CC BY
208
Диагностика пищевой аллергии у детей: проблемы и пути решения
А.Н. Пампура
Diagnosis of food allergy in children: problems and ways of their solution
A.N. Pampura
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Статья посвящена актуальной педиатрической проблеме — методам диагностики пищевой аллергии у детей. Представлены возможности оптимизации диагностики пищевой аллергии с использованием современных технологий (количественное определение уровня специфических IgE к пищевым аллергенам, рекомбинантные аллергены, очищенные аллергены).
Ключевые слова: дети, пищевая аллергия, диагностика, кожные тесты, IgE.
The paper deals with the topical pediatric problem — a diagnostic method for food allergy in children. It shows it possible to optimize the diagnosis of food allergy, by applying the state-of-the-art technologies (quantification of food allergen-specific IgE, recombinant allergens, and purified allergens).
Key words: children, food allergy, diagnosis, skin tests, IgE.
Диагностика пищевой аллергии является актуальной педиатрической проблемой. Приблизительно 20% родителей считают, что у их ребенка имеется пищевая аллергия. Среди взрослых элиминационной диеты, связанной с подозрением на пищевую аллергию, придерживаются 16—30% населения [1—3]. В то же время распространенность доказанной пищевой аллергии в развитых странах среди детей первого года жизни составляет 6—8%, а в подростковом возрасте — 2—4% [1]. Явно завышенные данные о распространенности пищевой аллергии представляют и некоторые клиницисты, что объясняется, прежде всего, отсутствием в исследованиях провокационного тестирования и неправильной интерпретацией наличия сенсибилизации как свидетельства пищевой аллергии.
В ряде публикаций происходит слияние понятий "побочная реакция на пищу", "пищевая непереносимость" и "пищевая аллергия". Вместе с тем различия в этих терминах очевидны и имеют важное клиническое значение [4, 5]. Под побочными реакциями на пищу понимают любые клинические манифестации, возникновение которых связано с употреблением пищевых продуктов. Среди побочных реакций на пищу выделяют токсические и нетоксические
© А.Н. Пампура, 2009
Ros Vestn Perinatal Pediat 2009; 4:69-77
Адрес для корреспонденции: Пампура Александр Николаевич — д.м.н., рук. отделения аллергологии и клинической иммунологии МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, 2 E-mail:[email protected]
реакции. Токсические реакции развиваются у всех субъектов, употреблявших соответствующий токсин в количестве, достаточном для индукции симптомов. Нетоксические реакции являются следствием индивидуальных особенностей. При этом выделяют им-мунологически (пищевая аллергия) и неиммуноло-гически опосредованную непереносимость пищевых продуктов (пищевая интолерантность) [6, 7].
Пищевую аллергию необходимо дифференцировать от множества других побочных реакций на пищу, которые могут манифестировать сходной клинической картиной, но не имеют иммунных механизмов. Суммарно у 2/3 детей и 90% взрослых, обратившихся к врачу с жалобами на пищевую аллергию, симптомы обусловлены неиммунными механизмами [8—10].
В соответствии с патогенезом пищевой аллергии выделяют 1§Е- и не-1§Е- опосредуемые заболевания. В патогенезе ряда заболеваний, обусловленных пищевой аллергией, выявляются как 1§Е-опосредуемые, так и клеточные механизмы гиперчувствительности (см. таблицу).
Необходимо подчеркнуть, что удельный вес не-1§Е-опосредованной пищевой аллергии особенно велик у детей раннего возраста. Так, на первом году жизни на не-1§Е-опосредованные механизмы приходятся от 10 до 70% всех реакций, связанных с пищевой аллергией. Столь разноречивые данные обусловлены отсутствием универсального метода диагностики не-1§Е-опосредованной пищевой аллергии и, конечно, исключительным полиморфизмом ее клинических манифестаций.
Таблица. Патофизиологические механизмы заболеваний, обусловленных пищевой аллергией
IgE- опосредуемые IgE- и\или клеточно-опосредуемые Клеточно (не-IgE)-опосредуемые
Крапивница\ангиоотек Атопический дерматит Энтероколит, индуцированный пищевыми белками
Немедленные гастроинтестинальные реакции Бронхиальная астма Проктит/проктоколит, индуцированный пищевыми белками
Оральный аллергический синдром Эозинофильный эзофагит Энтеропатия, индуцированная пищевыми белками
Аллергический ринит Эозинофильный гастроэнтерит Целиакия
Синдром Гейнера
Герпетиформный дерматит
Целью диагностических мероприятий у больных с пищевой аллергией является выработка максимально рациональных рекомендаций по элиминационной диете. Необоснованно ограниченная диета не только ведет к снижению ее питательной ценности и соответственно к недостаточности питания ребенка [11], но и создает ситуацию, при которой в реальных условиях невозможно исключение причинно-значимых продуктов. Особое внимание надо обратить на тот факт, что элиминационная диета с исключением более чем одного основного продукта (молоко, яйцо, говядина, рыба, зерновые или другие продукты, составляющие основу индивидуального пищевого рациона) представляет собой значительную проблему, которая влияет как непосредственно на качество жизни ребенка, так и на психологический климат в семье [5]. К сожалению, в настоящее время в Российской Федерации широко распространено назначение эли-минационных диет на основании определения только сенсибилизации или эмпирически.
