CC BY
25
2 OL
мацевтических средств позволяет значительно повысить эффективность проводимого лечения, добиваться пролонгирования клинической ремиссии и осуществлять контроль за течением заболевания.
Литература
1. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. Пособие для врачей. М.: 2004; 104.
2. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: 2000; 76.
3. Балаболкин И. И., ГребенюкВ. Н. Атопический дерматит у детей. М.: Медицина, 1999; 240.
4. Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., Гмошинский И.В., Семенова Н.Н. и др. Использование специализированных продуктов на основе гидролизатов белка в питании детей с пищевой аллергией // Аллергология. 2001; 2: 38-42.
5. Казначеева Л.Ф. Современные технологии реабилитации детей с ал-лергодерматозами//Под ред. Казначеевой Л.Ф. - Новосибирск, 2000.
6. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. Атопический дерматит. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и терапии. Лекции по актуальным проблемам педиатрии. РГМУ. М.: 2000: 471-480.
7. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. и др. Атопический дерматит у детей. Тверь: Триада, 2003; 238.
8. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А. Новое в патогенезе и лечении атопическо-го дерматита у детей // Журнал для практикующего врача Дерма. 2001; 5: 4-8.
9. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей: пособие для практических врачей. СПб.: 2005; 76.
10. Российский национальный согласительный документ по атопическо-
му дерматиту / Под ред. Р.М. Хаитова, А.А. Кубановой. Атопический дерматит: применение антигистаминных препаратов. М.: Фармарус Принт, 2002.
11. Correale C.E., Walker C., Murphy L. et al. Atopic dermatitis: a review of diagnosis and treatment // Am Family Phys. 1999; 60: 4: 1191-1197.
12. Atopic dermatitis in children: clinical picture and diagnosis EBM Guidelines, 2000.
13. Consensus Conference on Pediatric Atopic Dermatitis // J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 1088-1095.
14. Ellis C., Luger T., Abeck D. et al. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies // Br J Dermatol. 2003; 1486: 63: 3-10.
15. Guidelines of Care for Atopic Dermatitis // J Am Acad Dermatol.
16. Harper J.I., Ahmed I., Barclay G. et al. Cyclosporin for severe childhood atopic dermatitis: short course versus continuous therapy // Br J Dermatol. 2000; 142: 1: 52-58.
17. HenzB.M. The pharmacologic profile of desloratadine: a review // Allergy. 2001; 56: 7-13.
18. Kapp A., Papp K., Bingham A. et al. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug // J Allergy Clin Immunol. 2002; 117: 532.
19. Queille-Roussel C., Paul C., Duteil L. et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study // Br J Dermatol. 2001; 144: 507-513.
20. Spergel J., Paller A. Atopic dermatitis and the atopic march // J Allergy Clin Immunol. 2003; 112: 128-139.
21. Stadler J.F., Taieb A., Atherton D.J. et al. Severity Scoring of Atopic Dermatitis: the SCORAD Index. - Consensus report of the European task force Atopic Dermatitis // Dermatology. 1993; 186: 23-31.
О
о
OJ
о
I—
о
J
го
Достижения и проблемы диагностики пищевой аллергии у детей
А.Н. Пампура1, О.В. Юдина2, Ю.Г. Мухина2, М.Г. Ипатова2
1ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий
2ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава, Москва
Пищевая аллергия представляет собой актуальную педиатрическую проблему. По данным ряда исследователей не менее 20 % родителей убеждены, что их дети страдают пищевой аллергией и, соответственно, стараются в той или иной степени поддерживать элиминационную диету. Вместе с тем, распространённость доказанной пищевой аллергии в развитых странах среди детей первого года жизни составляет 6-8 %, а в подростковом возрасте - 2-4 %.
Столь значимые различия в оценке распространённости пищевой аллергии являются следствием множества разнообразных жалоб, которые трактуются как проявление пищевой аллергии. К сожалению, явно завышенные данные о распространённости пищевой аллергии, представляются и некоторыми специалистами. Это объясняется, прежде всего, отсутствием в исследованиях провокационного тестирования и интерпретацией наличия сенсибилизации как свидетельства пищевой аллергии. Кроме того, в ряде исследований происходит слияние понятий пищевой непереносимости и пищевой аллергии. Вместе с тем, различия в этих терминах очевидны и имеют важное клиническое значение. Под пищевой непереносимостью понимают воспроизводимую патологическую реакцию на пищевые продукты. Тогда как пищевая аллергия -это иммунологически опосредованная непереносимость пищевых продуктов. Таким образом, понятие пищевой непереносимости значительно шире, чем пищевой аллергии.
В соответствии с патогенезом пищевой аллергии выделяют и не-1§Е-медиируемые заболевания. В патогенезе ряда заболеваний, обусловленных пищевой аллергией, выявляются как 1§Б-опо-средуемые, так и клеточные механизмы гиперчувствительности (табл. 1).
