CC BY
54
УДК 930+616.89-02-085
ДОСТИЖЕНИЯ, АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ БИОЛОГИЧЕСКОМ ТЕРАПИИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
В СВЕТЕ 100-ЛЕТНЕЙ ИСТОРИИ МОСКОВСКОГО НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА ПСИХИАТРИИ
С.Н. Мосолов
Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России
С самого основания Московского НИИ психиатрии Минздрава России (ранее Центрального научно-исследовательского института психиатрии им. П.Б.Ганнушкина) биологическая терапия всегда находилась в центре научного внимания и была одним из ведущих исследовательских направлений. И хотя практически все подразделения института в той или иной мере занимались разработкой методов лечения отдельных психических расстройств, настоящим пионером направления биологической терапии и предтечей ее современных методов можно считать Марка Яковлевича Серейского. Именно с его именем связаны разработка и внедрение в практику таких эффективных и до сих пор востребованных лечебных методик, как электросудорожная (первый отечественный аппарат ЭСТ) и инсулинокоматозная терапии, электросон, длительный наркозный сон, медикаментозная судорожная терапия, применение успокаивающих средств растительного происхождения, а также первых фармакологических препаратов, включая барбитураты и психостимуляторы (амфетамин, метамфетамин и др.). Его многочисленные труды: «Химия нервной системы» [27], «Инсулинотерапия шизофрении», «Лечение шизофрении» [23], «Экспериментальный сон» [28], «Стимуляторы нервной системы» [25], «Новые пути диагностики и лечения эпилепсии» (1945), «Применение длительного наркоза в психиатрии» [24], «Терапия психических заболеваний» [26] стали важными новаторскими разработками, получившими широкое распространение в практической медицине, в том числе при проведении боевых действий нашей армии в период Великой отечественной войны. Марк Яковлевич являлся непосредственным учеником П.Б.Ганнушкина и длительное время работал под его руководством в клинике Московского университета, но в молодые годы он также учился в Германии и провел некоторое время в клинике Э.Крепелина в Мюнхене.
У профессора Серейского было много талантливых учеников. Один из них - Г.Я.Авруцкий, который пришел в наш институт в качестве клинического ординатора в 1953 году, а в 1957 году под руководством М.Я.Серейского защитил кандидатскую диссертацию, посвященную клинике ремиссий у больных параноидной шизофренией после инсули-нокоматозной терапии.
Именно с именем Григория Яковлевича связаны не только основные достижения современной отечественной клинической психофармакологии и оформление этой дисциплины в качестве самостоятельного научного направления, но и воспитание нескольких поколений талантливых учеников, создание целой школы с собственными исследовательскими подходами, методами и традициями. Наряду с М.Я.Серейским, основными учителями профессора Авруцкого и идеологами дальнейшего развития терапевтического направления в нашем институте были такие выдающиеся клиницисты, как С.Г.Жислин, Д.Е.Мелехов, Д.Д.Федотов, И.Г.Равкин и др. В частности, консультантами докторской диссертации Г.Я. Авруцкого, посвященной революционным методам антипсихотической фармакотерапии шизофрении, были С.Г.Жислин и Д.Д.Федотов. Знаковым событием, окончательно определившим круг научных интересов Григория Яковлевича, явилась его командировка в 1961 году в качестве стипендиата ВОЗ в Англию и потом во Францию, где в знаменитой клинике Святой Анны под прямым руководством Делея и Деникера он твердо усвоил азы только зарождавшейся новой науки - клинической психофармакологии, названной в последствии второй революцией в психиатрии после снятия мер стеснения Ф.Пинелем.
После возвращения на родину Г.Я.Авруцкий в 1962 году организовал в нашем институте первый в СССР отдел психофармакологии, ориентированный на разработку и клиническое изучение лекар-
Коллектив Центрального института психиатрии им. П.Б.Ганнушкина (середина 1950-х). Сидят (слева направо): С.Г.Жислин, В.М.Банщиков, М.Я.Серейский, Г.Е.Сухарева, И.А.Бергер; стоят: И.Г.Равкин, Г.ЯАвруцкий и ординаторы
ственных методов лечения психических заболеваний. Проводимые в отделе исследования, отражая этапы развития психофармакологии в других странах, в то же время основывались на традиционном в России клиническом направлении, заключающемся в изучении действия психотропных средств на синдро-мологическом уровне и с учетом закономерностей клиники и течения отдельных психических заболеваний. Основное внимание в те годы уделялось изучению индивидуальных спектров психотропной активности отдельных препаратов, отбору наиболее эффективных из них и внедрению их в отечественную клиническую практику. В итоге появилась возможность сформулировать клинически обоснованные показания к назначению психофармакологических препаратов и разработать наиболее рациональные методики их применения. Были подробно изучены и описаны побочные явления и осложнения терапии. Из бесчисленного множества зарубежных препаратов были отобраны наиболее эффективные. Без преувеличения можно утверждать, что большинство психотропных средств, используемых в настоящее время, и методики их применения в нашей стране изучались и апробировались в нашем отделе. Фактически была разработана новая оригинальная система клинических испытаний психотропных средств, в том числе созданы первые психометрические шкалы для квантифицированной регистрации симптоматики, которыми психиатры пользуются до сих пор. Все научные достижения активно и быстро внедрялись в
практику. Следствием этого явилось широкое распространение идей Г.Я.Авруцкого и разработанных им принципов психофармакотерапии по всем регионам нашей страны и формирование в них пула последователей его клинико-терапевтического подхода. Одновременно с этой большой практической и методической работой проводились теоретические обобщения и анализ клинических закономерностей действия психофармакологических препаратов. Была создана систематика психотропных средств, сформулировано понятие спектра психотропной, нейротропной и соматотропной активности препарата, разработаны положения о глобальном (общем) и элективном (избирательном) действии психофармакологических средств, проведен тщательный анализ терапевтической динамики отдельных психопатологических синдромов под влиянием разных видов терапии и предложен так называемый фармакотерапевтиче-ский метод исследования, позволяющий тщательно изучить структуру синдрома и более тонко проводить диагностику состояния. В основу системы терапии были положены следующие принципы: клиническая обоснованность на всем протяжении лечения; динамичность терапии (связь с изменениями клинической картины заболеваний в ходе терапевтического воздействия) и ее комплексность (использование вместе с другими методами биологического воздействия и с психотерапевтическими и социо-реабилитационными мероприятиями); максимальная индивидуализация и преемственность терапии, то
есть последовательное соблюдение в амбулаторных условиях подобранной в стационаре тактики.