Наличие специфических IgE к пищевым аллергенам, безусловно, является причиной клинических манифестаций пищевой аллергии. Однако отсутствует прямая корреляция между концентрацией специфических IgE и вероятностью возникновения (и тяжестью) симптомов [6]. Данная ситуация может быть объяснена рядом обстоятельств:
1) очень низкий уровень специфических IgE (ниже чувствительности используемого метода) может являться клинически значимым у ряда больных, в частности с аллергией к высокорезистентным белкам;
2) аллергенспецифические IgG могут конкурентно взаимодействовать с IgE-связывающими участками молекулы аллергена (эпитопами), тем самым блокируя активацию эффекторных клеток, несмотря на присутствие значительных концентраций специфических IgE [12];
3) качественные различия соответствующих специфических IgE могут быть ответственны за скачкообразный эффект в активации эффекторных клеток [13];
4) моноклональные специфические IgE могут быть достаточны для оценки in vitro реактивности, тогда как для активации эффекторных клеток требуются поликлональные специфические IgE [14]. Клиническим отражением отсутствия жесткой связи между наличием/концентрацией специфических IgE и симптомами пищевой аллергии является ряд ситуаций. Сенсибилизация (латентная) обнаруживается у субъектов, не имеющих аллергических заболеваний. Например, 8,6% населения США имеют сенсибилизацию к аллергену арахиса, однако клинически значимую аллергию к арахису имеют только 0,4% [15].
Отсутствие выявляемой сенсибилизации (отрицательные кожные пробы и уровень специфических IgE менее 0,35 кЕ/л) не может с абсолютной уверенностью исключить возможность пищевой аллергии, в частности, проявляющейся анафилактическими реакциями. Например, 13% детей с отрицательными кожными тестами к арахису имеют реакции при проведении провокационного тестирования [16]. В этом случае только отрицательный результат провокационного теста может исключить пищевую аллергию.
Эти и другие факты обосновывают необходимость использования алгоритма диагностики пищевой аллергии. Его основой является тщательный сбор аллергологического анамнеза, в котором ключевым представляется выделение субъективных и объективных симптомов. Именно наличие последних в значительной степени обусловливает активность диагностических мероприятий. При сборе и анализе аллергологического анамнеза у детей устанавливаются «подозреваемые» продукты; связь возникновения симптомов с употреблением продукта и его количеством; временной промежуток, необходимый для возникновения симптомов после еды; возможность появления симптомов без употребления соответствующего продукта; связь развития симптомов и необходимости действия дополнительных факторов (прием медикаментов, физические нагрузки); продолжительность симптомов [1]. У детей раннего возраста необходимо учитывать следующие обсто-
ятельства: возможность поступления пищевых аллергенов с грудным молоком; попадание следовых количеств продуктов в рот при сосании пальцев, игрушек, сосок; достаточно ограниченный спектр потребляемых продуктов; значительную долю не-IgE-опосредованной пищевой аллергии; частое наличие псевдоаллергических реакций; возможность развития сенсибилизации до первого употребления продукта в пищу; незрелость желудочно-кишечного тракта и т.д [6]. При сборе анамнеза у подростков можно отметить значительную долю субъективных симптомов (например, чувство нехватки воздуха, головная боль, дрожь и т.д.); намеренный отказ от соблюдения эли-минационной диеты; употребление продуктов, содержащих значительные количества пищевых добавок (фаст-фуд и т.д.), и др.
Ведение пищевого дневника у детей с подозрением на пищевую аллергию, в котором фиксируются употребляемые продукты, их количество, время, симптомы, является обязательным мероприятием. В частности, пищевой дневник играет неоценимую роль в выяснении источников поступления «скрытых» пищевых аллергенов или возможной контаминации.
При обоснованном подозрении на пищевую аллергию, связанную с определенным продуктом, диагностическим и лечебным мероприятием является проведение элиминационной диеты. Для оценки эффективности элиминационной диеты необходим достаточно длительный временной промежуток (например, для атопического дерматита при условии адекватной наружной терапии этот период обычно составляет от 2 до 8 нед) [1]. К сожалению, достаточно редко имеется возможность проведения эффективной в диагностическом плане элиминационной диеты. Примером может служить ситуация у детей раннего возраста с аллергией к белкам коровьего молока, у которых симптомы могут исчезнуть после перехода с негидролизованных формул на высокогидроли-зованные, что одновременно является как диагностическим, так и лечебным мероприятием. С другой стороны, при хроническом течении заболевания (например, атопического дерматита) элиминационная диета обычно малозначима для диагностики пищевой аллергии [4].
Идеальный тест для диагностики пищевой аллергии, при котором все больные с клиническими проявлениями аллергии имеют положительный результат, а все субъекты с отсутствием аллергического заболевания — отрицательный результат, к сожалению, до настоящего времени не разработан. В действительности любой тест устанавливает только сенсибилизацию, а не клинически значимую пищевую аллергию [1, 7]. Более того, для некоторых тест-систем in vitro типична недостаточная специфичность и/или чувствительность, а это в свою очередь приводит к возможности ложноотрицательной или ложнополо-
жительной диагностики сенсибилизации к пищевым аллергенам.
В начале обследования детей с подозрением на пищевую аллергию обычно вполне достаточно тестирования 8—10 наиболее распространенных пищевых аллергенов [5]. Отсутствие реакции к ним (это особенно важно у детей) свидетельствует о низкой вероятности выявления гиперчувствительности, в том числе при более развернутом обследовании. В большинстве случаев у детей клинически неоправданно определение гиперчувствительности к пищевым аллергенам, содержащимся в продуктах, которые пациент не употребляет. Исключение составляют больные с системными реакциями.
Диагностическое значение кожных аллергологических тестов
На первом этапе обследования детей с подозрением на пищевую аллергию кожное тестирование обычно предпочтительнее определения специфических IgE in vitro, так как кожное тестирование более чувствительно и экономично, а результаты оцениваются практически немедленно. Определение специфических IgE in vitro на первом этапе рекомендуется в тех случаях, если кожное тестирование невозможно или противопоказано.
