Дослідження активності нового препарату групи трофінотропінів Церебралу на моделі ізольованого серця Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 515.0381

Макаренко О.М., Король Ю.Н.[ Карандеева Ю.К.

ДОСЛ1ДЖЕННЯ АКТИВНОСТ1 НОВОГО ПРЕПАРАТУ ГРУПИ ТРОФ1НОТРОП1Н1В ЦЕРЕБРАЛУ

НА МОДЕЛ11ЗОЛЬОВАНОГО СЕРЦЯ

Кшвський нацiональний уыверситет iм. Тараса Шевченка Кшвська медична академiя пiслядипломноí освiти iм. П.Л.Шупика

У наш час сировиннi об'екти отриманнi за до-помогою бютехнологи, використовуються порiв-няно рiдко, в той час як ефективнють та перспе-ктивнiсть таких об'eктiв на сьогодшшнш день вже доведена. Особливо цкава група лiкарських та парафармацевтичних засобiв нового поколш-ня, основу яких складають регуляторнi бiлки, як проявляють бiологiчну активнiсть в надмалих дозах [1-4].

Дослщженнями, проведеними 1нститутом елементоорганiчних сполук iм. А.Н. Несмеянова РАН та шститутом бiологií розвитку iм. Н.К. Кольцова РАН в рiзноманiтних тканинах ссавцiв: кров^ печiнцi, легенях, серцi, тимусi, мозку, аткь вцi ока, пiдшлунковiй, щитовиднш, молочнiй за-лозах була виявлена група бшмв, якi в надмалих дозах виконують регуляцiю гомеостазу на орга-но-тканинному рiвнi та отримавщi назву - регу-ляторнi бтки (РБ) [5-10].

Бiлки цieí групи являють низькомолекулярнi високоглiкозованi пептиди зi значенням молеку-лярноí маси менше 10 кДа. Будучи ендогенними протекторами, при патологи тканини вони вияв-ляють властивостi плазматичноí мембрани клн тин, що стимулюе вiдновлення та репаративн процеси.

На цей час видтенно понад 50 регуляторних бiлкiв, але повнютю дослiджена лише частина з них, та насамперед недостатньо дослщжений бютехнолопчний аспект, а також масштабування бiотехнологiчних процесiв [11,12].

Мета дослвдження

Однiею iз найголовнiших проблем охорони здоров'я в наш час е пошуки лкарських засобiв для боротьби з рiзноманiтними патологiями. На цей час перше мюце серед причин смерт (29% усiх смертей в 2009 р.) займають серцево-судиннi захворювання, до яких вщносяться: ар-терiальна гипертонiя та мозковий шсульт, атеросклероз, iшемiчна хвороба мозку та нирок, а також iшемiчна хвороба серця.

У пропонованш робот ми надаемо результа-ти вивчення фармаколопчно' активностi на мо-делi iзольованого серця першого препарату з групи трофшотротыв - Церебралу. Розроблений авторами [13] новий нейротропний протшнсуль-тний препарат одержують з мозку свиней з екс-периментально вщтвореним бiнапiвкульовим геморагiчним iнсультом (Г1). Пiсля видiлення й обробки активно' речовини, отриманий препарат (Церебрал) являе собою пептидний трофшотро-

пний регуляторний фактор у вщношены цитокн шв мозку, що утворюються в ушкоджених тканинах мозку. Цей фактор прискорюе процес вщно-влення i функцп альтерованих нейронiв, виявляе тригерну, нейроцитопротекторну, трофiнотропну та антиоксидантну дю

Матерiали та методи

В наш час активно проводяться роботи по дослщженню дм рiзних регуляторних бтш на iшемiю серця, змодельовану на iзольованому органi. Робота з iзольованим серцем дозволяе повнiстю контролювати умови, в яких знахо-диться орган, а також з високою точнютю спо-стерiгати змiни в його роботк В рамках проекту нами була дослщжена нейропротекторна дiя препарату Церебрал, а також окремих його фра-кцш на iзольоване серце пацюш.

В якостi матерiалу для дослщу використову-вали 12 дорослих сам^в бiлих пацюкiв лiнií Вю-тар вагою 180-210 г.