Педиатры постоянно сталкиваются с диагностикой и лечением детей с пищевой аллергией и им приходится отвечать на огромное количество вопросов, задаваемых родителями: Как понять «хороший» или «плохой» продукт? Какие продукты можно употреблять? Поможет ли кулинарная обра-
Таблица 1. Патофизиологические механизмы заболеваний, обусловленных пищевой аллергией
1дЕ- медиируемые IgE- и/или клеточно- медиируемые Клеточно (не-1дЕ)-медиируемые
Крапивница/отек Квинке Немедленные гастроинтестинальные реакции Оральный аллергический синдром Аллергический ринит Атопический дерматит Бронхиальная астма Эозинофильный эзофагит Эозинофильный гастроэнтерит Энтероколит, индуцированный пищевыми белками Проктит/проктоколит, индуцированный пищевыми белками Энтеропатия, индуцированная пищевыми белками Целиакия Синдром Гейнера Герпетиформный дерматит
ботка? Какой прогноз пищевой аллергии? Этот список можно продолжать до бесконечности. Ответить на эти вопросы можно, только проведя рациональную аллергодиагностику, которая и позволяет определить диету, установить возможные ситуации риска, обозначить прогноз заболевания и т. д.
Диагностический поиск при подозрении на пищевую аллергию основан на тщательном сборе анамнеза, определении сенсибилизации и установлении её клинической значимости.
При сборе анамнеза у ребёнка с подозрением на пищевую аллергию важным является разделение субъективных и объективных симптомов. Наличие последних в значительной степени и обуславливает активность диагностических мероприятий. У пациента с подозрением на пищевую аллергию необходимо уточнить ряд позиций. Во-первых, нужно уточнить какой продукт «подозревается» и, если их несколько, то составить список. Во-вторых, выяснить вызывает ли «подозреваемый» продукт определенные симптомы при каждом его употреблении, и как это зависит от его количества. Обычно, если выявляется, что иногда ребенок ест «подозреваемый» продукт без клинических проявлений, то, как правило, в дальнейшем устанавливается, что данный продукт не является триггером для развития заболевания. В-третьих, выясняется какой период времени необходим для возникновения симптомов после еды. Так, для 1§Е-опосредованных реакций характерно возникновение в течение нескольких минут -1-2 часов после приёма пищи, тогда как в случае не-1§Е-опосредованных реакций, как правило, симптомы проявляются в течение нескольких часов-суток после употребления соответствующего продукта. В-четвертых, обращают внимание на возможность развития клинических проявлений без употребления «подозреваемого» продукта. В-пятых, устанавливается связь развития симптомов и необходимости присутствия других факторов (физические и/или психоэмоциональные нагрузки, приём лекарственных препаратов и т. д.). И, наконец, выясняется, как длительно симптомы продолжаются после употребления продуктов.
При анализе анамнеза и проведении причинно-следственных связей продукт-симптомы необходимо учитывать возможность контаминации, «скрытых ингредиентов». Например, контаминация может происходить при использовании посуды, в которой ранее находился «виновный» продукт. «Скрытые ингредиенты» могут быть следствием увеличения содержания белка в продукте (соя, коровье молоко), вкусовых добавок (чеснок, кориандр), естественных красителей и т. д. При поиске «скрытых ингредиентов» обязательно необходимо учитывать особенности национальной кухни.
Контаминация или «скрытые ингредиенты» особенно опасны для детей, имеющих гиперчувствительность к продуктам, которые способны вызвать тяжёлые реакции и имеют низкий порог чувствительности (орехи, рыба, яйцо). При выяснении источников поступления «скрытых ингредиентов» неоценимую роль играет ведение пищевого дневника. В случае хронических заболеваний (например, атопический дерматит, бронхиальная астма, хроническая крапивница) анамнез зачастую не позволяет заподозрить «виновный» аллерген.
Ведение пищевого дневника, в котором фиксируются употребляемые продукты, их количество, время, симптомы является обязательным мероприятием. Вместе с тем, при анализе записей в пищевом дневнике необходимо учитывать возможность обострения аллергических заболеваний, не связанного с приёмом пищи, значительную степень субъективизма в оценке симптомов родителями и т. д.
При обоснованном подозрении на пищевую аллергию, связанную с определенным продуктом, диагностическим и лечебным мероприятием является проведение элиминационной диеты. В этом случае продукт(ы) строго исключаются из пищевого рациона. Успех диагностической элиминационной диеты определяется точностью идентификации «виновного» продукта, способностью соблюдения строгой диет, отсутствием действия других триггерных факторов. Кроме того, для оценки эффективности элиминационной диеты необходим достаточно длительный временной промежуток (например, для атопического дерматита при условии адекватной наружной терапии этот период обычно составляет от 2 до 8 недель). Элиминаци-онная диета эффективна для подтверждения диагноза, однако для уточнения причинно-значимого продукта необходимо проведение провокационного теста. К сожалению, возможность проведение эффективной в диагностическом плане элиминационной диеты достаточно редкая ситуация. Так, у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока возможно исчезновение симптомов после перехода с негидролизованных формул на высокогидролизованные, что одновременно является как диагностическим, так и лечебным мероприятием. С другой стороны, при хроническом течении заболевания (например, бронхиальная астма, атопический дерматит) элиминационная диета обычно малозначима для диагностики пищевой аллергии.
