких, средней тяжести и тяжелых) [Wedzicha et al. New Engl J Med 2016]
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
ОР (95% ДИ) 0,89 (0,83, 0,96), p = 0,003
Г
11% снижение
Сал/Флу 50/500 мкг 2 р/сут (n = 1 544) ИНД/ГЛИ 110/50 мкг 1 р/сут (n = 1 518)
данных событий, время до 1-го тяжелого обострения было существенно длиннее в группе ИНД/ГЛИ по сравнению с группой САЛ/ФЛУ (снижение риска на 19%, p = 0,046) [37].
Также в нескольких исследованиях было показано, что в дополнение к высокой эффективности по влиянию на клинические и функциональные показатели ИНД/ГЛИ демонстрирует привлекательный терапевтический профиль, который характеризуется очень быстрым началом бронходилатационного эффекта, который проявляется уже через 5 мин после первой ингаляции препарата [29, 30, 33, 36]. Данная особенность ИНД/ГЛИ представляется очень важной, так как его прием дает возможность немедленного облегчения симптомов, что имеет большее значение для многих пациентов ХОБЛ в утреннее время после пробуждения. В целом эффективность ИНД/ГЛИ сравнима с комбинированным назначением монокомпонентов в раздельных ингаляционных устройствах [38]. В исследовании BEACON, включавшем 193 пациента ХОБЛ, было показано, что терапия ИНД/ГЛИ и комбинация раздельных препаратов индакатерола и гликопиррония приводит к сходному улучшению ОФВ1, уменьшению симптомов и потребности приема короткодействующих бронходилататоров [39].
безопасность и переносимость фиксированной комбинации индакатерол/гликопирроний (инд/гли)
По данным многочисленных исследований, ИНД/ГЛИ хорошо переносится пациентами и имеет благоприятный профиль безопасности, сравнимый с монокомпонентами [30]. В объединенном анализе данных безопасности терапии ИНД/ГЛИ в течение 6 мес., основанных на исследованиях SHINE, ILLUMINATE, ENLIGHTEN и ARISE (n = 3 153), было показано, что пропорция пациентов ХОБЛ, получавших терапию ИНД/ГЛИ и переносивших кардиоваскуляр-ные и цереброваскулярные события, была сходной с таковой у пациентов, получавших терапию тиотропием (1,8 и 1,7% соответственно), и ниже, чем у пациентов, получавших терапию плацебо (2,6%) [40]. Пропорция пациентов, у которых на фоне терапии ИНД/ГЛИ были отмечены серьезные кардиоваскулярные и цереброваскулярные события, была
0,6%, что сравнимо или даже ниже по сравнению с больными, получавшими другие виды активной терапии [40].
В другом совокупном анализе, основанном на данных 14 клинических исследований (включавших в общей сложности 11 404 пациента ХОБЛ), было проведено сравнение безопасности терапии ИНД/ГЛИ с терапией индакатеро-лом, гликопирронием, тиотропием и плацебо [41]. Было показано, что нежелательные эффекты ИНД/ГЛИ не отличаются от плацебо (риск летального исхода - 0,93 (95% ДИ 0,34-2,54); сердечно-сосудистых событий - 0,60 (95% ДИ 0,29-1,24); пневмонии - 1,10 (95% ДИ 0,54-2,25); обострений ХОБЛ - 0,60 (95% ДИ 0,40-0,91) и мерцательной аритмии - 1,03 (95% ДИ 0,49-2,18). Терапия монопрепаратами также оказалась безопасной у пациентов ХОБЛ.