Кожные аллергопробы выполняются только в медицинском учреждении, что подразумевает под собой наличие квалифицированного медицинского персонала, соответствующего оборудования и медикаментов на случай возможного развития побочных реакций. Противопоказаниями к кожному тестированию являются наличие в анамнезе анафилактических реакций, прием Р-блокаторов, выраженное обострение аллергического заболевания, отсутствие контакта с больным. Ряд препаратов может подавлять реактивность кожи. Так, необходимо прекращение использования Hj-блокаторов не менее чем за 2—3 сут до тестирования. Блокаторы Н2-рецепторов следует отменять не менее чем за 24 ч до обследования, мем-браностабилизирующие препараты (кетотифен) — за 2 нед, антидепрессанты — не менее чем за 7 дней [6].
Системные реакции при проведении кожного тестирования (прик-тест) с пищевыми аллергенами исключительно редки (0,005—0,008%) и обычно протекают в виде легких или среднетяжелых проявлений. Тяжелые анафилактические реакции при проведении кожных аллергопроб возникают исключительно в случаях нарушения общепринятых стандартов. Временным противопоказанием к проведению прик-теста является обострение аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы) [17].
Кожное тестирование, используемое для определения немедленной гиперчувствительности, проводится прик-тестом или скарификационно. Внутрикожное введение пищевых аллергенов не ре-
комендуется, так как не обладает повышенной чувствительностью и предиктивной значимостью и является потенциально опасной процедурой [18].
Считается, что кожные аллерготесты имеют положительную предиктивную точность приблизительно 50%, но их негативная прогностическая ценность превышает 95% [19, 20]. Следовательно, негативный кожный ответ с 95% вероятностью подтверждает отсутствие IgE-медиируемой пищевой аллергии, тогда как положительный кожный ответ является только подтверждением сенсибилизации.
У детей первого года жизни, страдающих IgE-опосредованной пищевой аллергией, с большей вероятностью возможны ложноотрицательные пробы [21]. У детей моложе 1,5 лет отрицательная прогностическая ценность кожных проб составляет 80—85%. У значительного количества детей 1 года жизни, которые ранее не употребляли соответствующий продукт, диаметр папулы при прик-тесте зачастую меньше диагностического и соответственно интерпретация результатов неоднозначна.
В рутинной практике критерием положительного прик-теста является возникновение папулы размером >3 мм в сравнении с негативным контролем [22]. В случае интерпретации результатов с использованием менее значимого критерия снижается воспроизводимость теста и повышается вероятность неспецифичной реакции [23—25].
Вместе с тем использование при прик-тесте в качестве критерия волдырной реакции не менее 3 мм представляется явно недостаточным предиктором клинически значимой пищевой аллергии [26]. Вероятно, более рационально использовать критерии, имеющие высокую (95—100%) положительную диагностическую значимость [22]. В этой связи особый интерес для педиатрической практики представляют данные D. Hill и соавт. [27], которые установили, что 100% положительной диагностической значимостью обладает диаметр отека при прик-тесте для аллергена коровьего молока не менее 8 мм, для куриного яйца >7 мм, для арахиса >6 мм. Причем у детей моложе 2 лет такую же положительную диагностическую значимость имеют меньшие размеры отека; для аллергенов коровьего молока — не менее 6 мм, для куриного яйца — не менее 5 мм, для арахиса — не менее 4 мм [27].
Интерпретируя результаты кожных проб, необходимо учитывать ряд факторов, которые могут повлиять на их оценку. Ложноотрицательные пробы могут быть следствием приема лекарственных препаратов (Hj-блокаторов, местных и системных кортикосте-роидов). К возможным причинам ложноотрицатель-ных реакций относится использование коммерческих экстрактов аллергенов (яблоко, апельсин, банан, персик, картофель, морковь), эпитопы которых не всегда адекватно защищены и соответственно не мо-
гут взаимодействовать со специфическими IgE [6, 14]. Безусловно, низкая чувствительность коммерческих пищевых аллергенов касается, прежде всего, II класса пищевых аллергенов.
Диагностика пищевой аллергии к растительным протеинам, значительную долю которых составляют именно аллергены II класса, в настоящее время представляется исключительно актуальной проблемой. Например, для некоторых продуктов (морковь, сельдерей, вишня, яблоко, помидор, цитрусовые и персик) высокой чувствительностью обладает прик-прик метод [28]. Однако это можно отнести далеко не ко всем клиническим ситуациям, а только к аллергическому оральному синдрому. В то же время для ряда продуктов (арахис, лесной орех, горох) кожные пробы с коммерческими экстрактами более чувствительны по сравнению со свежими продуктами.
Информативность кожных тестов определения сенсибилизации для многих растительных продуктов остается неясной, и в особенности это представляется открытой проблемой в детском возрасте. В такой связи особое значение приобретает диагностика с использованием очищенных или рекомбинантных аллергенов. Несмотря на то что кожные аллергопробы с очищенными или рекомбинантными аллергенами применяются преимущественно в исследовательских целях, их диагностическая ценность неоспорима [29]. Чувствительность кожных тестов с «единичной молекулой» зачастую ниже в сравнении с экстрактом, приготовленным из пищевого аллергена и содержащим несколько различных аллергенов. Поэтому в диагностическую панель необходимо включать те рекомбинантные аллергены, которые доминируют в «подозреваемом» продукте [30].