Стандартное физикальное обследование больных с подозрением на пищевую аллергию обязательно. Особое внимание уделяется выявлению симптомов аллергических и других хронических заболеваний.
При проведении специального аллергологиче-ского обследования используются in vivo (кожные аллергопробы) и in vitro (уровнь специфических IgE, различные методы высвобождения медиаторов воспаления) методы определения сенсибилизации. Необходимо подчеркнуть, что неинвазив-ная специфическая диагностика не-IgE обусловленных заболеваний, вызванных пищевой аллергией, разработана явно недостаточно.
Идеальный тест для диагностики IgE-опосредо-ванной пищевой аллергии, при котором все больные с клиническими проявлениями аллергии должны иметь позитивный результат определения специфических IgE, а все субъекты с отсутствием истории аллергического заболевания должны иметь отрицательные результаты, к сожалению, до настоящего времени не разработан. В действительности любой тест для диагностики пищевой аллергии устанавливает только сенсибилизацию, а не клинически значимую пищевую аллергию. Для того чтобы адекватно использовать диагностические тесты надо знать такие их характеристики как чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную предиктивную значимость, воспроизводимость.
При оценке результатов определения сенсибилизации необходимо учитывать ряд нюансов. Прежде всего, наличие сенсибилизации к пищевым аллергенам не обязательно является свидетельством клинической значимости соответствующего продукта. Так, при популяционном исследовании в США показано, что 8,6 % населения имеют положительный тест на арахис, но клинически аллергию к арахису имеют только 0,4 %. Таким образом, уровень бессимптомной сенсибилизации составляет 95 %, таков уровень «клинической ошибки», если анамнез не учитывается!
Отсутствие выявляемой сенсибилизации не исключает аллергическое заболевание. G. Roberts, G. Lack сообщили, что 13 % детей с отрицательны-
о о
OJ
о
I—
о
J
го
2 o_
о о
OJ
о
I—
о
J
го
ми кожными тестами к арахису имели реакцию при проведении провокационного тестирования. Подобный результат (от 15 % до 20 % ложно-отрицательных) был показан и в случае отсутствия (< 0,35 kIU/L) специфических IgE в сыворотке к арахису, молоку, или яйцу.
В начале обследования ребёнка с подозрением на пищевую аллергию необходимо использование скринирующих панелей. Принцип скрининга основан на том, что больные с IgE-опосредованной гиперчувствительностью имеют высокую вероятность реагирования к одному из нескольких распространённых аллергенов при тестировании in vivo или in vitro методами. Скринирующие панели полезны в том случае, если обладают высокой чувствительностью и специфичностью при сравнении с более широким аллергологическим обследованием. Отсутствие реакции к наиболее распространённым пищевым аллергенам, и это особенно важно у детей, свидетельствует о низкой вероятности выявления гиперчувствительности и при широкой панели тестируемых аллергенов. В скринирующих панелях должен быть соблюден принцип репрезентативности. При использовании скринирующих панелей надо использовать те пищевые аллергены, к которым больной обычно экспонируется. Клинически обычно неоправданно определение гиперчувствительности к пищевым аллергенам, которые пациент не употребляет. Это, прежде всего, касается детей раннего возраста, для обследования которых вполне достаточно тестирования 8-10 пищевых аллергенов. Когда правильно подобранная панель для скрининга негативна, расширение поиска обычно не имеет смысла. Однако при этом необходимо учитывать особенности клинических манифестаций и пищевого рациона пациента, что может обосновывать пересмотр панели. При тестировании на скринирующей панели необходимо учитывать возможность перекрестной сенсибилизации между различными пищевыми антигенами.
Кожные тесты являются наиболее распространённым методом оценки аллергии. Существует ряд методов проведения кожных аллергопроб: прик-тест, скарификация, внутрикожное введение аллергена, аппликация, реакция Праусниц-Кюсне-ра и др. На первом этапе кожное тестирование обычно предпочтительнее определения специфических IgE in vitro, так как кожное тестирование достаточно чувствительно и экономично, а результаты оцениваются практически немедленно. Определение специфических IgE in vitro на первом этапе показано, если кожное тестирование невозможно или противопоказано, а также в ситуации отсутствия соответствующих аллергенов.
