CC BY
34
Некоторые особенности назначения
комбинированной терапии аклидиния бромидом/формотеролом у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
Н.П. Княжеская1, М.А. Макарова2, А.С. Белевский3
ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ 1 К.м.н., доцент кафедры пульмонологии ФДПО 2 К.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета 3 Д.м.н., профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — распространенное заболевание, причем истинное количество больных ХОБЛ значительно выше, чем зарегистрировано в лечебных учреждениях. В настоящее время, по данным Всемирной организации здравоохранения, более 350 млн. человек в мире страдают ХОБЛ. По мировой статистике, она занимает 2-е место по распространенности среди всех неинфекционных патологий. Заболеваемость ХОБЛ прогрессирующе возрастает. Также ХОБЛ является единственной причиной смерти, частота которой с каждым годом увеличивается [1]. Несмотря на то что понятие ХОБЛ вошло в практику здравоохранения сравнительно недавно, эта патология дыхательных путей уже заняла прочную позицию по количеству проводимых исследований, что отражает ее высокую социально-экономическую и медицинскую значимость. Ежегодно от ХОБЛ умирает приблизительно 3 млн. человек, а по прогно-
зу Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. этот показатель может увеличиться до 4,5 млн. [2, 3]. В странах Европейского союза и в США прямые затраты системы здравоохранения, связанные с ХОБЛ, достигают 39 млрд. евро и 32 млрд. долл. соответственно [4, 5]. Основной причиной экономического бремени ХОБЛ являются обострения заболевания, доля которых в структуре общих затрат составляет 40—75% [6].
Хроническая обструктивная болезнь легких - это серьезная медицинская и социальная проблема, не имеющая простого решения.
Хроническую обструктивную болезнь легких следует рассматривать как чрезвычайно серьезную социальную и медицинскую проблему, которая остается неразрешенной.
Пациенты с ХОБЛ долгое время считают себе здоровыми людьми, а симптомы кашля, отделения мок-
роты и появления одышки при физической нагрузке (ранние стадии заболевания) объясняют какими-либо другими причинами. Поэтому ХОБЛ диагностируется в основном на поздних стадиях, когда у человека уже развиваются одышка, дыхательная и даже сердечная недостаточность (легочное сердце).
Определение ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь легких — заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирую-щим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ.
Как указано в определении, обострения и коморбидные состояния являются неотъемлемой частью болезни и вносят значи-
.Астма и аллергия • 4/2019
тельный вклад в клиническую картину и прогноз [7].
Диагноз ХОБЛ может и должен быть поставлен врачом любой терапевтической специальности при доступности проведения спирометрических исследований. Согласно GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), диагноз ХОБЛ может быть поставлен при отношении объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <0,7 после бронходилатационного теста и отсутствии других причин для такого значения данного показателя.
Наиболее важным фактором в формировании ХОБЛ является развитие выраженных морфо-функциональных изменений легких, вызванных в первую очередь курением табака. Хотя основной причиной развития ХОБЛ является курение, среди факторов риска выделяют также производственные ингаляционные вредности, загрязнение воздуха атмосферы и внутри жилищ, рецидивирующую инфекцию респираторного тракта, низкий социально-экономический уровень, генетическую предрасположенность, гиперреактивность дыхательных путей и нарушение роста и развития легких.
Прежде всего именно табачный дым является мощным источником оксидантов, содержит огромное количество различных органических высокореактивных радикалов, в числе которых гидроксильный радикал, оксид азота и пероксид водорода. В процессе курения человек подвергается оксидативному
стрессу. Активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками). Оксиданты инактивируют ингибиторы про-теаз, повышается активность эла-стазы, которая повреждает органы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта. Таким образом, ок-сиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз-антипротео-лиз. Оксидативный стресс, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, а с другой — нарушает местный иммунный ответ. Таким образом, ок-сидативный стресс и воспаление при ХОБЛ — процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга.
Чаще всего диагноз ХОБЛ следует рассматривать у курящих пациентов или с анамнезом курения в прошлом, при этом необходимо указывать индекс курения. Если у пациента нет анамнеза курения, надо указывать возможные факторы, которые могли бы способствовать развитию этой патологии.