Тщательное динамическое клинико-психопа-тологическое исследование позволило выявить и описать ряд новых психопатологических феноменов, ранее не упоминавшихся в литературе, обосновать возможность и закономерности формирования в условиях длительной психофармакотерапии новых психопатологических синдромов. В то же время было установлено, что изменения, происходящие под влиянием фармакогенного фактора на уровне симптомов, а затем синдромов, ведут к типичным изменениям также и в течении заболевания. Так, например, была показана трансформация бредового синдрома в своеобразные состояния, протекающие с критикой и тем самым становящиеся сходными с обсессивно-фобическими проявлениями. Эти феномены, носящие характер не только типичного, но и массового явления, были положены в основу концепции фармакогенного (лекарственного) пато-морфоза как одного из основных вариантов современного патоморфоза психозов. При этом утрачивалось доминирующее положение грубых психопатологических расстройств и происходила замена их симптоматикой, характерной для более «легких» регистров поражения психической деятельности, т.е. преобладание в картине заболевания аффективных, неврозоподобных или психопатоподобных расстройств и переход к фазному или малопро-гредиентному течению психоза. Были изучены и описаны варианты так называемого «отрицательного» лекарственного патоморфоза, развивающегося в результате шаблонного применения психотропных средств или необоснованного, чаще чрезмерного длительного их употребления, приводящего к возникновению затяжных, а нередко многолетних психозов - приступов, симулирующих непрерывное течение процесса, а также формирование резистентных состояний, развитие «фармакогенного» дефекта в результате злоупотребления нейролепсией, усиливающей социально-трудовую дезадаптацию и приводящей к госпитализму. Своеобразие психофар-макотерапевтического воздействия (ранняя нормализация поведения, относительно медленный темп и лабильность процесса реконвалесценции и др.) обусловливали настоятельную необходимость одновременного применения психотерапевтического и социореабилитационного воздействия. В этих условиях биологические и социотерапевтические методы оказывали мощное потенцирующее влияние.
Еще одним важным направлением научной деятельности отдела психофармакотерапии в тот период был поиск путей обоснованного синтеза оригинальных отечественных психотропных средств, проводившийся совместно с ведущими фармакологическими учреждениями страны - Институтом Фармакологии АМН и Всесоюзным научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом (вместе
с академиками В.В.Закусовым и М.Д.Машковским в рамках Психофармакологического центра, созданного в 1966 г. на базе Московского НИИ психиатрии). В итоге общими усилиями были синтезированы, отобраны, клинически изучены и внедрены в практику такие отечественные препараты, как карбидин, фторацизин, азафен, сиднокарб, пиразидол, фена-зепам и др., часть из которых в дальнейшем широко применялась не только в нашей стране, но и за рубежом. За эту работу Г.Я.Авруцкий и его коллеги были удостоены Государственной премии СССР [7].
В 1982 г. по инициативе Г.Я.Авруцкого на базе отдела был создан Всесоюзный научно-методический центр терапии психических заболеваний. Отдел с энтузиазмом занялся организационными аспектами терапевтического процесса. Впервые было показано, что большинство психотических больных, в том числе острых, могут быть госпитализированы на очень короткое время. Основные задачи по купированию обострений решаются амбу-латорно или в дневном стационаре; регулярное же проведение длительной противорецидивной или вторичной профилактической терапии в несколько раз сокращает число повторных обострений и госпитализаций. На основе полученных данных была сформулирована гипотеза о возможности переноса большинства методик лечения из стационара во внебольничные условия с целью расширения объема диспансерной лечебной помощи, превращения ее из вспомогательной (поддерживающей) помощи в этап внебольничной терапии, имеющей зачастую большее значение, чем лечение в больнице. При этом была показана не только возможность, но и клинико-эконо-мическая целесообразность внебольничного купирования рецидивов и обострений, которые в условиях привычной для больного обстановки редуцируются быстрее и качественнее, чем в больнице. Интересно, что модели организации терапевтического процесса, разработанные в те годы в отделе терапии, легли в основу организации современной службы неотложной психиатрической помощи [3].
В 80-е годы Г.Я.Авруцкий сформулировал положение о том, что лекарственный патоморфоз включает в себя изменения реактивности в обширном диапазоне - от гипореактивных резистентных форм течения психических заболеваний до гиперреактивных, прежде всего угрожающих жизни больных (токсико-аллергических реакций и гипертоксических фебрильных состояний - летальной кататонии, злокачественного нейролептического синдрома). Исследованию ранней диагностики и клиники этих состояний и разработке методик их терапии были посвящены основные усилия сотрудников отдела в тот период. Было организовано первое в стране психореанимационное отделение, в котором оказывали помощь больным с угрозой жизни, и фактически создано новое научное направление ургентной психиатрии. В результате была разработана система
интенсивной инфузионной терапии с коррекцией нарушений гомеостаза при ургентных состояниях, что позволило снизить смертность при фебрильных психозах с 70-80% до 5-10% [1].
