CC BY
15
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
Клиническая значимость мутаций устанавливалась по базам данных COSMIC и ClinVar.
Результаты и обсуждение. Использование NGS позволило выявить генетические аберрации у всех исследуемых пациентов, в среднем определялись 7 мутаций (от 4 до 12 у одного больного). При этом мутации соматической природы выявлены в 95% случаев (20/21) в количестве от 1 до 8 (в среднем 3 мутации на одного пациента). В 71% исследуемых проб (15/21) обнаруживались от 1 до 3 мутаций с известной клинической значимостью. При контрольном секвенировании по Сэнгеру клинически значимых мутаций наблюдалась 100% конкор-дантность с результатами NGS. Дополнительные соматические мутации были обнаружены у всех больных с драйверной мутацией и у 92% пациентов с Ph-МПН (11/12) — с тройным негативным мутационным статусом, что позволило подтвердить клональность и верифицировать
диагноз заболевания. Важно отметить, что у 6 из 8 (75%) больных с обнаруженными двумя и более клинически значимыми мутациями наблюдалась бластная трансформация. В группе пациентов с драйверны-ми мутациями прогрессирование в бластную фазу ассоциировалось с дополнительными мутациями в генах эпигенетической регуляции (ASXL1, EZH2, ГОШ), а у больных РЬ-МПН с тройным негативным статусом — с мутациями в генах, ответственных за передачу сигнала
(RAS-гены, РТРШ1).
Заключение. Таким образом, данные, полученные при применении NGS-технологии, позволяют подтвердить клональную природу заболевания в сложных диагностических случаях, что может послужить основой для разработки наиболее точных прогностических систем стратификации рисков у больных МПН и делает возможным персонализированное лечение.
Меликян А. Л.1, Суборцева И. Н.1, Барышникова Д. В.2, Володичева Е. М.3, Гилязитдинова Е. А.1, Глонина Н. Н.4, Димов Г. П.5, Иванова М. О.6, Капланов К. Д.7, Каплина А. А.8, Кириллова Е. Г.2, Киселева М. О.5, Клиточенко Т. Ю.7, Колошейнова Т. И.1, Комарцева Е. Ю.8, Ломаиа Е. Г.9, Михалев М. А.10, Сендерова О. М.11, Фоминых М. С.12, Хазиева А. С.13, Черных Ю. Б.14, Шашкина К. С.1, Шуваев В. А.15
ТРОМБОТИЧЕСКИЕ И ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОФИБРОЗОМ. ДАННЫЕ РЕГИСТРА РЬ-НЕГАТИВНЫХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
'ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; 2БУЗ Омской области «Областная клиническая больница» ; 3ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница»; 4КБУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. профессора С.И. Сергеева»; 5ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница»; 6ФГБОУ «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России; 7ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1»; 8ГБУ РО «Ростовская областная клиническая больница»; 9ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 10КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница №7» ; "ГБУЗ «Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница» ; ,2ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»; 13КГБУЗ «Краевая клиническая больница»; 14ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского»; 15ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ»
Введение. Основные причины, приводящие к инвалидизации и смерти при миелопролиферативных новообразованиях, представлены артериальными и венозными тромбозами и кровотечениями. Патогенез тромбоза является результатом сложного взаимодействия факторов, опосредованных как заболеванием, так и другими биологическими причинами. Тромбоз и кровотечение характерны главным образом для истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбо-цитемии (ЭТ). Частота тромбогеморрагических осложнений у пациентов с первичным миелофиброзом (ПМФ) не известна.
Цель работы. Оценить частоту тромбозов и кровотечений у больных ПМФ в отдельных регионах России.
Материалы и методы. В 2017 году было начато многоцентровое проспективное наблюдательное когортное исследование с участием 14 исследовательских центров из 11 регионов России. В исследование были включены 188 пациентов: 177 (94%) ПМФ, 10 постполицитеми-ческий МФ, 1 посттромбоцитемический МФ. Соотношение мужчин и женщин — 1: 1,3.
