CC BY
25
ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ В ИЗУЧЕНИИ Нр-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДКА
Г.В. Цодиков, Г.А. Оноприенко, В.И. Шумский, И.Л. Андреева
МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
В 2005 г. австралийские исследователи R. Warren и В. Marshall были награждены Нобелевской премией в области физиологии или медицины за их «значительное и неожиданное» открытие Helicobacter pylori и его роли «в возникновении гастрита и пепти-ческой язвенной болезни».
Первым в 1979 г. установил зависимость между выраженностью воспаления в слизистой оболочке и степенью ее колонизации Н.pylori патолог королевского австралийского госпиталя R.J. Warren. Он обнаружил в биопсийном материале больных ант-ральным гастритом небольшую извитую бактерию и сделал необычайное для того времени заключение, что воспаление слизистой оболочки желудка возникает всегда, если в ней находится Н. pylori. Гпавный исследователь университета западной Австралии Barry Marshall в 1981 г. первым стал сотрудничать с R. Warren и помог ему подтвердить, что бактерия, а не стресс и не образ жизни, является наиболее значимой причиной возникновения пеп-тических язв.
В то время как многие бактериальные заболевания связаны со специфическими факторами вирулентности (холера - с холерным токсином, дифтерия-с дифтерийным токсином), клинические проявления Нр-ассоциированной болезни чаще всего - многофакторные. Это обстоятельство определяет особый интерес к выявлению специфичности болезнетворных факторов Н. pylori. Характерно, что менее, чем у 20% инфицированных лиц возникают симптомы этого инфекционного заболевания [5].
Различные проявления Нр-инфекции объясняются факторами окружающей среды, разной экспрессией факторов вирулентности и другими причинами. При Нр-инфицировании нормальное строение слизистой оболочки желудка встречается редко: реже, чем язвенная болезнь и рак желудка.
Предположение об инфекционной природе хронического гастрита подтверждено с позиции постулатов Коха:
- выделен микроорганизм;
- возбудитель культивирован;
- при инфицировании он вызывает такое же заболевание.
Helicobacter pylori - своеобразный инфекционный агент. Распространенность Нр-инфекции составляет 30-90%, но частота Нр-ассоциированных заболеваний не превышает 10-30%. После первых публикаций авторов о Н. pylori в 1983-1984 гг. во многих стра-
нах начались интенсивные разработки различных аспектов хеликобактериоза. Не все вопросы, касающиеся диагностики, эпидемиологии и патогенеза этой инфекции получили свое объяснение. Тем не менее, ряд новых фактов заслуживают особого внимания, некоторые из них могут составить определенный итог прошедшему 22-летему периоду изучения хеликобактериоза.
Распространенность. К настоящему времени исследованы штаммы в различных географических группах. На основании изучения полиморфизма нуклеотидной последовательности основных сайтов 8 генов каждого из 370 штаммов Н. pylori из 27 географических и этнических популяций. L.A. Falush и соавт. идентифицировали семь Нр-популяций и субпопуляций. При сравнении потоков миграции людей и этих Нр-популяций авторам удалось объяснить некоторые противоречия в понимании процесса миграции человека: появление штаммов субпопуляции Н. pylori Западной Африки в африканско-американских Соединенных Штатах явилось результатом работорговли, а выделение у коренных американцев штаммов Н. pylori, свойственных жителям Восточной Азии, свидетельствовало о ввезении этих штаммов в континентальную Америку около 12 тыс. лет назад [5].
Поскольку этиологическая роль Н. pylori в возникновении воспалительных изменений верхних отделов пищеварительного тракта не вызывает сомнений, изучение распространенности штаммов бактерий с учетом их генотипа стало одним из предметов исследования ученых разных регионов мира. В результате проведенных эпидемиологических исследований удалось установить, что Н. pylori- самая распространенная инфекция человека во всем мире. В Восточной Европе инфицированность населения составляет 40-70%, в России - 50-92% [1, 2]. Инфицированность населения зависит от социально-экономического уровня страны: в развитых странах она увеличивается с возрастом, в развивающихся - наиболее заметна в детском. Установлены факторы, определяющие распространенность Нр-инфекции: экономические, социальные, образование, возрастные особенности, профессия, состав семьи, религиозная принадлежность, изолированность популяций, а также этнические (расовые). Основным природным резервуаром Н. pylori является человек.