Патологический процесс при ХОБЛ заключается в развитии воспаления в стенке бронхиального дерева, паренхиме легких и легочных сосудах, которое не может столь же успешно лечиться противовоспалительными препаратами, как, например, при бронхиальной астме. Меньшая эффективность лечения также объясняется необратимыми изменениями со стороны всех составляющих респираторной системы, которые
возникают в процессе формирования ХОБЛ. Кроме того, для этой патологии характерны выраженные системные эффекты, подход к коррекции которых отличается от такового при других заболеваниях легких.
Хроническая обструктивная болезнь легких является не только значимой медицинской проблемой, которую довольно трудно решать из-за выраженных морфологических изменений, но и крайне сложной социальной проблемой, заключающейся в высокой степени социальной дезадаптации пациентов, преимущественно пожилого возраста, вследствие возникновения тяжелой одышки.
Степень выраженности различных воспалительных изменений в легких различается у разных пациентов. В связи с этим выделяют преимущественно эмфизематозный тип ХОБЛ, когда в клинической картине на первый план выступают эмфизема и изнурительная одышка, и бронхитический тип, характеризующийся преимущественными признаками поражения бронхиального дерева с соответствующими клиническими проявлениями, такими как бронхиальная обструкция, кашель, мокрота. Указанные фенотипы рекомендуется выносить в диагноз. Для ХОБЛ (в отличие от бронхиальной астмы) характерно системное действие болезни. Следует особо подчеркнуть, что действие медиаторов воспаления, продуктов оксидативного стресса не ограничивается исключительно легочной тканью. Помимо легких у больных ХОБЛ в первую очередь поражается скелетная мускулатура, при этом теряются
.Дстма и аллергия • 4/2019
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
мышечная масса и сила, а миоциты подвергаются выраженным дистрофическим изменениям, что приводит к еще большему ограничению физической нагрузки из-за низкого анаэробного порога. У больных ХОБЛ имеет место более высокий риск остеопении и переломов в связи с пожилым возрастом, курением и сниженным уровнем физических нагрузок. Большое значение придается также изменениям сердечно-сосудистой системы у таких больных, поскольку ХОБЛ, безусловно, является фактором риска различных заболеваний сердечнососудистой системы.
Оценка симптомов ХОБЛ
Многими врачами ХОБЛ воспринимается как стабильное хроническое состояние с постоянным наличием симптомов и незначительной вариацией проходимости дыхательных путей. Однако клинический опыт указывает на значительные колебания выраженности симптомов ХОБЛ в течение дня. В последние годы были проведены многофакторные анализы ответов пациентов при опросах с целью установить факторы, которые влияют на вариабельность одышки — симптома, причиняющего наибольшее неудобство больным ХОБЛ. Было отмечено, что пациенты с ХОБЛ обычно сообщают о наличии у них "хороших" и "плохих" дней, однако степень восприятия ими этой изменчивости симптомов в периоды отсутствия обострений не выяснена. В исследованиях M.R. Partridge et al. приведено следующее описание пациентами своих "хороших" дней [8]: • делаю обычные дела, завариваю
чашку чая <...> и не волнуюсь;
• просыпаясь, чувствую себя свежим, кашель и боль слабые, настроение позитивное, готов к активному дню;
• в "хороший" день не кашляю, хотя задыхаюсь при ходьбе по лестнице;
• всю жизнь придется пользоваться баллончиками. Могу попробовать пылесосить — сажусь и работаю одной рукой;
• просыпаюсь <...> около девяти, встаю и поднимаю шторы. Хрипов нет, и легко дышать;
• просыпаюсь нормально, не кашляю, "ежедневный" ингалятор использовать не нужно, а применяя его, могу задержать дыхание на требуемые 10 секунд.
"Плохие" дни пациенты описывают следующим образом:
• вялый, подавленный и хочу только сидеть в кресле;
• всё делаю с усилием;
• в "плохие" дни очень устаю, лежу в постели, и у меня много мокроты в горле и груди, что вызывает кашель. Пью кофе и принимаю лекарства <...> и постепенно становится лучше;
• несомненно, была плохая ночь <...> вертелся в постели, что вызывало одышку. Приходится дважды пользоваться ингалятором <...> и немного подождать, прежде чем могу встать; работу по дому делает дочь;
• готовлю кофе, шатаясь, сажусь в шезлонг и падаю на диван, принимаю лекарства и целый день смотрю телевизор;
• перед тем как открыть шторы, присаживаюсь на край кровати <...> Сразу — вентолин, и отдыхаю перед чаем;
• "плохой" день — это когда чувствую свое дыхание и немного устаю дышать;
• используя "ежедневный" ингалятор, не могу задержать дыхание на 10 секунд, и приходится утром использовать вентолин.