Для дослщження бiоелектричноí активностi iзольованого серця використовували орипналь-ний патентозахищений авторами [14] пристрш для дослiдження фармаколопчно' активностi ль карських засобiв. Пристрш мае 8 окремих емно-стей поживним або фiзiологiчним розчином, електроди, пщведеы до дослiджуваному органу таким чином, що рееструеться електрограма са-мостшно працюючого серця в II вщведены та вимiрюючий пристрiй. Вiд аналопчних моделей вiдрiзняеться тим, що мае у складi установки термостат, на робочш поверхнi якого рухомо за-крiплений диск з системою комiрок, розмiщених по концентричному колу вщносно центра. До ко-жно' з комiрок пiдведенi електроди, якi послщов-но пiдключенi до розподiльного щитка та елект-рокардiографа.

Iзоляцiю серця щурiв проводили наступним чином: тварин наркотизували внутршньочерев-ною iн'екцiею 0,5 мл 5% розчину гексаналу та закртлювали на препаративному столику.

Тто тварини попередньо обезкровлювали i промивали розчином Рингера-Локка. Пюля цього робили розтин, видаляли серце, вщмивали у фь зiологiчному розчинi з незначною домшкою гепарину, пiсля чого помщали до однiеí з комiрок диску, наповнену розчином Рингера-Локка з температурою +38 0С.

Фракцюнування компонентiв препарату Церебрал i контрольного препарату проводили методом гель-фiльтрацií на колонцi (1,5 х 50 см),

В1СНПК ВДНЗУ «Украгнсъка медична стоматологгчна академ1я»

заповненш сефадексом G-15 №рми "Pharmacia", Шве^я). 2 мл розчину препарату в 0,1 М натрш-фосфатному буферi з рН 8,0 наносили на колонку, попередньо урiвноважену тим же буфером, i елюювали 3i швидкiстю 15 мл/год. Фракцiонування проводили при температурi +4°С. Оптичну густину фракцш вимiрювали на проточному УФ-спектрофотометрi

HM/Holochrome (фiрми "Gilson", Францiя) при довжин хвилi 216 нм.

Молекулярн маси компонентiв фракцiй ви-значали за графком, для побудови якого вико-ристовували маркери d,l-фенiлаланiну, глутамн лтриптофану, лейциненкефалiну, окситоцину, бомбезину №рми "Sigma", USA ) аналогiчно ме-тодицi [15].

Визначено, що I фрак^я складаеться з бiлкiв та олiгопептидiв з М.м бiльш за 1500 Да, II фра-к^я мiстить полiпептиди з вагою 1250-1070 Да, III фрак^я - пептиди 680-370 Да.

Показники електрогра

До поживного розчину додавали екстракт кори головного мозку свиней з експериментально вщтвореним бшашвкульовим геморапчним шсу-льтом (Церебрал) та окремi його фракци в кть-костi 2 мл.

В якостi препарату порiвняння до шшо'Т комiр-ки додавали екстракт кори головного мозку шта-ктних тварин. Концентра^я речовини в розчин складала 0,01% (10 мг речовини на 100 мл поживного розчину).

Вщразу пюля розмщення серця у комiрцi прибладу починали запис електрограми до моменту зупинення бюелектричноТ активносп сер-ця.

В цтому проведено шiсть дослав, в яких до-слiджували вплив Церебралу, окремих хромато-графiчних фракцш Церебралу та контрольного препарату на функцюнальний стан iзольованих сердець щурiв.

Таблиця 1

iзольованого серця щура в розчинах контрольного препарату (екстракт з кори головного мозку ттактних свиней)

Об'ект Поточна ЧСС (скоро- Амплпуда, мВ Рттмлчшсть скорочень

дослщження хвилина чень/хв) R Q S

контрольний пре- 1 8 1,0 1,0 +0,1 порушена, R-R (40%)

парат 2 9 1,3 0,5 +0,2 порушена, R-R (10-50%)

3 8 1,4 0,6 +0,1 рттмлчш

4 8 1,3 0,3 +0,1 е порушення

5 8 1,1 - +0,1 окремi порушення

6 7 0,9 - -0,1 вщносно рттмлчш

7 7 0,9 - -0,2 рттмлчш

8 7 0,8 - -0,2 рттмлчш

9 7 0,8 - -0,2 рттмлчш

10 7 0,8 - -0,2 рттмлчш

11 6 0,6 - -0,2 рттмлчш

12 4 0,6 - - рттмлчш

13 - 0,5-0,7 - - вдазок асистсмчних скорочень, невпорядкован

14 - 0,5-0,7 - -0,2 остаточна зупинка скорочень

Таблиця 2

Показники електрограми iзольованого серця щура в розчинах препарату Церебрал (екстракту з кори головного мозку свиней, що перенесли бiнапiвкульовий геморагiчний iнсульт)