Наиболее важные результаты многолетних исследований отдела терапии в эти годы были обобщены в нескольких монографиях, включая «Лечение психически больных» [1-6], которая выдержала ряд переизданий. Григорий Яковлевич создал оригинальную отечественную клинико-терапевтиче-скую школу, воспитанниками которой являются И.Я.Гурович, В.В.Громова, А.И.Белкин, Э.П.Флейс, В.А.Райский, А.А.Недува, Ю.А.Александровский, Ю. И. Вихляев, В. В. Немцов, Б. Д. Цыганков, Н.В.Говорин, С.Г.Зайцев, Д.И.Малин, А.И.Нисс, В.В.Калинин, И.Д.Еникеев, В.Е.Лернер, С.В.Сулухия,
Г.Я.Авруцкий с первым поколением старших научных сотрудников отдела терапии (слева направо): В.В.Громова, Э.П.Флейс, И.Я.Гурович, ЮА.Александровский (середина 1960-х)
И.С.Прохорова и ряд других его учеников, включая и автора этих строк. Многие из них в настоящее время руководят кафедрами и научными подразделениями, работают за рубежом и до сих пор активно пользуются научным наследием Г.Я.Авруцкого.
После смерти Г.Я.Авруцкого в 1993 году отдел продолжил работу по изучению новых методов биологической терапии психических расстройств, включая изучение клинического спектра действия новых лекарственных препаратов, факторов развития терапевтической резистентности и разработки методов ее преодоления, а также прогноза эффективности терапии и течения заболевания. С целью поиска альтернативных психофармакотерапии методов лечебного воздействия, а также повышения ее эффективности было создано первое в стране отделение нелекарственных методов лечения психических расстройств, которым первоначально руководил профессор А.А.Недува. В этом отделении, наряду с традиционными «шоковыми» методами, продолжают разрабатываться новые методики ЭСТ, плазмафереза, лазерного воздействия, транскраниальной магнитной стимуляции с навигационной системой прицельного и дифференцированного воздействия на определенные структуры головного мозга, адаптации к периодической нормобарической гипоксии, гипербарической оксигенации, нейро-биофидбека и др. Появление психофармакологических средств «нового поколения», обладающих значительно лучшей переносимостью в сравнении с препаратами первых поколений, установление их нейрорецепторного профиля действия и развитие тонких нейровизуализационных технологий иссле-
20-летний юбилей отдела терапии психических заболеваний в 1982 г.
дования головного мозга, позволяющих получить новые данные о механизмах действия препаратов, потребовали пересмотра ряда прежних положений, разработки новых методик исследования и новых подходов к проведению лекарственной терапии. В последние годы в работах отдела, наряду с клиническими исследованиями новых лекарственных средств, большое значение придавалось дифференцированному подходу к терапии и методам раннего прогноза ее эффективности. Особое внимание уделялось проблемам терапевтической резистентности и предикции эффективности терапии аффективных расстройств и шизофрении, разработке отечественных и валидизации международных русскоязычных шкал психометрической оценки состояния больных, индивидуализации выбора адекватного терапевтического вмешательства. В частности, были разработаны операциональные клинико-функци-ональные критерии ремиссии при шизофрении в зависимости от клинической формы и типа ее течения; разработаны некоторые новые психофармакологические походы прицельного воздействия на негативную симптоматику и когнитивные нарушения при шизофрении; предложены новые методики терапии ультрарезистентных форм течения шизофрении, включая аугментацию действия клоза-пина с помощью ЭСТ; проводились фармако-эпиде-миологические и фармако-экономические исследования, включая эпидемиологические когортные исследования ошибочной диагностики биполярного аффективного расстройства у больных с диагнозами рекуррентной депрессии и приступообразной шизофрении; были разработаны новые методики психообразования с целью повышения эффективности амбулаторной антипсихотической терапии больных шизофренией; разработаны комплексные стандартизированные критерии эффективности (результативности) проводимой амбулаторной психофармакотерапии, а также отечественные стандарты, клинические рекомендации и алгоритмы по диагностике и терапии основных психических расстройств на основе методов доказательной медицины.
Процесс совершенствования методов терапии психических расстройств непрерывен и в последние годы развивается не менее бурными темпами, чем 60 лет назад на заре психофармакологической эры. В настоящее время появляются вызовы и проблемы, требующие развития иной методологии и новых подходов для их решения. Психофармакологическая революция 50-60-х годов прошлого века, обеспечив возможность эффективного воздействия на основные психопатологические синдромы (преимущественно позитивные симптомы), привела к отмене мер стеснения, запустила процесс деинсти-туализации и позволила проводить длительное амбулаторное лечения в привычной социальной среде [7, 22]. Однако все имеющиеся в современном арсенале психофармакологические средства оказались
способны лишь временно подавлять актуальную психопатологическую симптоматику или оказывать вторичный профилактический (противореци-дивный) эффект. Несмотря на активное лечение и массовость психофармакотерапии, увеличение числа препаратов и выписки рецептов, бремя психических расстройств, показатели заболеваемости, смертности и нетрудоспособности парадоксально растут, число суицидов, которые в 90% случаев совершают именно психически больные, не уменьшается.