Вероятно, в настоящее время оптимальным для диагностики пищевой аллергии к растительным протеинам является комплексный подход с использованием до выполнения провокационной пробы прик-теста с нативными и коммерческим аллергенами, а также с определением уровня специфических IgE в сыворотке [31, 32]. Сочетание in vitro и in vivo тестирования повышает возможности молекулярной диагностики (определение конкретного антигена, к которому имеется сенсибилизация) пищевой аллергии к растительным аллергенам. В этом плане необходимо отметить возможности определения специфических IgE к рекомбинантным аллергенам (например, к rBet v 1 и rBet v 2) путем использования коммерческих наборов (ImmunoCAP, Phadia, Швеция) [33].
Применение комплексного подхода, способного определить причинно-значимый белок (например, 2S альбумин, неспецифические переносчики липи-дов, 7S вицилины, 11S легумины, профилины, протеины, гомологичные Bet v 1 и т.д.), приобретает особую значимость у больных с тяжелыми или системными
проявлениями пищевой аллергии.
Диагностическое значение аллергологических тестов in vitro
В диагностике пищевой аллергии большое значение придают определению содержания в сыворотке специфических IgE к пищевым аллергенам in vitro. В настоящее время нет универсального стандартного метода для in vitro диагностики. Вместе с тем тест-система ImmunoCAP (Phadia, Швеция) наиболее широко используется в ведущих аллергологических клиниках США, Европы, Японии и фактически является стандартом, с которым сравниваются другие методы [34].
Современные модификации тестов in vitro для определения уровня специфических IgE к пищевым аллергенам практически не уступают кожным аллергопробам в чувствительности и специфичности. К сожалению, в большинстве лечебных педиатрических учреждений Российской Федерации используются полуколичественные и недостаточно стандартизованные методы, что конечно снижает качество диагностики.
Показаниями для определения специфических IgE in vitro у детей с подозрением на пищевую аллергию являются следующие: выраженный дермографизм, тяжелое поражение кожи и недостаточная поверхность для выполнения тестирования, длительное использование и/или неправомерность отмены кромонов, антигистаминных препаратов, антидепрессантов, системных глюкокортикостеро-идов на момент проведения кожных проб, отказ пациентов от постановки кожных проб, подозрение на наличие гиперчувствительности к редким продуктам, тяжелые или системные реакции на пищевые продукты, отсутствие стандартизованных диагностических аллергенов для проведения кожного ал-лерготестирования, необходимость оценки наличия сенсибилизации к определенным аллергенам или эпитопам [6].
Уровень специфических IgE к пищевым аллергенам в определенной степени (см. выше) соотносится с возможностью клинических манифестаций, обусловленных пищевой аллергией. Для ряда пищевых аллергенов установлены уровни специфических IgE, которые с 95—100% вероятностью могут предсказать возможность клинических манифестаций при употреблении соответствующего продукта. Эти данные позволяют избежать проведения провокационных тестов. Необходимо подчеркнуть, что исследования по определению порогового уровня специфических IgE к различным пищевым аллергенам были проведены с использованием анализатора ImmunoCAP, обладающего высокой чувствительностью, специфичностью и воспроизводимостью [1]. Безусловно, попытки механического переноса представленных клинически значимых концентраций специфических
1§Е, установленных с использованием анализатора 1шшипоСАР, на данные, полученные с помощью других тест-систем, не являются адекватными.
Однако уровень специфических 1§Е, который с 95% вероятностью свидетельствует о возможности развития клинических симптомов при проведении провокационной пробы, установленный в различных исследованиях, как правило, различается. Так, пороговый уровень для специфических 1§Е к коровьему молоку колеблется от 3,5 до 50,0 кЕ/л [34—36]. Схожая ситуация продемонстрирована и для других аллергенов [35]. Значительные расхождения в определении порогового уровня специфических 1§Е для конкретного аллергена связаны как с контингентом обследуемых, так и с особенностями дизайна исследования. Пороговые уровни специфических 1§Е не установлены для многих пищевых аллергенов (орехи деревьев, моллюски и т.д.), а для ряда продуктов их положительная диагностическая ценность составляет менее 75% [37].
Диагностическая значимость уровня специфических 1§Е зависит от возраста больных. Как правило, для детей раннего возраста клинически значимым является более низкий уровень специфических 1§Е. Так, у детей моложе 2 лет уровень специфических 1§Е к молоку 5 кЕ/л и куриному яйцу 2 кЕ/л уже обладает 95% положительной диагностической значимостью [35, 37, 38].
Для некоторых пищевых аллергенов, входящих в состав коровьего молока, найдены значения уровня специфических 1§Е, обладающие 95% положительной предиктивной значимостью. Это особенно актуально для подбора диетотерапии у детей раннего возраста [39].
Только определенная доля пациентов имеет уровень специфических 1§Е выше пороговых значений. Так, по данным нашей клиники, приблизительно у 40—60% детей раннего возраста (в зависимости от аллергена, клинических проявлений и т.д.) определение концентрации специфических 1§Е достаточно для постановки диагноза и позволяет избежать провокационных тестов у этих больных.
Специального рассмотрения требуют некоторые категории детей: дети, у которых отмечается первая манифестация аллергии; дети с поливалентной пищевой аллергией; дети с различной тяжестью и клиническими манифестациями пищевой аллергии и т.д. К сожалению, достоверной информации по этим позициям пока нет.
Дети с атопическим дерматитом часто имеют очень высокий уровень общего 1§Е. Это дало основание для предположения о том, что высокие значения коэффициента специфический 1§Е/общий 1§Е могут являться более информативными. Однако не обнаружено значительных преимуществ определения указанного коэффициента для диагностики пищевой
аллергии в сравнении с изолированным определением специфических IgE [39].