В целом однократное назначение ИНД/ГЛИ хорошо воспринимается пациентами ХОБЛ [7]. Дополнительным привлекательным фактором для больных при приеме фиксированной комбинации ИНД/ГЛИ является ингаляционное устройство доставки. Ингалятор Бризхалер® характеризуется низким сопротивлением воздушному потоку, что позволяет осуществлять активацию устройства даже при невысоком инспираторном усилии [42]. Данная особенность делает доступным использование Бризхалер® даже пациентам с тяжелыми формами ХОБЛ, которые и являются в первую очередь кандидатами для назначения комбинированной терапии ДДБА/ДДАХП. Действительно, у пациентов ХОБЛ величина пикового инспираторного потока (PIF) постепенно снижается по мере прогрессирования заболевания. Однако, так как Бризхалер® может быть активирован при относительно низком инспираторном потоке, его использование возможно практически у всех категорий пациентов ХОБЛ, даже у наиболее тяжелых больных. Кроме того, Бризхалер® характеризуется дополнительными преимуществами, позволяющими контролировать высвобождение препарата с помощью слухового, вкусового и визуального восприятия, что позволяет пациенту быть уверенным в правильном выполнении ингаляционного маневра. Все данные преимущества, а также однократное использование в течение суток гарантируют высокую степень компла-енса пациента ХОБЛ к проводимой терапии [43].
заключение
На основе изложенных выше данных можно сделать выводы, что терапия фиксированной комбинацией ДДБА/ ДДАХП - индакатерол плюс гликопирроний (Ультибро® Бризхалер®) - характеризуется высокой клинической эффективностью по сравнению с традиционной терапией ХОБЛ - монокомпонентами препарата, тиотропием, а также фиксированной комбинацией ДДБА/ИГКС (салметерол/флутиказон). Таким образом, результаты проведенных исследований подтверждают фармакологическую концепцию о синергичном потенцировании бронхорасширяюще-го эффекта при использовании препаратов с разными механизмами действия, какими являются ДДБА и ДДАХП. Важно, что достижение дополнительного терапевтического эффекта возможно без повышения риска развития нежелательных явлений. Все это является основанием для
заключения, что совместное назначение индакатерола и гликопиррония может привести к оптимизации и максимизации бронходилатации у многих пациентов ХОБЛ, у которых не достигается адекватного улучшения бронхиальной проходимости при использовании лишь одного бронходи-лататора. Комбинированная терапия приводит к значительному улучшению клинических симптомов, легочной функции и качества жизни. Комбинация ИНД/ГЛИ превосходит эффективность комбинации САЛ/ФЛУ по способно-
сти снижения частоты обострений ХОБЛ даже у пациентов с обострениями в анамнезе. В дополнение к этому стабилизация дыхательных путей и обеспечение стойкого долгосрочного улучшения бронхиальной проходимости (фармакологическое «стентирование» дыхательных путей), возможно, является основной причиной уменьшения риска развития обострений ХОБЛ, а также может привести к замедлению прогрессирования заболевания и снижению летальности больных. ф
ЛИТЕРАТУРА
1. GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Updated 2016. Available from http;// www.goldcopd.org/
2. Hogg JC, McDonough JE, Suzuki M. Small airway obstruction in COPD; new insights based on micro-CT imaging and MRI imaging. Chest, 2013, 143; 1436-43.
3. Decramer M, Janssens W, Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet, 2012, 379; 1341-51.
4. Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov NS, et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J COPD, 2014, 9; 963-974.
5. Hoyert DL, Xu J. Deaths; preliminary data for 2011. Natl Vital Stat Rep, 2012, 61; 1-51.
6. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Surveillance - United States, 1971-2000. MMWR Surveillance Summaries, 2002, 51(SS06); 1-16.
7. Rodrigo GJ, Plaza V. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of indacaterol and Glyco-pyrronium (OVA149) for the treatment of COPD; a systematic review. Chest, 2014, 146; 309-317.
8. Ball DI, Brittain RT, Coleman RA, Denyer LH, Jack D, Johnson M, Lunts LH, Nials AT, Sheldrick KE, Skidmore IF. Salmeterol, a novel, long-acting beta 2-adrenoceptor agonist; characterization of pharmacological activity in vitro and in vivo. Br J Pharmacol, 1991, 104; 665-71.
9. Casarosa P, Bouyssou T, Germeyer S, Schnapp A, Gantner F, Pieper M. Preclinical evaluation of long-acting muscarinic antagonists; comparison of tiotropium and investigational drugs. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 330; 660-8.
10. Borrill ZL, Houghton CM, Woodcock AA, Vestbo J, Singh D. Measuring bronchodilation in COPD clinical trials. Br J Clin Pharmacol, 2005, 59; 379-84.