Все основные психофармакологические средства (сначала нейролептики, затем антидепрессанты и бензодиазепиновые транквилизаторы) были открыты клиницистами 60-70 лет назад случайным образом, сотни последующих препаратов были «сделаны по образу и подобию», эксплуатируя те же механизмы действия. В отличие от других медицинских специальностей, например, кардиологии, где число препаратов с другим механизмом действия с тех пор возросло в 5 раз, в психиатрии мало что изменилось. Поэтому в настоящее время необходимо не только повышение доступности лекарственных средств, но и увеличение их разнообразия и эффективности, остро стоит задача поиска новых молекулярных патогенетических мишеней (геномных, эпигеномных, нейро-медиторных и т.д.). По показателям результативности (эффективности) современная психофармакотерапия также существенно уступает лекарственным препаратам, применяемым в кардиологии. Например, по такому статистическому критерию, как NNT (Number Needed to Treat), показывающему число пациентов, которое необходимо пролечить для того, чтобы был один случай неэффективности, применение статинов снижает смертность по любой причине в 250 случаях [37], в то время как антидепрессанты помогают при депрессии только у 6 больных, предотвращают рецидив в течение 12 месяцев у 5 больных, а в течение 36 месяцев только у трех [40]. Антип-сихотики для профилактики рецидива в течение 12 месяцев также эффективны только у 3 пациентов [43]. В большей степени антипсихотики эффективны, если речь идет о раннем вмешательстве для профилактики первого психотического эпизода [45], но в этом случае подразумевается выявление лиц с высоким риском развития психоза в популяции, не попадающих в настоящее время в поле зрения психиатров, которые сталкиваются в своей практической деятельности, как правило, с уже с развернутой манифестацией психоза.
Еще одной причиной отсутствия радикальных успехов в психиатрии по сравнению с другими медицинскими специальностями является то, что во многих из них, например, в кардиологии, произошла смена терапевтической стратегии в пользу профилактического лечения и активного влияния на факторы риска развития заболевания. Фактически речь идет о предотвращении появления этих факторов или снижении их влияния на уровень смертности в
остром периоде (применение антихолестериновой терапии, статинов, контроль за массой тела, уровнем триглициридов и т.д.) [29, 37]. Ничего подобного в психиатрии мы, к сожалению, не видим. Поэтому поиск факторов риска развития основных психических расстройств и изменение терапевтической стратегии от купирования к превенции на ранних стадиях заболевания должно является основной целью современных научных исследований.
В целом, можно выделить следующие основные клинические ограничения современного этапа психофармакотерапии: 1) действие препаратов носит преимущественно симптоматический (паллиативный) характер и направлено на купирование симптомов, но не на их первичную превенцию и излечение или регредиентность заболевания в целом; 2) эффективное лечение начинается поздно и касается, главным образом, купирования ярких психопатологических эпифеноменов, явившихся следствием длительного латентного течения патологического процесса; 3) для современной психофармакотерапии характерны высокая частота отсутствия эффекта первого курса (до 50%), высокая резистентность (до 30%), длительное ожидание эффекта (3-6 недель), низкий уровень достижения ремиссий, полное выздоровление практически невозможно; 4) основные различия между препаратами заключаются в их безопасности и переносимости; 5) отсутствуют надежные клинические и биологические предикторы эффекта (подбор терапии осуществляется преимущественно методом «проб и ошибок»); 6) для нашей страны характерны также выраженная стигматизация психических заболеваний и 7) большое число случаев проведения неадекватной терапии (например, неоправданная полипрагмазия). Ошибки терапии часто являются следствием неправильной диагностики, недостатка актуальных врачебных знаний, низкого уровня внедрения современных клинических рекомендаций, разработанных на основе методов доказательной медицины.
В качестве яркого примера таких клинических проблем можно привести ситуацию с диагностикой и лечением биполярного аффективного расстройства (БАР) в нашей стране. Распространенность БАР в РФ по отчетным статистическим данным на протяжении последних 10 лет стабильно составляет 0,009%, что почти в 500 раз меньше, чем в ЕС или США [12, 32]. По данным зарубежных исследований, до 40-50% первичных диагнозов рекуррентной депрессии, спустя 5-10 лет и более, пересматриваются в сторону расстройств биполярного спектра, особенно БАР II типа, протекающего преимущественно депрессивными фазами [12, 34]. Проведенные нами когортные эпидемиологические исследования с использованием структурированного диагностического интервью и специальных валидизированных опросников показали, что у 36% из 409 обследованных больных с первичным диагнозом рекуррентной депрессии
можно было диагностировать БАР II типа [16, 44], а из 347 стационарных больных с признаками психомоторного возбуждения и первичным диагнозом приступообразная (эпизодическая) шизофрения или шизоаффективное расстройство диагноз БАР был выставлен в 40,3% случаев [20]. Другими частыми ошибочными диагнозами у больных БАР являются алкоголизм и другие зависимости, тревожные расстройства и пограничное расстройство личности. Вместе с тем, применение мер вторичной профилактики, включая психообразование и противоре-цидивную фармакотерапию, позволяет добиться существенных успехов в лечении этих больных, сохранить их трудоспособность и качество жизни, а также снизить социально-экономическое бремя общества [12]. Особенно впечатляющим при проведении длительной нормотимической терапии является резкое снижение числа суицидов [33].