В ситуации, когда уровень аллергенспецифических IgE ниже порогового, обладающего 95% предиктив-ностью, он также может иметь клиническое значение, но для установления его значимости обязательно выполнение провокационной пробы. К сожалению, зачастую специалисты забывают, что пороговые уровни обладают той или иной негативной прогностической ценностью. Так, у детей в возрасте 3 мес — 14 лет при уровне специфических IgE к молоку от 0,35 до 15 кЕ/л только в 53% случаев имеют место отрицательные пе-роральные провокационные пробы с этим пищевым продуктом [35]. Другими словами, практически половина провокационных проб при уровне специфических IgE к молоку ниже порогового будет положительна.
Важным является возможность предсказания отсутствия клинически значимой пищевой аллергии на основании того, что уровень специфического IgE ниже порогового, обладающего 95% негативной пре-диктивной значимостью (например, для пшеницы уровень специфического IgE<5 кЕ/л) [40]. Это особенно принципиально в детском возрасте, так как позволяет установить развитие толерантности. Более того, определение уровня сывороточного специфического IgE или его динамики может быть полезно и в плане прогнозирования развития толерантности, однако до сих пор имеются противоречивые представления по данному вопросу [41].
Прогресс в области молекулярной биологии, достигнутый в последние годы, в значительной степени усовершенствовал диагностику пищевой аллергии. В частности, современные методы диагностики позволяют установить сенсибилизацию к конкретному аллергену и, более того, к определенному последовательному эпитопу. Исследования с применением ре-комбинантных аллергенов продемонстрировали значительное повышение чувствительности в сравнении с экстрактами аллергенов [42, 43].
Использование рекомбинантных белков верифицирует диагноз, устанавливая наличие специфических IgE к различным молекулам, входящим в пищевой продукт, и соответственно возможность сенсибилизации к гомологичным белкам в различных продуктах. Это способствует формированию оптимальной терапевтической тактики (элиминационная диета, специфическая иммунотерапия пищевыми аллергенами), определению прогноза заболевания и т.д.
Диагностическое значение провокационного тестирования
Несмотря на значительные достижения в методах определения сенсибилизации, клиническую значимость этого показателя зачастую невозможно установить без постановки провокационных проб. При про-
ведении провокационного тестирования с пищевыми продуктами обязательными являются соблюдение этических норм (разрешение этического комитета; информированное согласие, подписанное родителями ребенка; проведение проб только в стационарных условиях; оценка только основных продуктов; строгое поэтапное выполнение всех требований протокола и т.д.), наличие соответствующего оборудования и медикаментов, а также обученного персонала.
Выбор тестируемых продуктов и схемы выполнения провокационного теста (количество продукта, стартовая доза, интервалы между приемами, длительность периода наблюдения и т.д.) проводится на основании анализа клинических проявлений, определения сенсибилизации и предполагаемого патогенеза заболевания. Возможно проведение нескольких провокационных проб у одного больного, если это требуется для установления диагноза пищевой аллергии и обосновывает оптимизацию пищевого рациона [44].
Существуют положения, при которых проведение оральных провокационных проб противопоказано; они подробно освещены в ряде работ [44—46]. Так, наличие четкой взаимосвязи анафилаксии или тяжелых системных реакций в анамнезе и употребления продукта является противопоказанием к проведению провокационной пробы, даже при отсутствии специфических IgE к соответствующему аллергену. Если продукт, который был исключен из питания, не является значимой частью рациона (например, абрикос, киви), пробу обычно не проводят. В случаях, когда по данным кожного тестирования и/или уровню специфических IgE вероятность получения положительного результата провокационной пробы составляет 95%, необходимости в проведении пробы нет.
Провокационная проба не должна проводиться пациентам с острым течением инфекционного процесса, с поллинозом в сезон пыления причинно-значимой пыльцы, при обострении или нестабильном течении хронического заболевания. Пациентам с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом пробу ставят при снижении активности заболевания. Больным, принимающим лекарственные препараты, которые могут усилить, замаскировать, задержать или предотвратить развитие реакции и тем самым исказить оценку пробы, провокационная проба не ставится. К таким препаратам относятся антигистаминные средства, нейролептики, оральные кортикостероиды (в дозе более 5 мг/сут), аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, Р-блокаторы. Кроме того, провокационные пробы не проводят, если пациент получает новые препараты, которые проходят клинические испытания. Прием антигис-таминных средств прекращают на период, который соответствует времени, достаточному для развития кожной чувствительности к гистамину (кожные ал-
лерготесты) или согласно их периоду полувыведения. Лечение такими препаратами, как ингаляционные короткодействующие Р2-агонисты и ингаляционные кортикостероиды, может быть продолжено во время проведения провокационной пробы, так как прекращение их приема способно помешать правильно оценить пробу [45]. Однако, по данным ряда авторов, рекомендуется прекратить прием бронходилататоров, кромонов и ингаляционных кортикостероидов за 6—12 ч до пробы или снизить их дозу, насколько это возможно [46].
Существует несколько вариантов провокационных проб. Они могут быть «открытыми», когда пациент знает, какой продукт ему дают, «простые слепые», когда продукт маскируется и пациент не имеет информацию о том, какой продукт тестируется, «двойные слепые плацебо-контролируемые», когда ни пациент, ни врач не знают какая проба содержит тестируемый продукт.