11. Renard D, Looby M, Kramer B, Lawrence D, Morris D, Stanski DR. Characterization of the bronchodi-latory dose response to indacaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease using model-based approaches. Respir Res, 2011, 12; 54.
12. Rennard S, Bantje T, Centanni S, Chanez P, Chuchalin A, D'Urzo A, Kornmann O, Perry S, Jack D, Owen R, Higgins M. A dose-ranging study of indacaterol in obstructive airways disease, with a tiotropium comparison. Respir Med. 2008, 102; 1033-44.
13. Singh D, Magnussen H, Kirsten A, Mindt S, Caracta C, Seoane B, Jarreta D, Garcia Gil E. A randomised, placebo- and active-controlled dose-finding study of aclidinium bromide administered twice a day in COPD patients. Pulm Pharmacol Ther, 2012, 25; 248-53.
14. Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Pharmacology and therapeutics of bronchodi-lators. Pharmacol Rev, 2012, 64; 450-504.
15. Hanania NA, Boota A, Kerwin E, Tomlinson L, Denis-Mize K. Efficacy and safety of nebulized formoterol as add-on therapy in COPD patients receiving maintenance tiotropium bromide; Results from a 6-week, randomized, placebo-controlled, clinical trial. Drugs, 2009, 69; 1205-16.
16. Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, Tomlinson L, Rinehart M, Denis-Mize K. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial. Respir Med, 2008, 102: 479-87.
17. Tashkin DP, Pearle J, lezzoni D, Varghese ST. Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD. COPD, 2009, 6: 17-25.
18. Terzano C, Petroianni A, Conti V, Ceccarelli D, Graziani E, Sanduzzi A, DAvelli S. Rational timing of combination therapy with tiotropium and formoterol in moderate and severe COPD. Respir Med, 2008, 102: 1701-7.
19. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, Cornelissen PJ. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest, 2006, 129: 509-17.
20. Mahler D, D'Urzo A, Peckitt C, Lassen C, Kramer B, Filcek S. Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium versus tiotropium alone. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183: A1591.
21. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R et al, Canadian Thoracic Society/Canadian Respiratory Clinical Research C. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med, 2007, 146: 545-55.
22. Tashkin DP, Donohue JF, Mahler DA, Huang H, Goodwin E, Schaefer K, Hanrahan JP, Andrews WT. Effects of arformoterol twice daily, tiotropium once daily, and their combination in patients with COPD. Respir Med, 2009, 103: 516-24.
23. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Smeets JJ, Verhaert J, Disse B, Mueller A, Cornelissen PJ. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J, 2005, 26: 214-22.
24. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Smeets JJ, Zaagsma J, Mueller A, Cornelissen PJ. Combining tiotropium and salmeterol in COPD: Effects on airflow obstruction and symptoms. Respir Med, 2010, 104: 995-1004.
25. Vogelmeier C, Kardos P, Harari S, Gans SJ, Stenglein S, Thirlwell J. Formoterol mono- and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study. Respir Med, 2008, 102: 1511-20.
26. van Noord JA, Buhl R, Laforce C, Martin C, Jones F, Dolker M, Overend T. HHfl/mH demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2010, 65: 1086-91.
27. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2003, 58: 659-64.
28. Cazzola M, Segreti A, Matera MG. New developments in the combination treatment of COPD: focus on umeclidinium/vilanterol. Drug Des Devel Ther, 2013, 7: 1201-8.
29. Dahl R, Chapman KR, Rudolf M, Mehta R, Kho P, Alagappan VK, Chen H, Banerji D. Safety and efficacy of dual bronchodilation with OVA149 in COPD patients: the ENLIGHTEN study. Respir Med, 2013, 107: 1558-1567.
30. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, Banerji D. Dual bronchodilation with OVA149versus single bron-
chodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J, 2013, 42: 1484-1494.
31. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandstrom T, Fowler Taylor A, D'Andrea P, Arrasate C, Chen H, Banerji D. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator OVA149compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med, 2013, 1: 199-209.