Об'ект Поточна хви- ЧСС (ско- Амплпуда, мВ Рттмлчшсть скорочень

дослщження лина ро-чень/хв) R Q S

Церебрал (екстракт 1 6 0,6 0,1 0,05 ЕГ обернена, ритм нерiвномiрний

з кори головного 2 9 0,5 0,5 0,05 ЕГ обернена, ритм нерiвномiрний

перенесли бшашв-кульовий геморап- 3 9 0,5 0,5 - рттмлчш

4 5 0,5 - - уширення R

чний шсульт) 5 7 0,5 - - уширення R

6 8 0,6 - - уширення R

7 7 0,6 - - уширення R, нерiвномiрний

8 7 0,5 - - порушення ритму, нерiвномiрний

9 6 0,6 - - порушення ритму, рiвномiрний

10 6 0,6 0,1 - порушення ритму, рiвномiрний

11 5 0,4 0,1 - порушення ритму, рiвномiрний

12 10 0,2 0,2 - перюди асистолп

13 1 - - - асистстя та (^бриля^я

14 65 0,1 - - низько-амплпудш скорочення, зниження збуджуванос^

15 60 0,1 0,1 - низько-амплпудш скорочення, зниження збуджуванос^

16 - - - - поступове згасання бюелектричноТ актив-ност та асистстя

Таблиця 3

Показники електрограми iзольованого серця щура в розчинi 1-Тхромаmографiчноi' фракцп Церебрала

Об'ект Поточна ЧСС Амплпуда, мВ Рттмлчшсть скорочень

дослщження хвилина (скорочень/хв) R Q S

1-а фрак^я, отри- 1 5 0,7 0,7 0,15 рттмлчш, iшемiя (глибокий Q)

мана при гель-хроматора-фуванш Церебрала 2 8 0,7 0,6 0,15 рттмлчш, iшемiя (глибокий Q)

3 9 0,9 0,6 0,15 рттмлчш

4 9 0,9 0,6 0,15 рттмлчш

5 10 0,9 0,5 0,1 рттмлчш

6 9 0,9 0,5 0,1 рттмлчш

7 9 0,9 0,5 0,1 рттмлчш, збтьшення R

8 10 1,0 0,6 0,1 ртгмлчш, збтьшення R

9 10 1,0 0,6 0,1 деяк порушення автоматизму

10 6 1,0 0,5 0,1 деяк порушення автоматизму

11 5 0,9 0,4 0,1 порушення автоматизму, зменшення ЧСС

12 1 0,9 0,4 0,1 порушення автоматизму, зменшення ЧСС

13 1 0,8 0,4 0,1 порушення автоматизму, зменшення ЧСС

14 2 0,8 0,4 0,1 поступове згасання бюелектрично''' актив-ност та асистстя

Таблиця 4

Показники електрограми iзольованого серця щура в розчинi 2-'(хроматографiчноi' фракцп Церебрала

Об'ект Поточна хви- ЧСС Амплпуда, мВ Рттмлчшсть скорочень

дослщження лина (скорочень/хв) R Q S

2-а фрак^я, отри- 1 8 0,6 1,4 0,2 рттмлчш, iшемiя (глибокий Q)

мана при гель-хроматора-фуванш Церебрала 2 9 0,5 1,2 0,3 рттмлчш, iшемiя (глибокий Q)