Результаты и обсуждение. Во всех случаях диагноз был установлен на основании критериев ВОЗ 2017. Количество пациентов с геморрагическими проявлениями в анамнезе на момент включения в исследование составило 8,5% (16 пациентов): носовое — 6, после удаления зуба — 3, из слизистой оболочки полости рта — 2, после биопсии костного мозга — 2, желудочно-кишечные — 1, маточное — 1, другое — 4. Геморрагические проявления в анамнезе чаще встречались у мужчин, чем у женщин (11:5, 2,2:1). В анамнезе тромбоз регистрировался у 15,9% пациентов (30 из 188) с ПМФ
на момент включения в исследование: глубоких вен нижних конечностей — 6, инфаркт миокарда — 3, воротной вены — 2, инфаркт головного мозга — 2, воротной вены и селезеночной вены — 1, воротной вены и верхней брыжеечной вены — 1, другой 4. Тромбоз в анамнезе был реже у мужчин, чем у женщин (12:18, 1:1,5). Первая л иния терапии: г идрокси мочевина — 58%, ру ксолитиниб — 14%, интерферон-альфа — 10%, глюкокортикостероиды — 5%, эритро-поэтин — 3%, анагрелид — 1%, другие виды терапии — 9%. Переливание крови выполнено у 70% пациентов, переливание тромбокон-центрата — у 6%. Сопутствующая терапия назначается 63% (119) пациентов: ацетилсалициловая кислота — 78, аллопуринол — 49, эритропоэтин — 11, клопидогрел — 6, НПВП — 3, сулодексид — 3, транексамовая кислота — 1, этамзилат — 1, другие (дипирида-мол, препараты железа, фолиевая кислота, витамин В ) — 30. Эффективность терапии оценена у 52 пациентов: полная клиническая и гематологическая ремиссия — 23% (12), частичная клиническая и гематологическая ремиссия — 48% (25), стабилизация заболевания — 29% (15). Продолжительность наблюдения за пациентами составляла от 6 месяцев до 3 лет (в среднем 2,6 года). За период наблюдения было зарегистрировано 3 случая тромбоза: инфаркт миокарда — 2, вены нижних конечностей — 1. За период наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая кровотечения.
Заключение. Настороженность в отношении тромбозов и кровотечений должна быть не только у пациентов с ИП, ЭТ, но и при ПМФ. Терапия основного заболевания снижает риск возникновения тром-ботических осложнений, но не позвол яет пол ностью его купировать.
Менделеева Л. П., Соловьев М. В., Фирсова М. В., Покровская О. С., Урнова Е. С., Кузьмина Л. А., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
ДОЛГОСРОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ АУТО-ТГСК ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ (ОДНОЦЕНТРОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Внедрение в клиническую практику новых лекарственных препаратов, выполнение ауто-ТГСК, являющейся «золотым стандартом» терапии молодых, позволило оптимизировать показатели выживаемости больных ММ.
Цель работы. Определить показатели выживаемости больных ММ после ауто-ТГСК.
Материалы и методы. С декабря 2001 по сентябрь 2019 г. 503 больных ММ (227 мужчин и 276 женщин) в возрасте 19—67 лет (медиана 54) были включены в проспективное исследование. Стадия заболе-
вания по системе D-S в момент диагностики была расценена как I — у 21 больного, II — у 30, III — у 452 больных. Миеломная нефропатия была констатирована у 94 (19%) больных, из них в 26 (28%) случаях проводился программный гемодиализ. Индукционная терапия включала бортезомиб-содержащие схемы в 466 случаях, иммуномодуля-торы — в 80 случаях и только химиотерапевтические препараты — у 37 больных. После индукции ремиссии выполняли мобилизацию CD34+ клеток крови по следующим схемам: ЦФ+Г-КСФ — у 456 больных, Г-КСФ — в 31 случае, DHAP+Г-КСФ — у 10 больных, плерикса-
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
фор +ГКСФ — в 5 случаях, эксфузия костного мозга — у 1 больного. Перед выполнением первой ауто-ТГСК достижение ПР констатировано у 195 больных, ОХЧР — в 165 случаях, ЧР — у 82 больных, стабилизация — в 28 случаях, прогрессия — у 33 больных. В условиях высо-кодозного мелфалана (140—200 мг/м2) выполняли однократную (п=306) или тандемную (п=197) ауто-ТГСК. Поддерживающее лечение проводилось 244 больным: интерферон применялся в 30 случаях, бортезо-миб — в 115, леналидомид — у 87 больных, талидомид — в 12 случаях. Каждые три месяца до развития рецидива заболевания или смерти больного проводилась оценка статуса заболевания с обязательным выполнением иммунохимического исследования. Статистический анализ параметров выживаемости проводился по методу Каплана—Мейе-ра, для расчетов использовался статистический пакет Statistica 10.