Кожные аллергопробы выполняется только в медицинском учреждении, что подразумевает под собой не только наличие квалифицированного медицинского персонала, но и наличие соответствующего оборудования и медикаментов на случай возможного развития побочных реакций. Противопоказаниями к кожному тестированию являются: наличие в анамнезе анафилактических реакций, приём бета-блокаторов, выраженное обострение аллергического заболевания, отсутствие контакта с больным. Кожные тесты проводятся на здоровой коже.
Ряд препаратов может подавлять реактивность кожи. Так, необходимо прекращение использования Н1-блокаторов не менее чем за 2-3 суток до тестирования; блокаторы Н2-рецепторов необходимо отменять не менее чем за 24 часа до обследования; мембраностабилизирующие препараты (ке-тотифен) - за 2 недели; антидепрессанты - не менее 7 дней. Данные по влиянию системных корти-костероидов на результаты кожного тестирования
противоречивы. Вместе с тем, в ряде исследований продемонстрирована достаточная информативность прик-теста у детей, находящихся на длительной терапии оральными кортикостероидами.
Системные реакции при проведении кожного тестирования (прик-тест) с пищевыми аллергенами исключительно редки (0,005-0,008 %) и, как правило, не являются тяжёлыми. Временными противопоказаниями к проведению прик-теста являются тяжёлая бронхиальная астма в периоде обострения, а также особое внимание надо уделять тестированию определенных аллергенов (орехи, арахис, морепродукты).
Тяжёлые анафилактические реакции при проведении кожных аллергопроб редки, и возникают исключительно в случаях нарушения стандартов: внутрикожное тестирование без предварительного прик-теста; использование у больных с анафилактическими реакциями.
Кожное тестирование, используемое для определения немедленной гиперчувствительности, проводится прик-тестом или скарификационно. Внутрикожное введение пищевых аллергенов не рекомендуется, так как это тестирование не обладает повышенной чувствительностью и предик-тивной значимостью. Более того, внутрикожное тестирование пищевыми аллергенами является потенциально опасной процедурой, при которой не исключена возможность летального исхода.
Считается, что кожные аллерготесты имеют положительную предиктивную точность приблизительно 50 %, но их негативная предиктивная ценность превышает 95 %. Следовательно, негативный кожный ответ с 95 % вероятностью подтверждает отсутствие 1§Е-медиируемой пищевой аллергии, тогда как положительный кожный ответ является только подтверждением сенсибилизации. Таким образом, при положительных кожных тестах и сомнительном анамнезе часто показаны провокационные тесты.
Необходимо учитывать, что у детей первого года жизни, с наличием 1§Е-опосредованной пищевой аллергией, возможны ложно-отрицательные пробы, что вероятно связано с низким количеством тучных клеток в коже и/или отсутствием специфических 1§Е в коже. При этом у детей младше 1-1,5 лет, отрицательная предиктивная ценность кожных проб несколько ниже чем в более старшем возрасте и составляет 80-85 %. У значительного количества детей 1 года жизни, которые ранее не употребляли соответствующий продукт диаметр отёка при прик-тесте зачастую ниже порогового (диагностического) уровня. Соответственно трактовка результатов неоднозначна.
В рутинной практике аллерготестирования хорошо известна взаимосвязь между клинической картиной аллергического заболевания и 1§Е-об-условленной сенсибилизацией, определенной при использовании как критерия положительного прик-теста (волдырная реакция в диаметре ^ 3 мм по сравнению с негативным контролем). Ниже этого уровня показана низкая воспроизводимость и неспецифичность реакции.
Вместе с тем, волдырь при прик-тесте диаметром не менее 3 мм представляется явно недостаточным предиктором клинически значимой пищевой аллергии. Так, вне зависимости от возраста этот критерий имеет чувствительность по отношению к коровьему молоку 74 %, к яйцу - 84 % и к арахису -96 %. В то же время, специфичность данного критерия составляет 79, 70, 71 % соответственно.
Вероятно, более рационально при оценке клинической значимости результатов прик-теста использовать критерии, имеющие 100 % положительную предиктивную значимость и учитывающие свой-
ства конкретного аллергена. Такому критерию соответствует диаметр волдыря для аллергенов коровьего молока не менее 5 мм, куриного яица -4 мм, арахиса - 6 мм, пшеницы и сои - 3 мм.
В другом исследовании установлены более высокие пороговые границы, обладающие диагностической значимостью у детей с пищевой аллергией. На основании 555 открытых провокационных тестов выполненных у 467 детей (средний возраст 3 года) определено, что 100 % положительная пре-диктивная значимость диаметра прик-теста для аллергенов коровьего молока составляет 8 мм, для куриного яйца - 7 мм, для арахиса - 8 мм. Причём, у детей раннего возраста (младше 2 лет) для аллергенов коровьего молока такими пороговыми величинами является отёк не менее 6 мм, для аллергенов куриного яйца - не менее 5 мм, для аллергенов арахиса - не менее 4 мм. Ранее было сообщено, что у детей младше 2 лет волдырная реакция размером 8-10 мм при проведении кожного аллерготестиро-вания связана более чем с 95 % вероятностью клинически значимой реактивности к коровьему молоку, куриным яйцам, арахису.