H.pylori в патогенезе заболеваний желудка. Н. pylori - особый патоген. В настоящее время не вызывает сомнений его ведущая этиологическая роль в развитии хронического гастрита, язвенной болезни и рака желудка. Нр-инфекция выявляется у большинства пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки (от 86 до 96% наблюдений), хотя не исключается роль других факторов в развитии пептических язв (синдром Золлингера -
Эллисона, множественная эндокринная неоплазия II типа, болезнь Крона, лимфопролиферативные заболевания). Определено значение бактериальных и воспалительных факторов в генезе повреждения слизистой оболочки желудка, а также эпителиальных клеток, секреции бикарбонатов, желудочного кровотока, функции эндокринных клеток (G и D), желудочной секреции. Идентифицированы субстанции хемотаксиса молекулярной массой (ММ) менее 3 kDa, другие (до 30 kDa) - воздействуют на нейтрофилы и моноциты, а самые маленькие из них подобны бактериальным пептидам N-fMetleuPhe. Установлено, что И. pylori активирует оксида-тивное разрушение фагоцитов, что подавляет бактериальный фагоцитоз нейтрофилами и моноцитами.
В изучении факторов патогенности Н. pylori особое внимание уделяется различным структурам и компонентам бактериальной клетки, обладающим антигенными свойствами, экстрацеллюляр-ным факторам - высокоактивные ферменты (уреаза, оксидаза, гемолизин, фосфолипаза, цитотоксины белковой природы и др.), - продуцируемым провоспалительным веществам (лейкотриены, интерлейкины и др.), многочисленным адгезивным компонентам. Важная роль в регуляции воспаления слизистой оболочки принадлежит цитокинам, особенно интерлейкину-8: он экспрессируется желудочным эпителием и является одним из наиболее важных ци-токинов, так как его продукция увеличивается при Нр-инфекции, что способствует усилению нейтрофильной инфильтрации и активности этих клеток.
К наиболее значимым факторам колонизации относится подвижность бактерий. Адгезия Н. pylori к желудочному эпителию -наиболее важное событие в проявлении инфекции. Местом колонизации является поверхность мукоидных клеток желудка. Фосфа-тидилэтаноламин и ганглиотетросилцерамид служат для Н. pylori липидными рецепторами слизистой оболочки. Бактериальный адгезии Н. pylori, который распознает эти липиды, представляет собой S-подобный экзоэнзим с ММ = 63 kDa. Эпителиальные клетки с абсорбирующей функцией, выстилающие слизистую двенадцатиперстной и тощей кишки, никогда не колонизируются И. pylori.
Некоторые экстрацеллюлярные факторы и их роль в воспалении. Уреаза - металлоэнзим, содержащий никель, - гидро-лизует мочевину, может активировать моноциты, полиморфно-нуклеарные лейкоциты с усилением воспалительно-клеточной реакции. Образующийся аммоний оказывает токсическое действие на эукариотические клетки, увеличивает обратную диффузию ионов водорода в желудке, уменьшает трансмукозный потенциал, усиливает прикрепление бактерий и инактивацию комплемента.
Вакуолизирующий цитотоксин (vacA) H. pylori проявляет цитотоксическую активность и нередко ассоциируется с язвенной болезнью. Образование вакуолей в клетках HeLa под влиянием цитотоксина требует активирования вакуольной Н+-АТФа-зы и ассоциируется с повреждением транспортных катионов Na+, К+-АТФазы в эукариотических клетках. Аммоний и образующаяся уреаза могут участвовать в общем пути цитотоксинов в образовании вакуолей.
Цитотоксин - ассоциированный ген А (садА) - клонирован и секвенирован. Этот ген не прямо осуществляет цитотоксическую активность, он необходим для экспрессии функционирующего цитотоксина. СадА всегда выявляется с помощью ИФА у больных с дуоденальной язвой и в 75% наблюдений - у инфицированных добровольцев [2]. Бактерии Н. pylori продуцируют белок теплового шока, антитела против этого белка находятся в сыворотке, перекрестно реагируют с бактерями Н. pylori и эпитопами белка человека, подтверждая роль в повреждении ткани и воспалении.