В качестве другого примера можно рассмотреть такое краеугольное для нашей специальности психическое заболевание, как шизофрения. В соответствии с современной дименсиональной моделью симптоматики шизофрении наши американские коллеги в 2013 году в своей новой диагностической системе Б8М-5 [38] отказались от классических крепелиновских форм, и выделяют в основном кластеры негативных и позитивных (продуктивных) симптомов, а также когнитивные нарушения. Аналогичные изменения вводятся и в МКБ-11. Основной терапевтической мишенью для лекарственной терапии в настоящее время является продуктивная симптоматика. Мы пытаемся купировать яркую галлюцинаторную, бредовую, аффективную и кататоническую симптоматику, то есть вмешиваемся в патогенетический процесс преимущественно на госпитальном этапе. Между тем у 50% больных клинически значимая негативная симптоматика предшествует манифестному психозу и фактически является фактором риска последующего развития продуктивной симптоматики [13]. В последние годы большое внимание исследователей привлечено также к относительно неспецифическим когнитивным нарушениям - когнитивному дефициту, который также, как правило, присутствует уже на раннем преморбидном этапе и базируется, по-видимому, на определенной генетической уязвимости, потому что в известной мере совпадает со спектром когнитивных особенностей, наблюдаемых у ближайших родственников больных [13]. Максимальная эффективность терапевтических вмешательств возможна только на этих ранних продромальных этапах или в течение одного-двух лет после первого психотического эпизода. Не исключено, что мы лечим в основном уже компенсаторные эпифеномены. Это довольно хорошо согласуется со старой стратификационной теорией Джона Хьюлинга Джексона, в соответствии с которой выпадение филогенетически более сложных, высших корковых функций (явления когнитивного дефицита и нега-
тивные симптомы) приводит к ослаблению коркового контроля и расторможению более примитивных подкорковых, в том числе, лимбических структур, что сопровождается появлением патологических форм реагирования в виде психотических, аффективных и моторных позитивных симптомов. Поэтому важнейшее значение приобретает разработка фармакотерапии когнитивных и негативных нарушений, коррекция которых еще на продромальном этапе может предотвратить или, по крайней мере, задержать развитие манифестного психоза.
Можно выделить следующие основные исследовательские ограничения и сложности дальнейшего изучения психофармакотерапии на современном этапе. Во-первых, основные классы психофармакологических препаратов имеют близкий усредненный профиль действия в гетерогенных популяциях пациентов, довольно скромную величину эффекта, низкий и широкую индивидуальную вариабельность эффекта. Во-вторых, один вид терапии в психиатрии помогает при нескольких расстройствах. Например, селективные ингибиторы реаптейка серотонина уже чаще применяется при тревожных расстройствах [11, 21], чем при депрессиях, и справедливо ли называть этот класс препаратов антидепрессантами - большой вопрос; другими примерами являются применение атипичных антипсихотиков при депрессиях [15] или антиконвульсантов при биполярном расстройстве [32]. В-третьих, для большинства психических расстройств характерна высокая эффективность неспецифической терапии, причем, если в начале психофармакологической эры плацебо-эффект при тревожных расстройствах и депрессиях составлял около 30%, то сейчас - 40-50%. При существующей методологии проведения клинических испытаний новых препаратов это часто приводит к получению негативных результатов, что препятствует медицинской регистрации и внедрению в практику потенциально эффективных в экспериментальных исследованиях лекарственных средств. В-четвертых, не определены факторы риска развития основных психических расстройств и затруднено раннее их выявление и, соответственно, возможность проведения какой-либо первичной фармакопрофилактики. Адекватная терапия начинается поздно и касается, в основном, купирования эпифеноменов, развившихся после длительного латентного течения патологического процесса, когда имеются уже необратимые структурные изменения мозга и помочь пациенту становится практически невозможно. В-пятых, отсутствуют адекватные экспериментальные модели на животных, и их прогностическая валидность недостаточна. И, наконец, рандомизированные клинические исследования (РКИ) проводятся по строгим операциональным критериям современных классификаций, что фактически ограничивает экспериментальную выборку особой, достаточно узкой категорией больных, и исключает всех пациентов с
различными факторами риска (например, с суицидальными мыслями или органической недостаточностью). Другими словами, большинство больных, встречающихся в реальной практике, не попадают в РКИ, которые мы используем для создания актуальных алгоритмов и клинических рекомендаций на основе доказательной медицины [14-16, 18, 21, 30, 31].
Выводы из этих фактов и наблюдений довольно неутешительные - либо наша терапия недостаточно специфична имеющимся диагностическим категориям, либо используемые диагностические категории гетерогенны, то есть искусственно объединяют синдромы с разными патофизиологическими механизмами. И выход видится только в поиске надежных биомаркеров, которых, к сожалению, ни для одного психического заболевания пока не найдено, а также в персонификации терапии, то есть в ее подборе в соответствии с теми или иными факторами риска, уязвимости, особенностями метаболизма, реактивности и другими индивидуальными параметрами (так называемая «точная медицина»).
Другим печальным следствием этой ситуации является известная потеря интереса к новым исследованиям со стороны крупных фармацевтических компаний [36]. Доведение до практики нового психофармакологического препарата представляется крайне дорогостоящим, длительным и рискованным процессом. Из каждых 10 тысяч молекул, которые на этапе химического синтеза и нейрохимического анализа обнаруживают потенциальные свойства для реализации клинического эффекта, в практику доходит только 10. Если, например, сравнивать наши препараты с препаратами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, то становится понятным, почему разработчики из фармкомпаний неохотно теперь идут в нейропсихиатрию. До практики доходят около 15% новых сердечно-сосудистых средств и только 7% психотропных. Длительность исследований в кардиологии примерно в два раза меньше, чем в психиатрии и составляет в среднем 7 лет против 15. Соответственно финансовые затраты существенно выше - примерно 2 млрд. долларов в психиатрии против 1 млрд. в кардиологии. Снижается и число лет маркетинговой эксклюзивности - для лечения психических расстройств на рынке присутствует 75% генериков и только 50% для лечения сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Не удивительно поэтому, что число новых лекарственных препаратов, доходящих до регистрации, в психиатрии ежегодно уменьшается.