Расхождения в пороговых величинах, полученных в этих исследованиях, связаны, прежде всего, с характеристиками экстрактов диагностических аллергенов.
Ложно-отрицательные реакции при использовании экстрактов коммерческих аллергенов, могут быть связаны с тем, что их антигенные структуры разрушаются в технологическом процессе. Прежде всего, это относится к ряду растительных продуктов (банан, персик, картофель, морковь и т. д.). Ещё в 1942 г. L. Tuft, G. Blumstein документировали частые случаи недостаточной активности некоторых фруктовых экстрактов вызвать положительные реакции кожи у пациентов с клиническими манифестациями пищевой гиперчувствительности. Позднее, введение прик-прик метода со свежими фруктами и овощами несколько повысили возможности кожных тестов для определения иммунологически обусловленной гиперчувствительности. Так, при исследовании 100 взрослых с аллергическим оральным синдромом после употребления овощей и фруктов, Ortolani и соавт. было показано, что кожные тесты с использованием прик-прик метода более чувствительны для плодов и овощей, таких как морковь, сельдерей, вишня, яблоко, помидор, цитрусовые и персик. T.E. Kim и соавт. установили, что результативность прик-теста значительно выше при использовании свежих продуктов. При выполнении кожных проб со свежими продуктами обязательным является контрольное тестирование здорового субъекта, позволяющее исключить неспецифические реакции.
S. Sicherer, A. Bock предлагают использовать как кожный тест, так и определение in vitro для подтверждения отсутствия сенсибилизации, но в случае высокой степени подозрения и негативного теста с коммерческим аллергеном, прик-тест проводить со свежим продуктом до выполнения провокационного тестирования.
С рядом продуктов, кожные пробы с коммерческими экстрактами более чувствительны по сравнению со свежими продуктами. В частности, это было продемонстрировано для арахиса, лесного ореха, гороха. Вместе с тем, ценность кожных и in vitro тестов для большинства растительных продуктов остается неясной, в особенности это представляется открытой проблемой для детей.
Сохранение или изменение активности коммерческих диагностических аллергенов растений может помочь в молекулярной диагностике пищевой аллергии. В частности, это относится к дифференциальной диагностике между аллергией к
термо- и кислотоустойчивым (2S альбумин, неспецифические переносчики липидов, 7S вицилины, 11S легумины) и неустойчивым (профилины, протеины гомологичные Bet v 1) протеинам. Безусловно, определение конкретного аллергена, а не только продукта может значительно оптимизировать помощь больным с пищевой аллергией.
В диагностике пищевой аллергии большое значение придают определению содержания в сыворотке специфических иммуноглобулинов класса Е к пищевым аллергенам радиоиммунологическим (RAST) или иммуноферментным (ELISA) методам. Современные модификации иммуноферментного теста по определению уровня специфических IgE в крови практически не уступают кожным аллерго-пробам в чувствительности и специфичности. Вместе с тем, в Российской Федерации, к сожалению, используются в основном полуколичественные и недостаточно стандартизованные методы, что, конечно, снижает качество результатов. Применение методов определения специфических IgE in vitro предпочтительнее по сравнению с кожными пробами в следующих ситуациях: при наличии выраженного дермографизма; тяжёлого поражения кожи и недостаточной поверхности для проведения тестирования; длительном использовании и/или неправомерности отмены кромонов, антигистаминных препаратов, антидепрессантов, системных глюкокорти-костероидов на момент проведения кожных проб; отказе пациентов от проведения кожных проб; подозрении на наличие гиперчувствительности к редким продуктам; тяжёлых или системных реакциях на пищевые продукты; необходимости оценки наличия сенсибилизации к определенным аллергенам или эпитопам; отсутствии стандартизованных диагностических аллергенов для проведения кожного аллерготестирования.
Уровень специфических IgE к пищевым аллергенам в определенной степени соотносится с возможностью клинических манифестаций заболеваний, обусловленных пищевой аллергией. Это стало понятно после проведения ряда исследований установивших возможность предсказания результатов провокационного тестирования с 95 % вероятностью. Таким образом, можно избежать проведения не нужных провокационных тестов. При этом, с одной стороны, возможна ситуация когда уровень специфических IgE с 95 % вероятностью свидетельствует о клинической значимости продукта, а с другой - возможно предсказание с 95 % вероятностью отсутствия реакции на продукт. Необходимо подчеркнуть, что полученные в различных исследованиях уровни специфических IgE, которые с 95 % вероятностью предсказывают положительный результат провокационной пробы варьируют.