32. Banerji D, Fedele MJ, Chen H, Kim HJ. Dual bronchodilation with OVA149reduces COPD exacerbations: results from the ignite program. Respirology, 2013, 18(Suppl 4): 1-81.
33. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, Alagappan VK, DAndrea P, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of once-daily OVA149compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med, 2013, 1: 51-60.
34. Zhong N, Wang C, Zhou X, Zhang N, Humphries M, Wang C, Thach C, Patalano F, Banerji D. LANTERN: a randomized study of OVA149 versus salmeter-ol/fluticasone combination in patients with COPD. Int J COPD, 2015, 10: 1015-26.
35. Beeh K-M, Korn S, Beier J, Jadayel D, Henley M, DAndrea P, Banerji D. Effect of OVA149 on lung volumes and exercise tolerance in COPD patients: the BRIGHT study. Respir Med, 2014, 108: 584-592.
36. Mahler DA, Decramer M, D'Urzo A, Worth H, White T, Alagappan VK, Chen H, Gallagher N, Kulich K, Banerji D. Dual bronchodilation with OVA149redu-ces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J, 2014, 43: 1599-1609.
37. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, Thach C, Fogel R, Patalano F, Vogelmeier C. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. N Engl J Med, 2016, 374: 2222-34.
38. Dahl R, Gallagher N, Green Y, Bryant H, Chen H, DAndrea P, Alagappan V, Banerji D. OVA149 provides a rapid onset of action which is sustained throughout treatment in patients with COPD. Eur Respir J, 2013, 42(Suppl 57): 3385.
39. Dahl R, Jadayel D, Alagappan VK, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of OVA149 compared to the concurrent administration of its monocom-ponents indacaterol and glycopyrronium: the BEACON study. Int J COPD, 2013, 8: 501-508.
40. Ferguson G, Barnes N, Mehta R. Cardio- and cerebrovascular safety profile of OVA149 in patients with COPD: a pooled analysis [Abstract]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(1): A1488.
41. Wedzicha JA, Dahl R, Buhl R, Schubert-Tennigkeit A, Chen H, DAndrea P, Fogel R, Banerji D. Pooled safety analysis of the fixed-dose combination of indacaterol and glycopyrronium (OVA149), its mono-components, and tiotropium versus placebo in COPD patients. Respir Med, 2014, 108: 1498-1507.
42. Pavkov R, Mueller S, Fiebich K, Singh D, Stowasser F, Pignatelli G, Walter B, Ziegler D, Dalvi M, Dederichs J, Rietveld I. Characteristics of a capsule based dry powder inhaler for the delivery of indacaterol. Curr Med Res Opin, 2010, 26: 2527-2533.
43. Restrepo RD, Alvarez MT, Wittnebel LD, Sorenson H, Wettstein R, Vines DL, Sikkerna-Ortiz J, Gardner DD, Wilkins RL. Medication adherence issues in patients treated for COPD. Int J COPD, 2008, 3: 371-384.
УЛЬТИБРО® БРИЗХАЛЕР®
СИЛА ДВУХ КОМПОНЕНТОВ
открой новую главу терапии ХОБЛ
Эффективно снижает одышку1 известные
в клинической
Обеспечивает стойкий бронходилатационный эффект2 практике
монокомпоненты3
Увеличивает повседневную активность1 Снижает частоту обострений2
Высокий профиль безопасности
г О ЧЕМ
нН11
.. ЕНТ
1. Адаптировано из: Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study Eur Respir J. 2013;42:1484-1494. По сравнению с группой тиотропия. 2. Wedzicha J.A., Decramer М., Ficker J.H. at al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual hronchodilator QVA149 compared with glyeopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med, 2013; 1s 199-209, 3. Frampton J.E, QVA149 (indacaterol/glycopyrronium fixed-dose combination]: a review of its use in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs. 2014 Man 74(4): ¿¿5-88.
Только для медицинских и фармацевтических работников.
Для распространения в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий
<Й>
NOVARTIS
ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корпус 3. Тел.: +7 [495] 967-12-70; факс: +7 (495 ] 967-12-68, www.novartis.ru
^гтти&ра
оштвстн
упьтиЬро
бризхалер*
пликопиррония бромид /ищанатерол
(