Таким образом, больные ХОБЛ подвержены колебаниям симптомов в течение суток, причем полученные в последние годы данные указывают на то, что даже находящиеся в стабильном состоянии пациенты в течение дня/недели ощущают колебания выраженности одышки, кашля, хрипов, продукции мокроты и стесненности в грудной клетке. Поэтому ряд пациентов нуждаются в двухразовом применении базисной терапии.
Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ
Всем больным ХОБЛ рекомендуют отказ от курения, противогриппозную вакцинацию, исключение других факторов риска, а также осуществляют реабилитационные мероприятия.
Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронхолитики, в том числе дли-тельнодействующие Р2-агонисты (ДДБА) и длительнодействующие антихолинергические препараты (ДДАХП). Ингаляционные глю-кокортикостероиды при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительнодействующими бронхолитиками в случае эозино-фильной ХОБЛ, в случае частых обострений, а также в случае сочетания ХОБЛ и бронхиальной астмы. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфодиэстеразу-4
.Астма и аллергия • 4/2019
и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии).
Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, сал-метерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). Длитель-нодействующие антихолинергиче-ские препараты также оказывают действие в течение приблизительно 12 ч (аклидиний) или 24 ч (глико-пирроний, тиотропий, умеклиди-ний). Комбинация ДДБА и ДДАХП существенно улучшает функцию легких, уменьшает выраженность симптомов и предотвращает развитие обострений [9].
Поиски правильного сочетания бронхолитиков с различными механизмами действия (ДДАХП и ДДБА) в лечении стабильной умеренной и тяжелой ХОБЛ являются темой интенсивных исследований, учитывая возрастание заболеваемости и смертности от этой болезни.
Комбинация аклидиния бромид/формотерол (Дуаклир Дженуэйр)
Комбинация аклидиния бромид/формотерол (Дуаклир Джену-эйр) содержит 2 длительнодейст-вующих бронхолитика: аклидиний — ДДАХП и формотерол — ДДБА. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект в сравнении с применением отдельных компонентов. Следует отметить, что оба компонента препарата Дуаклир Дженуэйр хорошо изучены, могут применяться отдельно и имеют высокую доказательную базу. Комбинация аклидиния бромида и формотерола фумарата в фиксиро-
ванных дозах в одном ингаляторе обладает существенными преимуществами, которые имеют эти препараты, применяемые отдельно. Поскольку комбинацию аклиди-ний/формотерол необходимо принимать 2 раза в день, это обеспечивает контроль симптомов в наиболее важные для качества жизни при ХОБЛ утренние и ночные часы.
Аклидиния бромид
Аклидиний обладает высокой аффинностью ко всем 5 типам мус-кариновых рецепторов. В сравнительном исследовании in vitro начало бронхорасширяющего действия аклидиния было зафиксировано через 4,4 ± 0,7 мин [10-12]. В исследованиях было установлено, что аклидиний приводит к увеличению ОФВ1 на 15% через 15,6 ± 7,5 мин после ингаляции. Аклидиний характеризуется быстрым началом действия, а продолжительность его действия составляет примерно 12 ч. Отличительной чертой аклидиния является очень быстрый гидролиз до неактивных дериватов, благодаря которому период полужизни препарата в плазме составляет всего 2,4 мин [11-13]. В большинстве клинических исследований акли-диний не определялся в плазме крови у больных ХОБЛ уже спустя 3 ч после ингаляции [14]. Плохая абсорбция в плазму и быстрый гидролиз лежат в основе низкой системной биодоступности препарата, поэтому частота развития внелегочных побочных действий аклидиния очень низкая [15, 16]. Наличие почечной недостаточности не влияло на системную биодоступность аклидиния. Учитывая, что в отличие от тиотропия бромида
почками выводится <0,1% аклидиния, последний является препаратом выбора у таких больных [16]. Фармакокинетический профиль аклидиния не зависит от возраста и идентичен у молодых (40—59 лет) и пожилых (старше 70 лет) пациентов с ХОБЛ, поэтому коррекции дозы у пожилых больных ХОБЛ не требуется [17—19]. С целью определения эффективности аклидиния при ХОБЛ проводились клинические исследования. Среди клинических исследований III фазы наиболее значимыми были результаты 12-не-дельных исследований ACCORD COPD I и ACCORD COPD II и 24-недельного исследования ATTAIN [15, 17-19]. Аклидиния бромид известен врачам как препарат с торговым названием Бретарис.