Существуют три основных теоретических модели поиска новых лекарственных средств в психиатрии. Одна из них традиционная, трансляционная концептуальная модель (от экспериментальной теории и лаборатории к постели больного и клинической практике) со строгой дедуктивной методологией, то есть поиск простых патофизиологических мономишеней,
включая рецепторные. К сожалению, этот подход рождает преимущественно препараты, похожие по механизму действия, и за последние 50 лет в психиатрии были получены только один-два новых препарата с другим механизмом действия, которые оказались действительно эффективны. Второй совершенно другой подход - это системная модель, то есть воздействие на целую биосистему, процесс или патогенетическую цепь, например, воспаление, нейрогенез, явления апоптоза, оксидативного криза и другие системные процессы. Здесь появились некоторые новые препараты, применяемые в том числе для лечения хронических психических расстройств, например, противовоспалительные средства (целе-коксиб, моноклональные антитела и др.), стимуляторы нейрогенеза типа миноциклина или эритропо-этина, антиоксиданты (мексидол, К-ацетилцистеин и др.), которые в известной мере способствуют дополнительному положительному эффекту, но не могут, конечно, воздействовать этиопатогенетически [9]. И, наконец, третья - клиническая модель, то есть случайная регистрация нового эффекта (показания) при клинических исследованиях препаратов с постепенным развитием новой мишени и нового патогенетического механизма. Так были открыты для применения в нашей области ингибиторы моно-аминооксидазы, трициклические антидепрессанты, силденафил, бупропион для лечения табакозависи-мости, кетаминоподобные препараты для лечения депрессий, некоторые антиконвульсанты в качестве нормотимических средств и ряд других известных лекарственных препаратов. Другими словами, в психиатрии пока более эффективной оказывается третья модель, чем две предшествующие, что отличает ее от других медицинских специальностей.
На наш взгляд, это прежде всего связано с несовершенством современной классификации психических расстройств. В психиатрии основная задача совмещения генотипа с фенотипом для большинства заболеваний пока не решена, и в качестве одного из путей ее решения возможен поиск простых промежуточных фенотипов или эндофенотипов, которые могут быть связаны с мозговыми нейрональными сетями, непосредственно отвечающими за поведенческие реакции и клинические феномены [41, 42]. С их помощью можно выделить недостающие звенья в цепи: этиология - молекулярные мишени -нейромедиаторные системы - нейрональные сети -когнитивные функции - поведенческий фенотип, с последующей попыткой создания новых фармакологических средств и нелекарственных методов воздействия на них [35]. При этом желательно, чтобы выделенные клинические поведенческие мономишени хорошо корреспондировали с экспериментальными животными моделями, на которые можно было бы опираться в поисках новых терапевтических вмешательств. При изучении шизофрении когнитивные нарушения, например, могли бы выступить в роли
такого промежуточного эндофенотипа, поскольку они непосредственно связаны с определенными нейрональными сетями, и затем можно было бы определить возможности воздействия на эти мишени уже на нейрорецепторном уровне и попытаться определить их генетический базис.
В последние годы в рамках этого подхода были предприняты серьезные усилия по разработке препаратов, воздействующих на рецепторные мишени (напр., КМБЛ-рецепторы, Б1-рецепторы, ГАМК-ергические интернейроны), на ионные каналы, белковые транспортеры и нейромодуля-торы, которые способны поменять функцию нейрона или даже группы нейронов и прицельно влиять на определенные ядра и ганглии [8, 19]. Однако, целенаправленно влиять на определенные нейро-нальные сети, которые, собственно, и отвечают за поведение больных, когнитивные нарушения и, возможно, за негативную симптоматику, мы до сих пор не можем. Это объясняется несколькими причинами. Во-первых, нейрональные сети, отвечающие за определенные функции, - мультифункциональны, и нейроны взаимодействуют между собой с многочисленными дублирующими и обратными связями. Во-вторых, компенсаторные возможности мозга очень высоки, то есть для того, чтобы увидеть функциональные нарушения, проявляющиеся в каких-то клинических феноменах, необходимо разрушение или блокада около 60-70% рецепторов или выпадение функции 60-70% нейронов в определенных областях и ядрах [8]. Этим отчасти можно объяснить тот факт, что, несмотря на достаточно большое число потенциальных препаратов с различным механизмом действия для лечения когнитивной дисфункции при шизофрении и обнадеживающие экспериментальные данные, ни один из них пока не подтвердил свою клиническую эффективность [19, 39].
Еще одной ближайшей перспективой в повышении эффективности психофармакотерапии видится внедрение в практику фармакогенетических исследований. К сожалению, на настоящем этапе наших знаний трудности генетического подхода также оказались практически непреодолимы по многим причинам. Помимо плохо понятного мультифак-торного этиопатогенеза большинства психических расстройств, связанного со сложным взаимодействием генетических, эпигенетических, онтогенетических, средовых, стрессовых и других факторов, известно, что огромное число (около 16 тысяч) генов экспрессируется в мозге, 75 миллиардов нейронов мозга с тысячами связей опосредуется экспрессией сразу нескольких белков, гены мультифунк-циональны (плейотропия), взаимодействуют между собой (эпистазис) и каждая функция имеет полигенный контроль. Поэтому здесь, конечно, речь идет не просто о генетическом подходе, а прежде всего о персонификации терапии с выявлением индивидуальных особенностей реагирования пациента на тот
или иной препарат, например, вследствие особенностей метаболизма или взаимодействия лекарств.