Некоторые исследователи перед выполнением пероральной провокационной пробы выполняют скрининговые тесты. Примером может служить лабиальный провокационный тест, при котором пищевой экстракт прикладывают к нижней губе на 2 мин и наблюдают за появлением местных или системных реакций в течение 30 мин. Пробу оценивают по 5 критериям: зуд нижней губы, эритема под губой, сыпь на щеках и/или подбородке, отек губы с симптомами ринита и конъюнктивита, системные реакции. При появлении 3 признаков и более тест оценивается как положительный [47, 48]. Лабиальный тест прост и относительно безопасен, однако обладает низкой (77%) чувствительностью, и в случае отрицательного результата необходимо дальнейшее исследование. Системные реакции при выполнении лабиального теста наблюдаются в 4,5% случаях [49].
При отрицательном результате лабиального теста проводят пероральную провокационную пробу с пищевыми продуктами. Менее трудоемкие варианты провокационных проб могут быть достаточно эффективны. Необходимо подчеркнуть, что иногда предпочтительнее проведение открытой провокационной пробы. Так, открытую пробу обычно выполняют в следующих ситуациях: при высокой вероятности отрицательного результата пробы (например, ребенок находится на элиминационной диете с исключением яиц, однако употребляет яйцесодержащие продукты); для подтверждения отрицательного результата двойного слепого провокационного теста (с целью исключения возможного ложноотрицательного результата); при наличии 1§Е-медиируемых острых реакций с объективными симптомами (крапивница); у детей до 3 лет включительно (так как практически отсутствует психогенный фактор); при оральном аллергическом синдроме (снижается возможность ложноот-рицательной реакции); при тестировании продуктов,
обладающих специфическим вкусом (например, горчица) [44].
Двойной слепой плацебо-контролируемый провокационный тест большинством исследователей рассматривается как «золотой стандарт» для диагностики пищевой аллергии. Его проведение показано больным с подозрением на пищевую аллергию в следующих случаях: при высокой вероятности положительного результата (в частности, когда выявляется 1§Е-обусловленная сенсибилизация); при положительной открытой провокационной пробе с данным продуктом; при наличии у пациентов только субъективных симптомов (миалгия, абдоминалгия, зуд); при наличии варьирующих хронических симптомов (ато-пический дерматит, хроническая крапивница); при высокой вероятности возникновения отсроченных реакций [50].
К сожалению, двойной слепой плацебо-контро-лируемый пероральный провокационный тест не является абсолютной истиной. Иногда он может давать ложноотрицательные результаты, причиной которых является недостаточное поступление или разрушение антигена в результате лиофилизации, термической обработки и других кулинарных технологий [51, 52]. Одной из наиболее значимых причин ложноотрица-тельных результатов провокационного тестирования служит несоблюдение стандартов протокола, в частности, употребление тестируемого продукта в тех или иных количествах перед проведением теста. Кроме того, при выполнении провокационных тестов с растительными продуктами необходимо учитывать сорт растения [53], изменение концентрации аллергена при созревании плода [54], преимущественную локализацию ряда аллергенов в различных участках плода — мякоть/кожица (например, фрукты семейства Розоцветных) [55] и т.д. Ложноотрицательные результаты провокационного тестирования также могут быть связаны с отсутствием воздействия ряда факторов, которые в совокупности с пищевым аллергеном индуцируют клинические проявления заболевания [56, 57]. К таким факторам могут относиться лекарства (аспирин) [58, 59], теплая ванна/сауна, гормональный статус, респираторные или гастроинтестинальные инфекции, стресс и т.д. Воздействие этих факторов может снижать воспроизводимость провокационных проб. С другой стороны, их наличие отражает реальную клиническую ситуацию конкретного больного (пищезависимая анафилаксия, индуцированная физической нагрузкой, или пищезависимая крапивница, индуцированная физической нагрузкой). Кроме того, гипотетически возможной причиной ложноот-рицательного результата может являться индукция кратковременной специфической оральной толерантности при проведении теста [35].
Причиной ложноположительных результатов провокационных проб могут быть практические трудно-
сти с поддержанием строгой элиминационной диеты у детей до и во время проведении теста (например, случайное употребление продукта). Возможна ситуация, когда элиминационная диета, проводимая ребенку с атопическим дерматитом перед постановкой провокационной пробы, включает в себя продукт, к которому развивается немедленная реакция, о чем пациент и его родители ранее не сообщали [60]. При отрицательном результате двойного слепого плаце-бо-контролируемого перорального провокационного теста следует всегда выполнять открытый провокационный тест с пищей в естественном виде.
Таким образом, в настоящее время диагноз пищевой аллергии у детей представляется сложной проблемой, решение которой определяется, прежде всего, рациональным анализом анамнестических данных,
ЛИТЕРАТУРА
1. Sampson H.A. Update on food allergy // J. Allergy. Clin. Immunol. 2004. Vol. 113. P. 805—819.
2. SichererS.H., Teuber S. Current approach to the diagnosis and management of adverse reactions to foods // J. Allergy. Clin. Immunol. 2004. Vol. 114. P. 1146—1150.
3. Roehr C, Edenharterw G., Reimannz G. et al. Food allergy and non-allergic food hypersensitivity in children and adolescents // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol. 34. P. 1534—1541
4. Nowak-Wegrzyn A., Sampson H.A. Adverse reactions to foods // Med. Clin. North. Am. 2006. Vol. 90. P. 97—127.
5. ScurlockA.M., LeeL.A., BurksA.W. Food allergy in children // Immunol. Allergy. Clin. North. Am. 2005. Vol. 25. P. 369—388.
6. Bernstein I.L., Li J.T., Bernstein D.I. et al. Allergy diagnostic testing: an updated practice parameter. Asthma and Immunology // Ann. Allergy. Asthma Immunol. 2008. Vol. 100, № Suppl 3. S1—148.