Комбинация аклидиний/фор-мотерол обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов.
В исследовании III фазы ACCORD I, в котором принял участие 561 пациент с ХОБЛ, было продемонстрировано, что введение 200 и 400 мкг аклидиния значительно улучшает бронходилатацию, состояние здоровья и симптомы при ХОБЛ умеренной степени тяжести и что обе дозы хорошо переносятся без неблагоприятных побочных эффектов в течение 12 нед [17]. В исследованиях A. Gelb et al. было отмечено, что использование акли-диния 2 раза в день хорошо переносится больными ХОБЛ умеренной и тяжелой степени тяжести [14]. Тем не менее безопасность и эффективность аклидиния были достовер-
.Астма и аллергия • 4/2019
но установлены P.W. Jones et al. в результате анализа объединенных доказательств из двух клинических исследований III фазы [15].
В многоцентровом проспективном исследовании K. Marth et al. (n = 795) оценивалось влияние терапии аклидинием на качество жизни и выраженность симптомов у больных ХОБЛ на основании опроса пациентов. Были проанализированы данные, полученные из рутинной клинической практики. В этом исследовании больным ХОБЛ аклидиний был назначен впервые в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 12 нед. Качество жизни оценивалось с помощью теста САТ (COPD Assessment Test — тест оценки ХОБЛ). Клинически значимое снижение количества баллов (>2) по САТ наблюдалось у 75,2% больных ХОБЛ, получавших аклидиний [20].
Формотерола фумарат
Формотерол — это мощный ßj-агонист 12-часового действия. Для этого препарата характерно уникальное сочетание фармакологических свойств [21]:
• высокая эффективность в сочетании с высокой ßj-селектив-ностью, что обеспечивает профиль безопасности препарата;
• быстрое начало действия (в течение 1—3 мин);
• продолжительность эффекта в течение 12 ч;
• отсутствие антагонистического действия по отношению к короткодействующим ßj-агонистам;
• отсутствие кумуляции в терапевтических дозах.
Формотерол обладает уникальной промежуточной липофиль-ностью, являясь умеренно липо-
фильным препаратом, способным быстро взаимодействовать с рецептором, поэтому его действие начинается через 1—3 мин. В то же время он проникает в липофильную область мембраны, откуда постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора, благодаря чему продолжительность действия достигает 12 ч [22—24]. Кроме того, для формотерола характерен дозозависимый эффект во всем диапазоне применяемых доз. В исследованиях последних лет было установлено, что формоте-рол крайне редко вызывает реакции парадоксальной бронхоконстрик-ции, является полным Р2-агонистом и у него отсутствует антагонистическое действие по отношению к короткодействующим Р2-агонистам и существенное влияние на их эффекты, что имеет огромное клиническое значение в ситуациях, предусматривающих сочетанный прием длительно- и короткодействующих адреномиметиков [22, 23].
Эффективность и безопасность препарата Дуаклир Дженуэйр
Рациональность использования комбинации аклидиний/формоте-рол основана на сходстве фармако-кинетики этих препаратов (начало и продолжительность действия) и большей эффективности комбинации по сравнению с действием монокомпонентов. Клиническая эффективность и переносимость аклидиния/формотерола у больных ХОБЛ изучалась в двух рандомизированных двойных слепых плаце-боконтролируемых исследованиях III фазы - AUGMENT COPD и ACLIFORM-COPD [25-27]. В эти исследования были включены ти-
пичные пациенты с ХОБЛ: лица старше 40 лет, активные или бывшие курильщики с ОФВ1/ФЖЕЛ <70% и 30% < ОФВ1 < 80% от должного. Первичными конечными точками в обоих исследованиях являлись динамика ОФВ1 через
1 ч после ингаляции и динамика утренних значений ОФВ1 до ингаляции на 24-й неделе исследования по сравнению с исходными показателями. По первому параметру аклидиний/формотерол сравнивали с монотерапией аклидинием, по второму — с монотерапией формо-теролом для оценки индивидуального вклада каждого компонента комбинации [25—27]. В исследованиях было отмечено достоверное уменьшение симптомов ХОБЛ на протяжении 24 ч. Возможно, что существенное уменьшение симптомов ранним утром и соответствующее повышение активности пациента являются следствием использования аклидиния/формотерола
2 раза в день. Вторая (вечерняя) доза аклидиния/формотерола обеспечивает клинический эффект на протяжении всего ночного периода. Двукратный режим дозирования является отличительной особенностью аклидиния/формотерола, поскольку все остальные комбинации ДДБА/ДДАХП назначаются 1 раз в день. По результатам исследования AUGMENT COPD, терапия акли-динием/формотеролом существенно повышает качество жизни больных ХОБЛ, что было подтверждено достоверным снижением количества баллов по SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire — респираторный опросник клиники святого Георгия) по сравнению с исходными значениями (р < 0,05) [25].