Колонизация желудка H. pilori приводит к активированию макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток, нейтрофилов слизистой оболочки. Возникающие каскады реакций вызывают разные повреждения. У большинства Нр-инфицированных людей Н. pylori вызывает хронический хеликобактерный гастрит, о наличии которого подавляющее число больных и не догадываются, так как он протекает бессимптомно, и лишь крайними исключениями являются язвенная болезнь и рак желудка.
Клинические проявления инфицированности Н. pylori определяются такими факторами, как интенсивность и продолжительность колонизации, вирулентность различных штаммов, генетическая предрасположенность макроорганизма, активность его иммунной системы. Установлено, что Н. pylori обладает низкой иммуногенностью собственных продуктов жизнедеятельности и мембранных антигенов. Такое сочетание свойств возбудителя формирует у большинства больных состояние толерантности с характерным составом воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка [1, 5].
Влияние H.pylori на кислотообразование. Воспалительный процесс и «ощелачивание» антрального отдела индуцируют продукцию гастрина и пепсиногенов. Гастрин через энтерохромаф-финные клетки индуцирует продукцию гистамина, который активирует гистаминовые рецепторы 2-го типа обкладочных клеток, что приводит к усиленному образованию соляной кислоты. При инфицировании Н. pylori базальный уровень гастрина плазмы крови увеличивается вдвое, а в ответ на пищевую нагрузку уровень гастрина возрастает в несколько раз. Гипергастринемия может
происходить за счет стимуляции цитокинами G-клеток. Некоторые из них способны увеличить синтез гастрина посредством активации ядерного фактора Nuclear factor-KB (NF-KB). Провоспали-тельные цитокины ингибируют функцию D-клеток, в результате чего также активируются G-клетки [8]. Снижение pH антрально-го отдела желудка происходит также за счет выработки аммиака, в процессе гидролиза мочевины уреазой Н. pylori. Усиленная продукция гастрина возможна за счет «ощелачивающего» действия аммиака, не исключается также ингибируюицее действие аммиака на выделение соматостатина D-клетками.
Морфологические изменения в желудке после эрадикации Н. pylori. Через год у больных язвой двенадцатиперстной кишки в антральном отделе желудка уменьшается активность воспалительного процесса, сокращается интенсивность полиморфноя-дерной и мононуклеарной инфильтрации [1, 3], сокращается количество лимфоидных фолликулов. Кишечная метаплазия существенно не изменяется. При успешной эрадикации значимых морфологических изменений слизистой оболочки в теле желудка не обнаруживается. При безуспешной эрадикационной терапии изменения плотности колонизации Н. pylori после лечения не происходят [7].
О влиянии Н. pylori на экспресссию эпидермального фактора роста (ЭФР) и трансформирующего фактора роста (ТФР) в желудке после эрадикационной терапии известно мало. Установлено, что ЭФР и ТФР являются важными компонентами «семейства» факторов роста. Они стимулируют репаративные процессы в слизистой оболочке, усиливают миграцию и пролиферацию слизистых клеток, выполняют многие немитогенные функции - торможение желудочной секреции (кислоты), усиление желудочного кровотока и выработки простагландина. ЭФР секретируется, главным образом, слюнными железами и присутствует в таких пищеварительных секретах, как слюна, желудочный, дуоденальный и панкреатический соки, а в моче - в виде урогастрона. ЭФР не продуцируется нормальной слизистой оболочкой желудка, но присутствует в железистых структурах края язвы, образующих клеточную пограничную «пластину» [7].
При различных повреждениях или стрессах ЭФР и ТФР усиленно экспрессируются краями язвы и поврежденной слизистой оболочкой. Установлено, что при хронической Нр-инфекции возникший гастрит ассоциируется не только с увеличенным уровнем гастрина плазмы и клеточной пролиферацией, но и с возросшей экспрессией ЭФР и ТФР. После эрадикации начинается быстрое снижение уровня гастрина плазмы, рассматриваемого в качестве возможной причины активного гастрита, и происходит медлен-
ная нормализация экспрессии ЭФР и ТФР слизистой оболочкой, приводящая к восстановлению нормальной пролиферации мукоидных клеток.
Влияние эрадикации Н. pylori на отягощение ГЭРБ по настоящее время остается предметом изучения. Нарастание тяжести ГЭРБ сначала связывали с увеличением массы обкладочных клеток вследствие гипергастринемии и с повышением кислотности желудочного сока. В противоположность первым сведениям, последующие работы показали, что у больных язвенной болезнью эради-кация Н. pylori не отягощает ГЭРБ (см. статью А.Н. Иванова и соавт. в настоящем издании - стр. 35).