7. Atkins D. Food Allergy: Diagnosis and Management // Prim. Care. 2008. Vol. 35. P. 119—140.
8. Teufel M, Biedermann T., Rapps N. et al. Psychological burden of food allergy // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13, № 25. P. 3456—3465.
9. Schafer T., Bohler E, Ruhdorfer S. et al. Epidemiology of food allergy/food intolerance in adults: associations with other manifestations of atopy // Allergy. 2001. Vol. 56. P. 1172—1179.
10. Rief W., BarskyA.J. Psychobiological perspectives on somato-form disorders // Psychoneuroendocrinology. 2005. Vol. 30. P. 996—1002.
11. David T.J. Anaphylactic shock during elimination diets for severe atopic eczema // Arch. Dis. Child. 1984. Vol. 59, №. 10. P. 983—986.
12. Strait R.T., Morris S.C., Finkelman F.D. IgG-blocking antibodies inhibit IgE-mediated anaphylaxis in vivo through both antigen interception and Fc gamma RIIb cross-linking // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116. P. 833—841.
13. Bousquet J., Anto J.M., Bachert C. et al. Factors responsible for differences between asymptomatic subjects and patients presenting an IgE sensitization to allergens. A GA2LEN project // Allergy. 2006. Vol. 61. P. 671—680.
14. Steckelbroeck S., Ballmer-Weber B.K., Vieths S. Potential, pitfalls, and prospects of food allergy diagnostics with recombinant allergens or synthetic sequential epitopes // J. Allergy. Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 1323—1330.
15. Sicherer S.H., Munoz-Furlong A., Sampson H.A. Prevalence of peanut and tree nut allergy in the United States determined by means of a random digit dial telephone survey: a 5-year follow-up study // J. Allergy. Clin. Immunol. 2003. Vol. 112. P. 1203—1207.
комплексным обследованием с использованием кожных проб, определением сенсибилизации in vitro и с дальнейшим установлением ее клинической значимости. Объем и методы обследования определяются клиническими проявлениями заболевания. Использование современных технологий (количественное определение уровня специфических IgE к пищевым аллергенам, применение рекомбинантных и очищенных аллергенов) позволяет установить клинически значимую сенсибилизацию, избежать проведения трудоемкого и потенциально опасного перорального провокационного тестирования, назначить рациональную диету, предупредить развитие тяжелых аллергических реакций, установить прогноз течения пищевой аллергии и определить показания к проведению специфической иммунотерапии.
16. Roberts G, Lack G. Diagnosing peanut allergy with skin prick and specific IgE testing // J. Allergy. Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. P. 1291—1296.
17. Codreanu F., Moneret-Vautrin D.A., Morisset M. et al. The risk of systemic reactions to skin prick-tests using food allergens: CICBAA data and literature review // Allerg. Immunol. 2006. Vol. 38, № 2. P. 52—54.
18. Lockey R.F. Adverse reactions associated with skin testing and immunotherapy // Allergy. Proc. 1995. Vol. 16. P. 293—296.
19. Bock S., Buckley J., Holst A., May C. Proper use of skin tests with food extracts in diagnosis of food hypersensitivity // Clin. Allergy. 1978. Vol. 8. P. 559—644.
20. Sampson H.A. Food Allergy. Part 2: diagnosis and management // J. Allergy. Clin. Immunol. 1999. Vol. 3. P. 981—999.
21. Menardo J., Bousquet J., Rodiere M. et al. Skin test reactivity in infancy // J. Allergy. Clin. Immunol. 1985. Vol. 74. P. 646—651.
22. Eigenmann P.A., Sampson H.A. Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children // Pediatr. Allergy. Immunol. 1998. Vol. 9. P. 186—191.
23. Bock S.A., Buckley J., Holst A., May C.D. Proper use of skin tests with food extracts in diagnosis of hypersensitivity to food in children // Clin. Allergy. 1977. Vol. 7. P. 375—383.
24. Bock S.A., Sampson H.A., Atkins F.M. et al. Double-blind, placebo-controlled food challenge (DBPCFC) as an office procedure: a manual // J. Allergy. Clin. Immunol. 1988. Vol. 82. P. 986—997.
25. Dreborg S. Skin test in diagnosis of food allergy // Allergy. Proc. 1991. Vol. 12. P. 251—254.
26. Sporik R., Hill D.J., Hosking C.S. Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children // Clin. Exp. Allergy. 2000. Vol. 30. P. 1540—1546.
27. Hill D.J., Heine R.G., Hosking C.S. The diagnostic value of skin prick testing in children with food allergy // Pediatr. Allergy. Immunol. 2004. Vol. 15. P. 435—441.
28. Ortolani C., Ispano M, Pastorello E. Comparison of results of skin prick tests (with fresh foods and commercial food extracts) and RAST in 100 patients with oral allergy syndrome // J. Allergy. Clin. Immunol. 1989. Vol. 83. P. 683—690.
29. Astier C, Morisset M, Roitel O. et al. Predictive value of skin prick tests using recombinant allergens for diagnosis of peanut allergy // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. Vol. 118. P. 250—256.
30. Peeters K.A., Koppelman S.J., van Hoffen E. et al. Does skin prick test reactivity to purified allergens correlate with clinical severity of peanut allergy? // Clin. Exp. Allergy. 2007. Vol. 37. P. 108—115.
31. Hauswirth D.W., BurksA.W. Banana anaphylaxis with a negative commercial skin test // J. Allergy. Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. P. 632—633.
32. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food allergy // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. Vol. 117. P. S470—S475.