.Астма и аллергия • 4/2019
Важно отметить влияние данной комбинации на толерантность к физической нагрузке, которая изучалась в исследовании ACTIVATE — многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании IV фазы. Целью исследования являлась оценка влияния акли-диния/формотерола на легочную функцию, показатели физической выносливости и физическую активность у пациентов со среднетя-желой и тяжелой ХОБЛ (n = 267). Исследование проводилось в течение 8 нед, из них в первые 4 нед пациенты получали только фармакотерапию (аклидиний/формоте-рол или плацебо), а в последующие 4 нед к ней было добавлено необходимое лечение. Завершили исследование 250 больных ХОБЛ. На фоне лечения аклидинием/формо-теролом было выявлено значительное увеличение толерантности к физической нагрузке — продолжительность выполнения субмаксимальной нагрузки (75% Wmax) на ве-лоэргометре в среднем увеличилась на 58,9 с (р = 0,0089) на 4-й неделе исследования и на 55,2 с — к 8-й неделе (р = 0,0292) [28].
Двукратный режим дозирования является отличительной особенностью аклидиния/формоте-рола.
Препарат Дуаклир Дженуэйр хорошо переносится больными ХОБЛ, что было подтверждено в исследовании J.F. Donohue et al., в котором пациенты принимали аклидиний/формотерол 400/12 мкг с редкими случаями отмены препарата вследствие побочных эф-
фектов (6,6%) в течение 12 мес [29]. Частота развития острых сердечно-сосудистых и цереброваску-лярных событий в исследованиях AUGMENT COPD и ACLIFORM-COPD при лечении аклидини-ем/формотеролом была низкой и не отличалась от таковой в группе монотерапии [25, 27, 30].
Дуаклир выпускается в форме мультидозного порошкового ингалятора под названием Genuair (Дженуэйр). Применение ингалятора Дженуэйр обеспечивает высокий уровень депозиции аклидиния в легочной ткани, в том числе в периферических отделах. При тестировании в лаборатории ингалятора Дженуэйр было установлено, что доза высвобождаемого лекарственного вещества и аэродинамический размер частиц препарата не зависят от объема вдоха (использовано 2 и 4 л) и срока хранения [30, 31]. Наличие в ингаляторе системы обратной связи с пациентом способствует правильному выполнению ингаляции, предотвращает передозировку и блокирует использование пациентом пустого ингалятора.