В целом, основные перспективы развития биологической терапии психических расстройств на настоящем этапе представляются следующим образом:
1) смена терапевтической парадигмы с купирующей на превентивную - ранняя диагностика и лекарственная профилактика прогредиентных нейро-дегенеративных процессов (разработка биологических тестов и поиск биомаркеров);
2) терапия должна быть направлена не только на устранение нейрохимического дисбаланса («магической пули»), но и на тонкую настройку нарушенных взаимосвязей в нейрональных сетях;
3) широкое внедрение мониторинга лекарственной эффективности и переносимости с помощью современных нейровизуализационных, нейрофизиологических, фармакогенетических и фармакокинетиче-ских методов;
4) разработка новых лекарственных форм и фармакологических методов доставки лекарственных препаратов к клеточным мишеням (нано-контейнеры, моноклональные антитела, микросферы и т.д.);
5) развитие нелекарственых методов биологической терапии, включая электростимуляцию мозга с использованием современных методов навигации и нейросканирования с прицельным активирующим или ингибирующим воздействием на определенные нейрональные сети (новые методики электросудорожной терапии и транскраниальной магнитной стимуляции, глубокая стимуляция мозга, вагусная стимуляция и др.), новые методы тренинга на основе биологически обратной связи, локальное прекондиционирование мозга, функционально-клеточную микрохирургию с применением микро/ наночипов с электронной коррекцией выпавших функций и др.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Авруцкий Г.Я. Неотложная помощь в психиатрии. М.: Медицина, 1979. 191 с.
2. Авруцкий Г.Я. Современные психотропные средства и их применение в лечении шизофрении. М.: Медицина, 1964. 304 с
3. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний. Л.: Медицина. Ленингр. отделение, 1975. 311 с.
4. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. М.: Медицина, 1974. 471 с.
5. Авруцкий Г.Я., Недува А. А. Лечение психически больных. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1981. 496 с.
6. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1988. 527 с.
7. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике) / Под ред. С.Н.Мосолова. М.: Социально-политическая мысль, 2012.
8. Карлсон А., Лекрубье И. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. Руководство для врачей / Под ред. С.Н.Мосолова. Лондон, 2004.
9. Костюкова А.Б., Мосолов С.Н. Нейровоспалительная гипотеза шизофрении и некоторые новые терапевтические подходы // Современная терапия психических расстройств. 2013, N° 4. С. 2-8.
10. Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Соли лития и антиконвульсанты при профилактической терапии рецидивов биполярного аффективного расстройства // Современная терапия психических расстройств. 2012. № 4. С. 2-10.
11. Мосолов С.Н. Тревожные и депрессивные расстройства (коморбид-ность и терапия). М., 2007.
12. Мосолов С.Н. Биполярное аффективное расстройство (диагностика и лечение). М., Медпресс, 2008. 383 с.
13. Мосолов С.Н. Некоторые актуальные теоретические проблемы диагностики, классификации, нейробиологии и терапии шизофрении: сравнение зарубежного и отечественного подходов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. Т. 110. № 6. С. 4-11.
14. Мосолов С.Н., Алфимов П.В. Алгоритм биологической терапии обсессивно-компульсивного расстройства. // Современная терапия психических расстройств. 2013. № 1. С. 4-44.
15. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Ладыженский М.Я. Алгоритм биологической терапии острого эпизода рекуррентного депрессивного расстройства // Современная терапия психических расстройств. 2016. № 3. С. 27-40.
16. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Ушкалова А.В., Шафаренко А.А., Алфимов П.В. Алгоритмы биологической терапии биполярного аффективного расстройства // Современная терапия психических расстройств. 2013. № 4. С. 31-39.
17. Мосолов С.Н., Ушкалова А.В., Костюкова Е.Г. и соавт. Диагностика биполярного аффективного расстройства II типа среди пациентов с текущим диагнозом рекуррентного депрессивного расстройства // Современная терапия психических расстройств. 2014. № 2. С. 2-12.
18. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Алфимов П.В. Алгоритмы биологической терапии шизофрении // Современная терапия психических расстройств. 2014. № 1. С. 27-36.
19. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Капилетти С.Г. Антипсихотическая фармакотерапия шизофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям // Биологические методы терапии психических расстройств / Под ред. С.Н.Мосолова Доказательная медицина -клинической практике. М., 2012. С. 11-61.
20. Мосолов С.Н., Шафаренко А.А., Ушкалова А.В. и соавт. Формализованная диагностика биполярного аффективного расстройства у больных с приступообразной шизофренией и шизоаффективным расстройством // Современная терапия психических расстройств. 2014. № 3. С. 2-7.
21. Потанин С.С., Бебуришвили А.А., Гантман М.В. и соавт. Алгоритм биологической терапии панического расстройства // Современная терапия психических расстройств. 2017. № 3. С. 33-43.
22. Психиатрия. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Т.Б.Дмитриевой, В.Н.Краснова, Н.Г.Незнанова, В.Я.Семке, А.С.Тиганова. М., 2012.
23. Серейский М.Я. Лечение шизофрении. М., 1938.
24. Серейский М.Я. Новые пути диагностики и лечения эпилепсии. М., 1945.
25. Серейский М.Я. Стимуляторы нервной системы. М., 1943.
26. Серейский М.Я. Терапия психических заболеваний. М., 1948.
27. Серейский М.Я. Химия нервной системы. М., 1936.
28. Серейский М.Я. Экспериментальный сон. М., 1939.
29. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / Под ред. А.Г.Чучалина, Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова. М., 2007.
30. Хасан А., Фалкаи П., Воброк Т. и соавт. Обновленная редакция 2012 г. по длительной терапии шизофрении и тактике ведения пациентов с индуцированными антипсихотическими препаратами побочными эффектами. Часть 2 // Современная терапия психических расстройств. 2014. № ТВ2. С. 3-36.