33. Moneret-Vautrin D. Cross reactivity of food allergens and its clinical relevance // Bull. Acad. Natl. Med. 2005. Vol. 189, № 7. P. 1491—1501.
34. Dolen W.K. IgE antibody in the serum—detection and diagnostic significance // Allergy. 2003. Vol. 58. P. 717—723.
35. Niggemann B., Beyer K. Diagnostic pitfalls in food allergy in children // Allergy. 2005. Vol. 60. P. 104—107.
36. Celik-Bilgili S., Mehl A., Verstege A. et al. The predictive value of specific IgE levels in serum for the outcome of oral food challenges // Clin. Exp. Allergy. 2005. Vol. 35, № 3. P. 268— 273.
37. Palosuo K., Varjonen E., Kekki O-M. et al. Wheat x-5 gliadin is a major allergen in children with immediate allergy to ingested wheat // J. Allergy. Clin. Immunol. 2001. Vol. 108. P. 634— 638.
38. Garcia-Ara M.C. Cow's milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow's milk allergy infants // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol. 34, № 6. P. 866—870.
39. Rance F, Abbal M, Lauwers-Cances V. Improved screening for peanut allergy by the combined use of skin prick tests and specific IgE assays // J. Allergy. Clin. Immunol. 2002. Vol. 109, № 6. P. 1027—1033.
40. Sampson H., Ho D. Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents // J. Allergy. Clin. Immunol. 1997. Vol. 100, № 4. P. 444—451.
41. Shek L.P., Soderstrom L., Ahlstedt S. Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow's milk and hen's egg allergy // J. Allergy. Clin. Immunol. 2004. Vol. 114. P. 387—391.
42. Reuter A, Lidholm J., Andersson K. et al. A critical assessment of allergen component-based in vitro diagnosis in cherry allergy across Europe // Clin. Exp. Allergy. 2006. Vol. 36. P. 815—823.
43. Ballmer-Weber B.K., Wangorsch A., Bohle B. et al. Component-resolved in vitro diagnosis in carrot allergy: does the use of recombinant carrot allergens improve the reliability of the diagnostic procedure? // Clin. Exp. Allergy. 2005. Vol. 35. P. 970—978.
44. Bindslev-Jensen.C., Ballmer-Weber. B.K., Bengtsson U. et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods—position paper from the European Academy ofAllergology and Clinical Immunology // Allergy. 2004. Vol. 59, № 7. P. 690.
45. Sicherer S.H. Food allergy: When and how to perform oral food challenges // Pediatr. Allergy Immunol. 1999. Vol. 10. P. 226—234.
46. Muraro M.A. Diagnosis of food allergy: the oral provocation test // Pediat. Allergy Immunol. 2001. Vol. 12. P. 31—36.
47. RanceF., Kanny G., Dutau G., Moneret-Vautrin D.A. Food hypersensitivity in children: Clinical aspects and distribution of allergen // Pediat. Allergy Immunol. 1999. Vol. 10. P. 33—38.
48. Rance F., Dutau G. Labial food challenge in children with food allergy // Pediat. Allergy Immunol. 1997. Vol. 8. P. 41—44.
49. Hourihane O.B. The threshold concept in food safety and its applicability to food allergy // Allergy. 2001. Vol. 56. P. 86—90.
50. Gellerstedt M, Magnusson J., Grajo U. et al. Interpretation of subjective symptoms in double-blind placebo-controlled food challenges—interobserver reliability // Allergy. 2004. Vol. 59, № 3. P. 354—356.
51. Urisu A., Ando H., Morita Y. et al. Allergenic activity of heated and ovomucoid-depleted egg white // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. Vol. 100. P. 171—176.
52. Bernhisel-Broadbent J., Strause D., Sampson H.A. Fish hyper-sensitivity. II: Clinical relevance of altered fish allergenicity caused by various preparation methods // J. Allergy Clin. Immunol. 1992. Vol. 90. P. 622—629.
53. Carnés J., Ferrer A., Fernández-Caldas E. Allergenicity of 10 different apple varieties // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006. Vol. 96, № 4. P. 564—570.
54. Diaz-Perales A., Collada C., Blanco C. et al. Cross-reactions in the latex-fruit syndrome: a relevant role of chitinases but not of complex asparagine-linked glycans // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104. P. 681—687.
55. Fernandez-Rivas M, Cuevas M. Peels of Rosaceae fruits have a higher allergenicity than pulps // Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29. P. 1239—1247.
56. Caffarelli C, Terzi V, Perrone F, Cavagni G. Food related, exercise induced anaphylaxis // Arch. Dis. Child. 1996. Vol. 75. P. 141—144.
57. Fiocchi A., Mirri GP., Santini I. et al. Exercise-induced ana-phylaxis after food contaminant ingestion in double-blinded, placebo-controlled, food-exercise challenge // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. Vol. 100. P. 424—425.
58. Aihara M, Miyazawa M, Osuna H. et al. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis: influence of concurrent aspirin administration on skin testing and provocation // Br. J. Der-matol. 2002. Vol. 146. P. 466—472.
59. Harada S., Horikawa T., Ashida M. et al. Aspirin enhances the induction of type I allergic symptoms when combined with food and exercise in patients with fooddependent exercise-induced anaphylaxis // Br. J. Dermatol. 2001. Vol. 145. P. 336—339.
60. Flinterman A.E., Knulst A.C., Meijer Y. et al. Acute allergic reactions in children with AEDS after prolonged cow's milk elimination diets // Allergy. 2006. Vol. 61. P. 370—374.
Поступила 12.01.09