Так, S. Celik-Bilgili, A. Mehl, A. Verstege определили, что критическая точка для специфических IgE к куриному яицу соответствует 13,0 kU/l, тогда как по данным H.A. Sampson её уровень - 7,0 kU/l. Для специфических IgE к коровьему молоку S. Celik-Bilgili, A. Mehl, A. Verstege не смогли установить критическую точку, а H.A. Sampson определил её как 15 kU/l. Данные B. Niggemann, K. Beyer свидетельствуют, что 95 % вероятность достигается при уровне специфических IgE к коровьему молоку 46 kU/l и к куринному яйцу - 10 kU/l.
До настоящего времени отсутствует однозначная трактовка выявленных различий. Объяснения столь значительных расхождений в пороговых точках, установленных в этих исследованиях могут быть связаны с возрастным составом обследованных, различным спектром аллергических заболеваний (прежде всего, это касается доли больных с атопическим дерматитом), отсутствием в большинстве исследований оценки поздней фазы кли-
о о
OJ
о
I—
о
J
го
2 OL
О О OJ
о
I—
о
го
нических реакций. Так, в исследовании B. Nigge-mann, K. Beyer показано, что 50 % детей имели комбинированные симптомы при проведении провокационного теста. Необходимо подчеркнуть, что пороговые точки не установлены для экзематозных реакций к определенным продуктам. Это осложняет диагностический поиск у больных с атопическим дерматитом.
Пороговые точки специфических IgE не установлены для многих пищевых аллергенов (орехи деревьев, моллюсков), а для ряда продуктов положительная предиктивная ценность составляет менее 75 %. Например, для пшеницы и сои, предиктивная вероятность не превышает 61 и 37 % соответственно, что лимитирует ценность этого параметра для пищевых аллергенов. Эти результаты соответствуют и другим исследованиям.
Вероятность клинических реакций к определенным аллергенам и уровнем специфических IgE зависит от возраста больных. Как правило, для детей раннего возраста клинически значимыми являются более низкие уровни специфических IgE. Так, у детей младше 2-летнего возраста уровни специфических IgE к молоку - 5 kU/l и куриному яйцу - 2 kU/l обладают 95 % положительной предиктивной значимостью. Тогда как у взрослых их уровень составляет 15 kU/l и 7 kU/l соответственно.
Для ряда конкретных пищевых аллергенов коровьего молока определены уровни специфических IgE с 95 % положительной предиктивной значимостью. Это особенно актуально для подбора диетотерапии у детей раннего возраста. Например, для казеина они составляют 2, 4,2 и 9 kU/L у детей в возрасте 13-18, 19-24 месяцев и 3 года соответственно.
Данные исследования были проведены с использованием анализатора UniCAP («Phadia AB»), обладающего высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью при определении уровня специфических IgE. Безусловно, попытки механического переноса пороговых точек полученных с использованием анализатора UniCAP на результаты определения уровней специфических IgE, установленных с помощью других тест-систем, не являются адекватными. Необходимо отметить, что только часть пациентов имеет уровни специфических IgE выше пороговых значений. Так, по данным нашей клиники, приблизительно у 40-60 % детей раннего возраста (в зависимости от аллергена, клинических проявлений и т. д.) определение концентрации специфических IgE достаточно для постановки диагноза и позволяет избежать провокационных тестов у этих детей.
Безусловно, специального рассмотрения требуют дети, у которых отмечается первая манифестация аллергии, в отличие от пациентов с давно имеющимися признаками заболевания; дети с поливалентной пищевой аллергией; различной тяжестью пищевой аллергии и т. д.
Необходимо отметить, что дети с атопическим дерматитом часто имеют очень высокие уровни общего IgE. Это дало основание для предположения о том, что высокий уровень соотношения специфического IgE/общего IgE может соотноситься с более высокой вероятности симптомов аллергии. Проверяя эту гипотезу не было обнаружено преимуществ определения соотношения специфических IgE/общего IgE для диагностики клинически значимой аллергии в сравнении со специфическими IgE к коровьему молоку, куриному яйцу, пшенице, сое.
В той ситуации, если уровень специфических IgE ниже порогового, обладающего 95 % предик-тивностью, он также может иметь клиническое значение, но для установления его значимости обязательно выполнение провокационной пробы. Необходимо подчеркнуть, что пациенты с уровнем
аллергенспецифических ^Е менее 0,35 ки/Б могут иметь аллергические реакции. В этом случае, только отрицательный результат провокационного теста может исключить пищевую аллергию.