31. Хасан А., Фалкаи П., Воброк Т. и соавт. Руководство по биологической терапии шизофрении всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) часть 1. обновленная редакция 2012 г. по терапии острого приступа шизофрении и терапевтически резистентных случаев // Современная терапия психических расстройств. 2013. № ТВ1. С. 3-40.
32. Эпидемиологические показатели и показатели деятельности психиатрических служб в Российской Федерации. Статистический справочник / Под ред. Н.К.Демчевой, Н.А.Твороговой и соавт. Сводные данные ГСН за 2017 г.
33. Angst J., Angst F., Gerber-Werder R., Gamma A. Suicide in 406 mood-disorder patients with and without long- term medication: A 40 to 44 years' follow-up // Arch. Suicide Res. 2005. N 9. P. 279-300.
34. Angst J., Gamma A., Benazzi F. et al. Diagnostic issues in bipolar disorder // Europ. Neuropsychopharm. 2003. Vol. 13. P. 43-50.
35. Braff D.L. et al. Deconstructing Schizophrenia: An Overview of the
Use of Endophenotypes in Order to Understand a Complex Disorder // Schizophr. Bull. 2007. Vol. 33, N 1. P. 21-32.
36. Buller R. Drug discovery in neuropsychiatry: why big pharma relucting to continue investing? // Round table on 15th June 2015 at 12th World congress of Biolgical Psychiatry, 14-18 June 2015, Athens, Greece http://www.cpo-media.net/WFSBP/2015/Final/HTML/files/assets/ basic-html/page-30.html
37. Chou R., Dana M., Blazina I. et al. Statins in prevention of cardiovascular diseases in adults: evidence report and systematic review for the US Preventive Services and Task Force // JAMA. 2016. Vol. 316. P. 2008-2024.
38. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Fifth edition. DSM-5. APA - APP, Washington DC, London, 2013.
39. Ferreira C.D., de Souza M.G., Fernández-Calvo B. et al. Neurocognitive Functions in Schizophrenia: A Systematic Review of the Effects of Typical and Atypical Antipsychotic Drugs // Psychol. Neurosci. 2016. Vol. 9, N. 1. P. 12-31.
40. Geddes JR, Carney SM, Davies C, et al. Relapse prevention with
antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review // Lancet. 2003. Vol. 361. P. 653-661.
41. Insel T. The Future of Psychiatry (Clinical Neuroscience). Director's Blog, April 20, 2012. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2012/ the-future-of-psychiatry-clinical-neuroscience.shtml
42. Klein D.F. Causal thinking for objective psychiatric diagnostic criteria // Causality and Psychopathology / P.E.Shrout, K.Keyes, K.Ornstein (Eds.). NY., Oxford University Press, 2011. P. 321-337.
43. Leucht S., Tardy M., Komossa K. et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 2063-2071.
44. Mosolov S., Ushkalova A., Kostyukova E. et al. Bipolar II disorder in patients with a current diagnosis of recurrent depression // Bipolar Dis. 2014. Vol.16. P. 389-399.
45. Van der Gaag M., Nieman H., Rietdijk J. et al. Cognitive behavioral therapy for subjects at ultrahigh risk for developing psychosis: a randomized controlled clinical trial // Schizophr. Bull. 2012. Vol. 38. N 6. P. 1180-1188.
ДОСТИЖЕНИЯ, АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В СВЕТЕ 100-ЛЕТНЕЙ ИСТОРИИ МОСКОВСКОГО НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА ПСИХИАТРИИ
С.Н. Мосолов
В работе в историческом аспекте освещаются достижения клинико-терапевтического научного направления, активно разрабатываемого в Московском НИИ психиатрии МЗ РФ на протяжении 100 лет его существования. Особое внимание уделено оценке вклада двух наиболее ярких его представителей - М.Я.Серейского и Г.Я. Авруцкого, которые создали оригинальную отечественную школу биологических методов терапии психических расстройств, включая современную клиническую психофармакологию. Излагаются основные достижения и разработки отдела терапии психических заболеваний на разных исторических
этапах его деятельности, в том числе в области психофармакотерапии, нелекарственных методов лечения и ургентной психиатрии. Во второй части статьи дан анализ достижений и проблем клинико-терапевтиче-ского направления на современной этапе развития мировой психиатрии и психофармакологии, выделены наиболее значимые перспективные научные направления и определены новые цели для дальнейшего развития.
Ключевые слова: психофармакотерапия, нелекарственные методы лечения, ургентная психиатрия, психофармакология
ACHIEVEMENTS, CURRENT DEVELOPMENTS AND PERSPECTIVES IN BIOLOGICAL THERAPY OF MENTAL DISORDERS IN THE LIGHT OF CENTENARY OF THE MOSCOW RESEARCH INSTITUTE OF PSYCHIATRY
S.N. Mosolov
This is a historical review of achievements in clinical and treatment research in the Moscow Research Institute of Psychiatry during one hundred years of its existence. Special attention is paid to contribution of the two most prominent workers of the Institute - M.Ya. Sereysky and G.Ya. Avrutsky - who happen to be the founders of the original Russian school for biological treatment of mental disorders including contemporary psychopharmacology. The author describes the key achievements and developments of the Department of Therapy in different stages of its work,
including pharmacotherapy, non-pharmacological methods and emergency psychiatry. In the second part of the article the author offers an analysis of current achievements and challenges in psychiatry and psychopharmacology and highlights the most promising research directions and suggests new aims for further development.
Key words: psychopharmacotherapy, non-pharmacological methods, emergency psychiatry, psychopharmacology
Мосолов Сергей Николаевич - профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела терапии психических заболеваний Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России; e-mail: profmosolov@mail.ru