Список литературы
1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, Abraham J, Adair T, Aggarwal R, Ahn SY, Alvarado M, Anderson HR, Anderson LM, Andrews KG, Atkinson C, Bad-dour LM, Barker-Collo S, Bartels DH, Bell ML, Benjamin EJ, Bennett D, Bhal-la K, Bikbov B, Bin Abdulhak A, Bir-beck G, Blyth F, Bolliger I, Boufous S, Bucello C, Burch M, Burney P, Cara-petis J, Chen H, Chou D, Chugh SS, Coffeng LE, Colan SD, Colquhoun S, Colson KE, Condon J, Connor MD, Cooper LT, Corriere M, Cortinovis M, de Vaccaro KC, Couser W, Cowie BC, Criqui MH, Cross M, Dabhadkar KC, Dahodwala N, De Leo D, Degenhardt L, Delossantos A, Denenberg J, Des Jar-lais DC, Dharmaratne SD, Dorsey ER,
Driscoll T, Duber H, Ebel B, Erwin PJ, Espindola P, Ezzati M, Feigin V, Flax-man AD, Forouzanfar MH, Fowkes FG, Franklin R, Fransen M, Freeman MK, Gabriel SE, Gakidou E, Gaspari F, Gil-lum RF, Gonzalez-Medina D, Hala-sa YA, Haring D, Harrison JE, Havmo-eller R, Hay RJ, Hoen B, Hotez PJ, Hoy D, Jacobsen KH, James SL, Jasras-aria R, Jayaraman S, Johns N, Karthikey-an G, Kassebaum N, Keren A, Khoo JP, Knowlton LM, Kobusingye O, Koran-teng A, Krishnamurthi R, Lipnick M, Lipshultz SE, Ohno SL, Mabweijano J, MacIntyre MF, Mallinger L, March L, Marks GB, Marks R, Matsumori A, Matzopoulos R, Mayosi BM, McAn-ulty JH, McDermott MM, McGrath J, Mensah GA, Merriman TR, Michaud C, Miller M, Miller TR, Mock C, Mocum-bi AO, Mokdad AA, Moran A, Mulholland K, Nair MN, Naldi L, Narayan KM, Nasseri K, Norman P, O'Donnell M, Omer SB, Ortblad K, Osborne R, Ozge-diz D, Pahari B, Pandian JD, Rivero AP, Padilla RP, Perez-Ruiz F, Perico N, Phillips D, Pierce K, Pope CA 3rd, Por-rini E, Pourmalek F, Raju M, Rangana-than D, Rehm JT, Rein DB, Remuz-zi G, Rivara FP, Roberts T, De León FR, Rosenfeld LC, Rushton L, Sacco RL, Salomon JA, Sampson U, Sanman E, Schwebel DC, Segui-Gomez M, Shep-ard DS, Singh D, Singleton J, Sliwa K, Smith E, Steer A, Taylor JA, Thomas B, Tleyjeh IM, Towbin JA, Truelsen T, Un-durraga EA, Venketasubramanian N, Vijayakumar L, Vos T, Wagner GR, Wang M, Wang W, Watt K, Weinstock MA, Weintraub R, Wilkinson JD, Woolf AD, Wulf S, Yeh PH, Yip P, Zabe-tian A, Zheng ZJ, Lopez AD, Murray CJ, AlMazroa MA, Memish ZA. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 2012 Dec;380(9859):2095-128.
2. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PloS Medicine 2006 Nov;3(11):e442.
3. Adeloye D, Chua S, Lee C, Basquill C, Papana A, Theodoratou E, Nair H, Gase-vic D, Sridhar D, Campbell H, Chan KY, Sheikh A, Rudan I; Global Health Epidemiology Reference Group (GHERG). Global and regional estimates of COPD prevalence: systematic review and me-ta-analysis. Journal of Global Health 2015 Dec;5(2):020415.
4. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, region-
.Астма и аллергия • 4/2019
al, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet 2015 Jan;385(9963):117-71.
5. World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2015 and 2030. Available from: https://www. who.int/healthinfo/global_burden_dis -ease/projections2015_2030/en/ Accessed 2019 Dec 12.
6. American Thoracic Society Foundation. The global burden of lung disease. 2014. Available from: http://foundation.tho-racic.org/news/global-burden.php Accessed 2019 Dec 12.
7. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2019 report. Available from: https://goldcopd.org/wp-content/ uploads/2018/11/GOLD-2019-v1.7-FINAL-14Nov2018-WMS.pdf Accessed 2019 Dec 12.
8. Partridge MR, Karlsson N, Small IR. Patient insight into the impact of chronic obstructive pulmonary disease in the morning: an internet survey. Current Medical Research and Opinion 2009 Aug;25(8):2043-8.
9. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, Baner-ji D. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. The European Respiratory Journal 2013 Dec;42(6):1484-94.
10. Santus P, Radovanovic D, Marco FD, Racanelli R, Valenti V, Centanni C. Acute effect of aclidinium bromide on hyperinflation and lung volume distribution in patients with severe COPD. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015;191:A5736.
11. Watz H, Beeh KM, Magnussen H, de Theresa L, Jarreta D, Caracta C, Gil EG. Effect of aclidinium bromide on static lung function and hyperinflation in patients with moderate to severe COPD. The European Respiratory Journal 2013;42:4633.
12. Ni H, Soe Z, Moe S. Aclidinium bromide for stable chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Sep 19;(9):CD010509.