Несмотря на значительные достижения в определении сенсибилизации, клиническую значимость этого показателя зачастую невозможно установить без проведения провокационных проб. При проведении провокационного тестирования с пищевыми продуктами обязательным является соблюдение этических норм, наличие соответствующего оборудования и медикаментов, а также обученного персонала. Существуют положения, при которых проведение оральных провокационных проб может быть противопоказано либо необязательно (они подробно описаны в ряде работ). Выбор тестируемых продуктов определяется на основании анализа клинических проявлений заболевания и определения сенсибилизации. Обычно перед проведением провокационных проб рассматривается несколько продуктов, возможно являющихся причиной появления симптомов, а также в ряде случаев учитываются указания на эффективность проводимой ранее элиминационной диеты. У больных выявляется сенсибилизация к анализируемым продуктам. Возможно проведение нескольких провокационных проб у одного больного, если это требуется врачу для установления диагноза пищевой аллергии и обосновывает оптимизацию пищевого рациона.
Провокационные пробы проводят пациентам практически любого возраста. Назначение перо-ральных провокационных проб рассматривается как при наличии, так и при отсутствии чёткого анамнеза, указывающего на побочные реакции к пищевым продуктам. Если есть указания на побочные реакции к пищевым продуктам, перораль-ные провокационные пробы используются для установления или исключения диагноза пищевой аллергии; определения порогового уровня чувствительности к продукту; оценки развития толерантности (особенно важно в детском возрасте); для исследовательских целей. Пациентам, у которых отсутствует специфический анамнез побочных реакций к пищевым продуктам, выполнение провокационных проб рассматривается в случаях: наличия хронических симптомов, развитие которых врач или пациент связывали с употреблением пищевых продуктов; если пациент длительно находится на некорректной элиминационной диете (без чёткого анамнеза неблагоприятных реакций, связанных с употреблением пищевых продуктов) и нужно вводить соответствующий элиминированный продукт, однако существует определенная вероятность возникновения побочных реакций; если выявлена сенсибилизация, и необходимо установить её клиническую значимость (например, для перекрестно-реагирующих аллергенов).
Существует ряд вариантов провокационного теста. Провокационные пробы могут быть «открытыми», когда пациент знает какой продукт ему дают; простые слепые, когда продукт маскируется и пациент не подозревает, что он получает тестируемый продукт; двойные слепые плацебо-контролируемые оральные пищевые провокационные пробы, когда ни пациент, ни врач не знают какая проба содержит тестируемый продукт.
Некоторые исследователи выполняют скринин-говые провокационные пробы. Примером может служить лабиальная провокационная проба, при которой пищевой экстракт прикладывают к нижней губе на 2 мин и наблюдают за появлением местных или системных реакций в течение 30 мин. Пробу оценивают по 5 критериям: зуд нижней губы, эритема под губой, сыпь на щеках и/или подбородке, отёк губы с ринитом и конъюнктивитом, системные
реакции. При появлении 3 и более признаков тест оценивается как положительный. Наряду с такими преимуществами, как простота, быстрота и относительная безопасность лабиальный тест обладает низкой чувствительностью (77 %), и в случае его отрицательного результата, необходимо дальнейшее исследование. Системные реакции при выполнении лабиального теста наблюдались в 4,5 % случаях.
При отрицательном результате лабиального теста проводят пероральную провокационную пробу с пищевыми продуктами. Менее трудоёмкие варианты провокационных проб могут быть достаточно эффективны. Необходимо подчеркнуть, что в ряде случаев предпочтительнее проведение открытой провокационной пробы. В частности, открытую пробу выполняют, и они обычно предпочтительнее, при высокой вероятности получения отрицательного результата пробы (например, ребёнок находится на элиминационной диете с исключением яиц, однако употребляет блюда содержащие яйца в значительном количестве, в связи с чем при проведении провокационной пробы возникновение реакции маловероятно); для подтверждения отрицательного результата двойного слепого провокационного теста; при наличии 1§Е-медиируемых острых реакций с объективными симптомами; у детей до 3 лет включительно; пациентам с оральным аллергическим синдромом; при тестировании продуктов, обладающих специфическим вкусом (например, горчица).
Отрицательный результат открытой провокационной пробы, как и отрицательный результат двойной-слепой плацебо-контролируемой провокационной пробы позволяет исключить диагноз пищевой аллергии. Открытая проба может предшествовать двойной слепой пробе у более старших детей и взрослых, так как при отрицательном результате открытой пробы проведение намного более трудоёмкой двойной-слепой плацебо-кон-тролируемой провокационной пробы не нужно.