3 11 0,8 0,9 0,3 збтьшення збудженост^ зменшення шемм

4 13 1,0 0,6 0,2 рттмлчш

5 14 1,1 0,4 0,1 рттмлчш

6 14 1,1 0,4 0,1 рттмлчш

7 13 1,1 0,2 0,1 деяк порушення ритму

8 12 1,1 0,2 0,1 деяк порушення ритму

9 11 1,1 0,1 0,05 зменшення ЧСС, деяк порушення ритму

10 12 1,0 0,05 - рттмлчш, зменшення Q

11 11 1,0 0,05 - рттмлчш, зменшення Q

12 11 1,0 - - рттмлчш, зменшення Q

13 13 0,9 - - поодинок порушення ритму

14 12 0,9 - - порушення ритму

15 15 0,8 0,1 - порушення ритму

16 - 0,6 - - рiзке порушення ритму

17 4 0,6 0,1 - зменшення ЧСС

18 6 0,6 0,1 - зменшення ЧСС

19 6 0,6 0,1 - зменшення ЧСС

20 1 0,5 0,1 - перюд асистолп

21 - - - - тахiкардiя та остаточна зупинка

Рис. 1. Електрограми активной \зольованого серця щура в розчинах, вмщуючих нефракцЬнований препарат Церебрал (екстракт кори головного мозку до^дних тварин) та його окремi фракцп в порiвняннi з контрольним препаратом

(екстракт кори головного мозку iнтактних тварин).

HidП¡К ВДНЗУ «Украгнсъка медична стоматологгчна академ1я»

За показниками електрограми (частота та ри-TMi4HicTb скорочень, ампл^уда, час активносп) визначено (таблиц 1,2,3,4,5, рис.1), що третя хроматографчна фракцiя Церебралу е найбiльш активною, так як вона пщтримувала життя isc-льованого серця 35 хвилин. Це в 2,2 рази бть-

Показники електрограми ¡зольован

ше шж контрольний препарат. Друга хроматог-рафiчна фракцiя Церебралу також пщтримувала активнють iзольованого серця довший час нiж контрольний препарат та нефракцюнованого препарату (20 хвилин проти 14 хвилин).

Таблиця 5

серця щура в розчин1 3-Гхроматограф/чноГ фракцИ' Церебрала

Об'ект Поточна ЧСС Амплпуда, мВ Рттмлчшсть скорочень

дослщження хвилина (скорочень/хв) R Q S

3-я фрак^я, отри- 1 6 0,5 1,6 0,1 глибокий Q, порушення ритму

мана при гель-хроматора-фуванш Церебрала 2 6 0,5 1,6 0,1 глибокий Q, порушення ритму

3 7 0,5 1,6 0,1 глибокий Q, порушення ритму

4 6 0,5 1,6 0,1 глибокий Q, порушення ритму

5 6 0,5 1,6 0,1 глибокий Q, порушення ритму

6 6 0,3-0,5 1,6 0,1 глибокий Q, порушення ритму

7 5 0,5 1,6 0,1 глибокий Q, порушення ритму

8 5 0,5 1,6 0,1 рттмлчш

9 5 0,5 1,6 0,1 рттмлчш

10 5 0,5 1,6 0,1 рттмлчш

11 4 0,5 1,3 0,1 рттмлчш

12 4 0,5 1,1 0,1 порушення ритму

13 4 0,5 0,8 0,1 порушення ритму

14 3 0,6 0,6 0,1 рттмлчш

15 3 0,5 0,5 0,1 рттмлчш

16 3 0,5 0,4 0,05 рттмлчш

17 3 0,5 0,3 0,05 рттмлчш

18 4 0,5 0,3 0,05 незначш порушення ритму

19 4 0,6 0,3 0,05 незначш порушення ритму

20 5 0,6 0,3 0,05 рттмлчш

21 5 0,5 0,3 0,05 рттмлчш

22 5 0,6 0,4 0,05 рттмлчш

23 4 0,6 0,5 0,05 рттмлчш

24 5 0,6 0,4 0,05 незначш змши ритму

25 4 0,6 0,4 0,05 рттмлчш

26 5 0,6 0,4 0,05 рттмлчш

27 4 0,6 0,4 0,05 рттмлчш

28 4 0,6 0,4 0,05 рттмлчш

29 4 0,6 0,4 0,05 рттмлчш

30 3 0,6 0,4 0,05 змша ритму

31 3 0,6 0,4 0,05 змша ритму

32 3 0,7 0,4 0,05 змша ритму

33 2 0,6 0,4 0,05 змша ритму

34 2 0,6 0,4 0,05 змша ритму

35 1 0,6 0,5 0,05 асистстя остаточна зупинка

Висновки

1) Визначена та проаналiзована активнють антшнсультного засобу Церебрал та його окре-мих фракцш з використанням орипнально'Т пате-нтозахищеноТ моделi iзольванного серця.