Факторы вирулентности. Н. pylori вырабатывает белки: сад А, vac A, ice А, ЬаЬА. Сад А - цитотоксин с преобладанием индукции хронического гастрита, vacA - цитотоксин, который чаще выделяется при язвенной болезни. Белки iceA1 и \ceA2 связывают с развитием язвенной болезни, они индуцируют контакт с эпителием. ВаЬА - белок наружной мембраны Н. pylori - является медиатором адгезии, он ассоциирован с язвенной болезнью и раком желудка.
Островки патогенности (cagPAI) кодируют секреторный аппарат бактерий, секрецию и транслокацию протеина садА в эпителиальные клетки желудка. Риск рака у инфицированных садА+ штаммами по сравнению с садА- существенно различается: например, в Ираке он увеличен в 7,4 раза по сравнению с популяцией без садА, в Польше -в 2раза. Однако наличие штаммов садА+ не позволяет включить этих пациентов в группу риска, потому что чаще (88-100%) эти штаммы находят у больных дуоденальной язвой, которая малигнизируется крайне редко [7].
Штаммы Н. pylori могут содержать несколько факторов вирулентности. Установлено, что выраженная воспалительная инфильтрация, атрофия, кишечная метаплазия и рак желудка при инфекции vacAsI-, vacAml- и cagA-позитивными Н. pylori бывают чаще, чем при инфекции vacAs2-, vacAm2- садА-негативными штаммами. Согласно молекулярным исследованиям биоптатов Л.В. Кудрявцевой [3], полученных от 482 пациентов язвенной болезнью и хроническим гастритом, все изоляты в России содержат ген садА. Генотип Н. pylori vacAsI чаще встречается в центральном регионе страны, а распределение генотипа vacAml равномерно распределяется по всем регионам. Наиболее распространенный генотип Н. pylori в РФ - vac1 sl/ml. Распределение генотипа Н. pylori iceA1 в регионах имеет географическую специфичность. Ген ЬаЬА2 распределен в различных регионах России неравномерно, очень высока в стране доля смешанных генотипов Н. pylori по гену vacA. Установлено, что распределение генотипов Н. pylori при яз-
венной болезни двенадцатиперстной кишки и хроническом гаст-родуодените носит случайный характер [3].
Еще не найден «набор» канцерогенных штаммов Н. pylori. Эти «наборы» выявляются также у всех больных с дуоденальной язвой. Следовательно, сколь бы ни был вирулентен микроб, без учета генетических факторов «хозяина» рака быть не может. И наоборот: при наличии генетических факторов, но без Hp-инфекции рак либо не возникает, либо возникает, но значительно реже, т.к. для его развития в этих регионах должна произойти встреча вирулентных Н. pylori с подходящим «хозяином» [1]. При этом географические превалирования рака желудка в определенных регионах не соответствуют превалированию Hp-инфекции. Например, в Японии высокая частота Нр-инфицировЗния сочетается с высокой частотой рака желудка, а в Африке (Сахаре), где до 90% населения инфицировано Н. pylori, рак желудка возникает очень редко, и это явление считается «африканской загадкой» [6].
Helicobacter pylori и рак желудка. Исследования рака желудка ведутся более столетия, но связь его с Hp-инфекцией признана лишь в последние десятилетия. Недавние исследования показали, что как кишечный, так и диффузный типы рака желудка тесно ассоциированы с Нр-инфекцией.
Роль генетических факторов макроорганизма в канцерогенезе. Пока что суждения по этой проблеме строятся на данных экспериментальных исследований на мышках и др. лабораторных животных. Значение генетических факторов макроорганизма для последствий Hp-инфекции доказана наблюдениями за близкими родственниками больных раком желудка, у которых риск развития рака втрое выше, чем в контроле. Если же эти родственники инфицированы Н. pylori, риск рака превышает контроль в 8 раз, а дистального рака -в 16 раз [9]. В условиях Hp-инфекции происходит активация генетических детерминант болезни, способствующая увеличению в желудке продукции ИЛ-Iß, которая вызывает тяжелое воспаление, атрофию и гипохлор-гидрию, провоцируя развитие рака.