13. Milara J, Gabarda E, Gavalda A. An assessment of the functional profile of aclidinium in human bronchi and left atria. The European Respiratory Journal 2011;38(Suppl 55):859.
14. Gelb A, Tashkin DP, Make BJ, Zhong X, Garcia Gil E, Caracta C; LAS-MD-35 study investigators. Long-term safety and efficacy of twice-daily aclidinium bromide in patients with COPD. Respiratory Medicine 2013 Dec;197(12):1957-65.
15. Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agus-ti A, Lamarca R, de Miquel G, Segar-ra R, Caracta C, Garcia Gil E. Efficacy and safety of treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. The European Respiratory Journal 2012 Oct;40(4):830-6.
16. Kerwin EM, Jones PW, D'Urzo AD. Efficacy of twice-daily aclidinium bromide 400 mg in subgroups of patients with COPD. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013;187:A4265.
17. D'Urzo A, Kerwin E, Rennard S. He T, Gil EG, Caracta C. One year extension study of ACCORD COPD I: safety and efficacy of two doses of twice daily aclidinium bromide in patients with COPD. COPD 2013 Aug;10(4):500-10.
18. Kerwin EM, D'Urzo AD, Gelb AF, Lakkis H, Garcia Gil E, Caracta CF; ACCORD I study investigators. Efficacy and safety of 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012;9(2):90-101.
19. Rennard SI, Scanlon PD, Ferguson GT, Rekeda L, Maurer BT, Garcia Gil E, Caracta CF. ACCORD COPD II: a randomized clinical trial to evaluate the 12-week efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in chronic obstructive pulmonary disease patients. Clinical Drug Investigation 2013 Dec;33(12):893-904.
20. Marth K, Schuller E, Pohl W. Improvements in patient-reported outcomes: a prospective, non-interventional study with aclidinium bromide for treatment of COPD. Respiratory Medicine 2015 May;109(5):616-24.
21. Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective agonist bronchodila-tator. Life Sciences 1993;52(26):2145-60.
22. Molimard M, Naline E, Zhang Y, Le Gros V, Begaud B, Advenier C. Long-and short-acting beta2 adreno-receptor agonists: interactions in human contracted bronchi. The European Respiratory Journal 1998 Mar;11(3):583-8.
23. Dahl R, Greefhorst LA, Nowak D, No-nikov V, Byrne AM, Thomson MH, Till D, Della Cioppa G; Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease I Study Group. Inhaled formoterol dry powder
versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2001 Sep;164(5):778-84.
24. Цой А.Н. К вопросу о фармакотерапии хронической обструктивной болезни легких. Consilium Medicum 2009;11:69-74.
25. D'Urzo AD, Rennard SI, Kerwin EM, Mergel V, Leselbaum AR, Caracta CF. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidinium bromide/formoter-ol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled AUGMENT COPD study. Respiratory Research 2014;15:123.
26. NIH, U.S. National Library of Medicine. Efficacy, safety and tolerability of aclidinium bromide/formoterol fuma-rate compared with aclidinium bromide and formoterol fumarate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01437397 Accessed 2019 Dec 12.
27. Singh D, Jones PW, Bateman ED, Korn S, Serra C, Molins E, Caracta C, Gil EG, Leselbaum A. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formo-terol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulmonary Medicine 2014 Nov;14:178.
28. Watz H, Troosters T, Beeh KM, Gar-cia-Aymerich J, Paggiaro P, Molins E, Notari M, Zapata A, Jarreta D, Garcia Gil E. ACTIVATE: the effect of aclidin-ium/formoterol on hyperinflation, exercise capacity, and physical activity in patients with COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Aug;12:2545-58.
29. Donohue JF, Soong W, Wu X, Shrestha P, Lei A. Long-term safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combination: results of a randomized 1-year trial in patients with COPD. Respiratory Medicine 2016 Jul;116:41-8.
30. Авдеев С.Н., Трушенко Н.В. Новые возможности двойной бронходила-тационной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Терапевтический архив 2019;91(3):76-85.
31. van der Palen J, Ginko T, Kroker A, van der Valk P, Goosens M, Padulles L, Seoane B, Rekeda L, Garcia Gil E. Preference, satisfaction and errors with two dry powder inhalers in patients with COPD. Expert Opinion on Drug Delivery 2013 Aug;10(8):1023-31.
.Астма и аллергия • 4/2019