2) За термшом збереження сумарноТ бюелек-тричноТ активностi iзольованого серця найбть-шою активнiстю вирiзнялась третя хроматогра-фiчна фракцiя Церебралу, яка вщповщае вмiсту пептидiв з молекулярною масою близько 680370 Да. Порiвняно з нефракцiонованим препаратом серцева дiяльнiсть подовжуеться майже в 2,2 рази.

3) Друга фрак^я Церебралу (пептиди з молекулярною масою близько 1250-1070 Да) подов-жуе час роботи iзольованого серця в 1,3 рази.

4) Активнють Церебралу та його першоТ фра-кцп майже не вiдрiзнялись мiж собою.

5) Низькомолекулярн пептиди, що мютяться

в II i Ill фракци Церебралу е бiологiчно активни-ми та можуть бутi використанi для розробки ш-новацiйного препарату.

Л^ература

1. Griffin D.E. Soluble IL-2 receptor and soluble CD9 in serum and cerebrospinal fluid during HIV virus - associated neurologic disease / D.E.Griffin, J.C.McArtur, D.R. Cornblath // J. Neuroimmunol. - 1990. - № 97. - Р.28-33.

2. Miller M.D. Biology and biochemistry of the chemokines: A family of chemotatic and inflamatory cytokines / M.D.Miller, M.S.Krangel // Crit. Res. Immunol. - 1992. - №17. - Р.12-18.

3. Ransohoff R.M. Cytokines and the CNS / R.M.Ransohoff, E.N.Benveniste. - N.Y.-London-Tokyo : CRC Press, 1996.

4. Ямскова В.П. Исследование белка-инактиватора адгезивного гликопротеина из сыворотки крови млекопитающих / В.П.Ямскова, Е.Ю.Рыбакова, А.А.Виноградов [и др.] // Прикладная биохимия и микробиология. - 2004. - Т.40, № 4. - С.407-413.

5. Назарова П.А. Исследование регуляторного белка, выделенного из предстательной железы быка / П.А.Назарова, В.П.Ямскова, М.С.Краснов, И.А.Ямсков // ДАН. - 2005. - Т. 405, №5. - С. 708-710.

6. Babushkina T.A. Spin-lattice relaxation of water protons in serum adhesion protein (SAP) solutions of ultra low concentrations / TABabushkina,, T.P.Klimova, I.A.Yamskov, V.P.Yamskova // J. of Molecular Liquids. - 2005. - V. 122. - P. 84-86.

7. Margasyuk D.V. Regulatory protein from bovine cornea: localization 10. Пат. № 24299 Укра'ши. МПК А61К 35/30. ЗаЫб "Церебрал" для and biological activity // Biochemical Physics Frontal Research. - лкування шсульту та споЫб його отримання / Макаренко О.М., N.Y. : Nova Science Publishers Inc., 2006. - P. 49-56. Корольов Ю.Н. - Опубл. 07.07.1998.

8. Miller M.D. Biology and biochemistry of the chemokines: A family of 11. Пат. № 21429 А Укра'ни. Пристрш для дослщження фармако-chemotatic and inflamatory cytokines / M.D.Miller, M.S.Krangel // лопчноТ активностi лiкарських засобiв на iзольованому серцi / Crit. Res. Immunol. - 1992. - №17. - Р.12-18. Корольов Ю.Н., Макаренко О.М. - Опубл. 02.12.1997.

9. Ransohoff R.M. Cytokines and the CNS / R.M.Ransohoff, 12. Остерман Л. А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот / E.N.Benveniste. - N.Y.-London-Tokyo : CRC Press, 1996. Остерман Л. А. - М. : Наука, 1985.

Реферат

ИССЛЕДОВАНИЯ АКТИВНОСТИ НОВОГО ПРЕПАРАТА ГРУПЫ ТРОФИНОТРОПИНОВ ЦЕРЕБРАЛА НА МОДЕЛИ

ИЗОЛИРОВАННОГО СЕРДЦА

Макаренко О.М., Король Ю.Н., Карандеева Ю.К.