В последние годы ИЛ-1 ß рассматривают как один из ключевых факторов канцерогенеза, который связывают с воспалением при Hp-инфекции и гипохлоргидрией. Генез рака представляется в виде хронического Hp-воспаления, усиливающего предраковые изменения в желудке. С этих позиций хронический гастрит рассматривается как главенствующий фактор в прогрессии предрака [1, 6]. Hp-обусловленный рак желудка изучается на моделях лабораторных животных, многие из которых (мыши, крысы, кролики, кошки, морские свинки, хомяки, свиньи и макаки) в условиях эксперимента инфицировались различными бактериями Helicobacter. Последние
исследования подтвердили спонтанное возникновение аденокар-циномы желудка при инфицировании H. mustelae при отсутствии карциногена. Н. pylori может индуцировать рак у монгольских песчанок. В большинстве публикаций указывается, что для индукции рака необходимо сочетание Н. pylori и карциногена. Предлагается иммунная гипотеза возникновения рака желудка, прослеженная у пациентов с семейным анамнезом. У большинства из них рак развивается в ассоциации с Н. pylori при условии, что у их родителей были предраковые изменения в виде атрофии слизистой оболочки желудка. Сочетание нуклеотидного полиморфизма, увеличение уровня IL-1ß и фактора некроза опухоли-a, снижение интерлейки-на-10 дают 27-кратное возрастание риска рака желудка у лиц, инфицированных Н.pylori. Комбинация различных генотипов и бактериального генотипа увеличивает риск рака в 87 раз. Возможное сочетание таких факторов в карциногенезе обобщены в работе J. Houghton и Т.С. Wang [6]. По их мнению, в перечень таких факторов входят:
- бактериальные факторы Н. pylori (сад в островках патоген-ности);
- сильный Th1-иммунный ответ на Н. pylori;
- генетический полиморфизм цитокиновых генов (увеличение IL-1ß, TN F о, низкий IL-10);
- диеты с избытком поваренной соли и нитритов, а также с низким содержанием свежих фруктов и растительных продуктов;
- ахлоргидрия и бактериальное обсеменение.
В последние годы большое внимание уделяется полиморфизму генов, особенно специфическим вариантам аллелей, которые кодируют ИЛ-Iß.
В 2003 г. исполнилось 20 лет с начала исследований феномена пилорического хеликобактериоза. Изучение роли Н. pylori в канцерогенезе и возникновении MALT-лимфомы желудка становится в настоящий период приоритетным и перспективным направлением. Исследование связи Н. pylori и рака желудка приобретает многофакторный характер. Первые работы относились преимущественно к эпидемиологическим исследованиям, теперь же все большее внимание уделяется изучению факторов вирулентности Н. pylori, его разделению на штаммы с учетом цитотоксичности. Вероятно, идентификация некоторых генов островков патогенности (jhp0949 и jhp09490) позволит решить вопрос о «потенциальной канцерогенности» штаммов Н. pylori.
В работе Shao-Kai и соавт. [8], основанной на обследовании 1526 пациентов с различной патологией желудка и наблюдении с повторными биопсиями в течение 7-8 лет, указано, что за это время рак желудка выявлен у 2,9% Нр-инфицированных, а у лиц без
Hp-инфекции и при Нр-ассоциированной дуоденальной язве рак желудка не развивался.
В странах с высокой частотой рака желудка заражение Н. pylori наступает в раннем детстве. Снижение заболеваемости раком желудка в развитых странах за последние годы коррелирует с уменьшением инфицированности Н. pylori.
Изучение связи Н. pylori и рака желудка (главным образом, эпидемиологические исследования) дали основание Международному агентству ВОЗ по изучению рака признать достаточными доказательства канцерогенности инфекции Н. pylori и по этому критерию считать ее канцерогеном I группы. Важно подчеркнуть, что сама бактерия - не канцероген. Канцерогенным является инфекционный процесс, который инициирован Н. pylori.
Хотя Hp-инфекция считается канцерогенной, рак желудка возникает только у 1-2% инфицированных. Развитие рака - многофакторный процесс, который зависит от воздействия вирулентных штаммов бактерий, генетической чувствительности макроорганизма, при участии или дефиците некоторых факторов внешней среды. Без Н. pylori генетические особенности макроорганизма не принимают участия в канцерогенезе [1, 9].