Двойной-слепой плацебо-контролируемый провокационный тест в настоящее время большинством исследователей рассматривается как «золотой стандарт» для диагностики пищевой аллергии и он показан больным с подозрением на пищевую аллергию при высокой вероятности положительного результата теста (например, когда выявляется 1§Е-обусловленная сенсибилизация); положительной открытой провокационной пробе с данным продуктом (в случае научных исследований); наличии только субъективных симптомов (миалгии, абдоминалгии, зуд); наличии хронических симптомов варьирующих день от дня (атопический дерматит, хроническая крапивница) и высокой вероятности возникновения отсроченных реакций. Вместе с тем, двойной-слепой плацебо-контроли-руемый пероральный провокационный тест в редких случаях может давать ложно-отрицательные результаты. Причиной этого может являться недостаточное поступление или разрушение антигена (например, в результате лиофилизации, термической обработки и других кулинарных технологий), снижающее его аллергенность. Например, у 20 % больных с отрицательным результатом двойного-слепого плацебо-контролируемого перорального провокационного теста с лиофилизированной рыбой при проведении открытого теста выявляются положительные реакции. При оценке аллергии к растительным аллергенам необходимо учитывать и другие факторы, которые могут влиять на результаты теста. Так, созревание плода изменяет концентрацию аллергена, ряд аллергенов локализуется преимущественно в кожице плода фруктов семейства Розоцветных и т. д.
Ложноотрицательные результаты провокационного тестирования также могут быть связаны с от-
сутствием ряда дополнительных факторов, которые в совокупности с пищевым аллергеном индуцируют клинические проявления. К ним относятся лекарства (аспирин), алкоголь, теплая ванна/сауна, гормональные факторы (менструация), респираторные или гастроинтестинальные инфекции, стресс. Воздействие дополнительных факторов может снижать воспроизводимость провокационных проб. Однако их использование отражает стандартную клиническую ситуацию пациента (пище-зависимая анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой или пище-зависимая крапивница, индуцированная физической нагрузкой). Кроме того, гипотетически возможна индукция кратковременной специфической оральной толерантности при проведении провокационного теста.
Причиной ложно-положительных результатов провокационных проб могут являться практические трудности с поддержанием строгой элиминационной диеты при проведении теста (например, случайное употребление продукта); элиминацион-ная диета, проводимая ребёнку с атопическим дерматитом перед проведением провокационной пробы, включает в себя продукт к которому развивается немедленная реакция, о которой пациент не сообщал ранее.
Постановка диагноза пищевой аллергии и установление значения конкретного продукта в патогенезе заболевания является решающим для терапии. Подбор оптимальной элиминационной диеты позволяет добиться ремиссии заболеваний обусловленных пищевой аллергией, предупредить развитие тяжёлых аллергических реакций, а также существенно улучшить психоэмоциональное состояние больных детей и их родителей.
Рекомендуемая литература
1. Sampson H.A. Update on food allergy // J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 805-819.
2. Sicherer S.H., Teuber S. Current approach to the diagnosis and management of adverse reactions to foods // J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 1146-1150.
3. Sicherer S.H., Munoz-Furlong A., Sampson H.A. Prevalence of peanut and tree nut allergy in the United States determined by means of a random digit dial telephone survey: a 5-year follow-up study // J Allergy Clin Immunol. 2003; 112: 1203-1207.
4. Roberts G., Lack G. Diagnosing peanut allergy with skin prick and specific IgE testing // J Allergy Clin Immunol. 2005; 115: 1291-1296.
5. Sampson H.A. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy// J Allergy Clin Immunol. 2001; 107: 891-896.
6. Codreanu F., Moneret-Vautrin D.A., Morisset M., Guenard L., Rance F., Kanny G., Lemerdy P. The risk of systemic reactions to skin prick-tests using food allergens: CICBAA data and literature review // Allerg Immunol (Paris). 2006; Feb; 38: 2: 52-54.
7. Lockey R.F. Adverse reactions associated with skin testing and immunotherapy // Allergy Proc. 1995; 16: 293-296.
8. BockS., Lee W., Remigio L., May C. Studies of hypersensitivity reactions to food in infants and children // J Allergy Clin Immunol. 1978; 62: 327-334;
9. Sampson H.A. Food allergy. Part 1: immunopathogenesis and clinical disorders // J Allergy Clin Immunol. 1999; 103: 717-728.
10. Menardo J., Bousquet J., Rodiere M. et al. Skin test reactivity in infancy // J Allergy Clin Immunol. 1985; 74: 646-651.
11. Eigenmann P.A., Sampson H.A. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children // Pediatr Allergy Immunol. 1998: 9: 186-191.
12. Bock S.A., Buckley J., Holst A., May C.D. Proper use of skin tests with food extracts in diagnosis of hypersensitivity to food in children // Clin Allergy. 1977: 7: 375-383.
13. Bock S.A., Sampson H.A., Atkins F.M., Zeiger R.S., Lehrer S. et al. Double-blind, placebo-controlled food challenge (DBPCFC) as an office procedure: a manual // J Allergy Clin Immunol. 1988; 82: 986-997.
14. Dreborg S. Skin test in diagnosis of food allergy // Allergy Proc. 1991: 12: 251-254.
15. Sporik R., Hill D.J., Hosking C.S. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children // Clin Exp Allergy. 2000: 30: 1540-1546.
О
о
OJ
о
I—
о
J
го