Новый нейротропный противоинсультный препарат Церебрал получают из мозга свиней с экспериментально воспроизведенным биполушарным гемморагическим инсультом. После выделения и обработки активного вещества полученный препарат представляет собой пептидный трофинотроп-ный регуляторный фактор в отношении цитокинов мозга, которые активно образуются клетками поврежденных тканей мозга в постинсультном (посттравматическом) периоде. На оригинальной патен-тозащищенной модели изолированного сердца получены результаты по сравнительной активности нефракционированного препарата Церебрал и его отдельных фракций. Полученные данные свидетельствуют о том, что третья фракция препарата (680-370 Да) и в меньшей степени вторая фракция (1250-1070 Да) увеличивают продолжительность биоэлектрической активности сердца и являются перспективными компонентами при разработки инновационного препарата.

Summary

RESEARCH OF EFFECTS PRODUCED WITH CEREBRAL (NEW TROPHINOTROPIC DRUG) IN ISOLATED HEART MODEL Makarenko O.M., Korol Yu.N., Karandeyeva Yu.K.

Keywords: neurotropic drug, trophinotropines, brain, heart, Cerebral, stroke.

A new neurotropic drug of trophinotropines group Cerebral is obtained from the brain of pigs with experimentally reproduced hemorrhagic stroke. After extraction and processing of the active substances the preparation obtained is a peptide trophinotropic regulatory factor for brain cytokines, which are actively produced by cells of damaged brain tissue in post-stroke (post-traumatic) period. We have obtained the results on the comparative activity of the unfractionated preparation Cerebral and its individual fractions on the original patent model of isolated heart. The findings testify to the third fraction of the drug (680-370 Da), and to a lesser extent the second fraction (1250-1070 Da) increase the duration of heart bioelectric activity and seem to be promising components for the development more improved medication.

УДК: [611.316-092.9:615.243]: 615.372 Манько А.М., Сухомлин А.А.

КОРЕКЦ1Я МУЛЬТИПРОБ1ОТИКОМ «АП1БАКТ» ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ В ОРГАНАХ ПОРОЖНИНИ РОТА ЗА УМОВ ТРИВАЛОГО ЗАСТОСУВАННЯ 1НГ1Б1ТОР1В ПРОТОННО1 ПОМПИ

ВДНЗ УкраТни "УкраТнська медична стоматолопчна академiя", м. Полтава

Тривале застосування омепразолу призводить до достовгрного пгдвищення вмгсту в плазмг кровг гастрину та до активацп вшьно-радикального окиснення в органах порожнини рота. Експери-ментальна корекц{я мультипробютиком «Атбакт» сприяе нормал{зацп патолог{чних змт в органах порожнини рота щур{в на тл1 довготривалого введення тг{б{тору протонног помпи омепразолу, про що св{дчить пригтчення вшьнорадикального окиснення.

Ключовi слова: пародонт, слинн залози, «Атбакт», омепразол, ппергастрине1^я, оксидативний стрес.

Планова НДР: «Роль бiорегуляторiв у мехажз1м розвитку патолопчних змш оргажв системи травлення», № 0109U007982

Вступ

На сьогодшшнш день доведено, що в умовах розвитку оксидативного стресу пщ дiею активних форм кисню окисненню пщлягають не ттьки лн пщи, а й, насамперед, бтки кл^ин [3, 9]. Вважа-еться, що негативний ефект окисно-модифкованих бтш у кл^инах пов'язаний iз тим, що окисненн бтки е джерелом втьних ра-дикалiв, як виснажують запаси кл^инних анти-оксиданпв. In vitro показано, що продукти вшьнорадикального окиснення бтш призводять до окислювального пошкодження ДНК. При цьому перекисне окиснення бтюв е не ттьки пусковим

мехаызмом патолопчних процеав при стреа, а й найбтьш раншм маркером оксидативного стресу. Динамка змш продук^в перекисного окиснення бтюв е вщображенням ступеня окислювального ураження кл^ин та резервно-адаптацшних можливостей оргашзму [6]. В клшн чнш практик для лкування кислотозалежних за-хворювань широко застосовуються шпбтори протонноТ помпи (1ПП): омепразол, ланзопразол та rnmi, як знижують шлункову секрецш шляхом впливу на Н+/К+-АТФазу, що призводить до зни-ження шлунковоТ секреци i, як наслщок, до розвитку ппергастринемп [10]. Також ппергастрине-