В условиях эксперимента обнаружен новый источник раковых клеток в желудке при хеликобактерной инфекции - костномозговые стволовые клетки. Изучение патогенных факторов Н. pylori и генетического профиля макроорганизма важно для создания групп повышенного риска рака желудка и при необходимости - профилактической эрадикации бактерии, т.е. первичной профилактики рака.
Создание новых неинвазивных методов диагностики Н. pylori. Этот вопрос хорошо освещен в отечественной литературе. Важно подчеркнуть, что все методы делятся на инвазивные и неинвазивные, обладающие своими преимущества и недостатками. В последние годы, в соответствии с Маастрихтским соглашением 2005 г., настоятельно рекомендуется использовать уре-азный дыхательный тест (УДТ) с меченной мочевиной. В этой связи следует отметить приоритет МОНИКИ совместно с ТБФМ им. Г.К. Скрябина РАН и ООО «TSD ISOTOPES» Ltd в разработке этого метода на основе отечественных реагентов (A.M. Воронин, A.M. Зякун, и П.В. Сакович). Впервые в России разработан модифицированный УДТ, позволивший определять уреазную активность Н. pylori. Метод экологически безопасен, имеет ряд преимуществ перед другими, пригоден для скрининговой диагностики Hp-инфекции, для первичного обследования пациентов и для контроля после эрадикационной терапии.
Проблема эрадикации Hp-инфекции в желудке. Схемы эрадикационной терапии предусматривают одновременное примене-
ние нескольких антибиотиков и других лекарственных препаратов. Это вызывает формирование резистентности не к одному, а к нескольким антибиотикам, в связи с чем преодоление резистентности к лекарственным препаратам превратилось в актуальную проблему для гастроэнтерологов, что подтверждается разнообразием схем и сроков эрадикационной терапии. Предлагаются тройная терапия - кларитромицин, амоксициллин, ИПП, - обеспечивающая эрадикацию в 25-61% случаев, а также квадротерапия первой линии - ИПП, соли висмута, метронидазол, тетрациклин [4, 7] и другие сочетания лекарств. Однако в 15-20% случаев не удается добиться эрадикации Н. pylori, а у большинства удачно пролеченных пациентов спустя 3-5 лет наступает реинфекция.
Ряд исследователей предлагают предварительно определять чувствительность бактерии к антибиотикам. Практическое решение этого вопроса требует хорошей материальной базы, особенно микробиологической службы, поэтому такая возможность доступна пока лишь отдельным медицинским центрам. Вопрос об использовании пробиотиков в комплексных схемах эрадикационной терапии окончательно не решен, хотя некоторые рекомендации весьма целесообразны.. С этих позиций важно представлять механизм их антибактериального действия, чтобы не допустить по-липрагмазии. Особого внимания требует вопрос профилактической эрадикации Н. pylori. В литературе есть высказывания, одобряющие профилактическую эрадикацию, но есть и сомнения в целесообразности такого крупномасштабного мероприятия.
Из представленных выборочных сведений очевидно, что необходимость изучения Hp-заболеваний не вызывает сомнений, что «модель» Нр-повреждений желудка таит в себе много тайн, а их поиск представляется важным как с теоретической, так и с практической точек зрения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аруин Л .И. // Экспер. клин, гастроэнтерол. - 2006. - №1. - С. 15-23.
2. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. - М., 1998. - 496с.
3. Кудрявцева Л.В. Региональные генотипы и уровни резистентности к антибактериальным препаратам Helicobacter pylori / Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2004.
4. Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Воропаева А.В., Матвиенко М.Е. // Тер. арх. - 2006. - №2. - С. 26-31.
5. Falush D., Stephens М., Prichard J.К. //Genetics. - 2003. -V. 164. - P. 1567-1687.
6. Houghton J., Wang T. // Gastroenterology. - 2005. - V.128. - P.1567-1578.
7. Konturek P., Bobrzynski A., Konturek S. et al. // Scand. J. Gastroenterol. -1998. - No.2. - P.143-151.
8. Shao-Kai Lin, Lambert J. // Scand. J. Gastroenterol. - 1995. - V.30, Suppl. 210. - P. 64-69.
9. Uemura N. // N. Engl. J. Med. - 2001. - V.345. - P.784-789.