Результаты и обсуждение. На момент анализа живы 333 больных, 191 (57%) из них сохраняют ремиссию продолжительностью от 1 до 120 месяцев (медиана 21) и у 210 больных была диагностирована прогрессия через 1—99 месяцев после ауто-ТГСК (медиана 18), 89 — выбыли из-под наблюдения. 10-летняя ВБП для всей группы больных составила 22% (медиана 36 месяцев), 10-летняя ОВ — 50%. Рисунок 1 и таблица 1 иллюстрируют выявленные достоверные (р<0,02) различия показателей ВБП и ОВ в зависимости от достигнутого перед ауто-ТГСК противоопухолевого ответа.
Заключение. Выполнение ауто-ТГСК на фоне прогрессии/стабилизации заболевания у больных ММ не привносит дополнительного противоопухолевого эффекта и характеризуется крайне низкими показателями ВБП — у большинства больных была документирована прогрессия заболевания в первые 6 месяцев после ауто-ТГСК. Регулярный мониторинг противоопухолевого
ответа, применение новых лекарственных препаратов и выполнение ауто-ТГСК обеспечило улучшение ОВ больных ММ — 5-летняя ОВ больных, достигших общего противоопухолевого ответа перед ауто-ТГСК, составила 75 и 50% в случае выполнения ауто-ТГСК на фоне прогрессии/стабилизации.
Таблица 1. Показатели выживаемости больных ММ в зависимости от противоопухолевого ответа, достигнутого перед ауто-ТГСК
Фаза заболевания перед ауто-ТГСК Показатели выживаемости
ВБП медиана ВБП (месяцы) ОВ медиана ОВ (месяцы)
ПР 10-летняя 35% 48 10-летняя 60% не достигнута
ОХЧР 10-летняя 15% 36 10-летняя 48% 106
ЧР 7-летняя 18% 26 9-летняя 50% 84
Стабилизация (СЗ) 6-летняя 16% 10 6-летняя 40% 58
Прогрессия 6-летняя 2% 2 10-летняя 15% 62
Михайлова Е. А., Лучкин А. В., Фидарова З. Т., Абрамова А. В., Троицкая В. В., Двирнык В. Н., Агаширинова А. А., Виноградова О. Ю., Ларина Ю. В., Птушкин В. В., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЭЛТРОМБОПАГА В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИЕЙ НА БАЗЕ ФГБУ «НМИЦ ГЕМАТОЛОГИИ» МЗ РФ И ГКБ ИМ. С.П. БОТКИНА
'ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; 2ГКБ им. С.П. Боткина, Москва
Введение. Современные протоколы иммуносупрессивной терапии (ИСТ) позволяют достичь длительную выживаемость у 80— 90% больных апластической анемией (АА). При этом поздний ответ и наличие рефрактерных больных на первом этапе лечения определяют необходимость поиска новых препаратов, способных улучшить результаты существующей терапии. Одним из направлений разработки новых подходов является применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг) на первых этапах лечения АА.
Цель работы. Изучить эффективность включения элтромбопага (Эпага) в программы ИСТ у больных АА на первом этапе лечения.
Материалы и методы. В исследование включено 11 больных с впервые выявленной АА (м/ж = 4/7; НАА/ТАА = 4/7). Медиана (МЕ) возраста составила 39 (21—67) лет. МЕ времени от установки диагноза до начала лечения — 1,5 (1—5) месяца. На момент диагностики не выявлено случаев клональных нарушений кариотипа. Эпаг в дозе 150 мг/сут был включен в стандартные программы ИСТ: лошадиный антитимоцитарный глобулин (лАТГ) 20 мг/кг/сутки 5 дней в сочетании с циклоспорином (ЦС) (п=8) или в курсовую терапию циклоспорином (п=3). МЕ времени наблюдения за больными составила 9 (3—16) месяцев.
Результаты и обсуждение. На 3-м месяце лечения ответ был получен у 7 из 11 больных (63%): у 3-х (27%) гранулоцитарный ответ, у 4-х (36%) трехлинейный ответ, в т.ч. гематологическое улучшение (п=1), частичная ремиссия (п=2), полная ремиссия (п=1). У одной из 11 больных ТАА Эпаг был добавлен к монотерапии ЦС. Больная умерла без ответа на лечение через 3 месяца от тяжелых инфекционных осложнений. На 6-м месяце ответ мог быть оценен у 7 больных. Из них у 4-х сохранялся ответ (гранулоцитарный — 2, ремиссия — 2), полученный на 3-м месяце терапии. Двое достигли гематологического улучшения к 6 месяцу, у одной эффекта от терапии не было. Таким образом, на данной точке исследования эффективность лечения была отмечена в 6 из 7 случаев. Двум больным был проведен 2-й курс лАТГ на фоне приема Эпага, у остальных — была продолжена терапия ЦС.
У всех 5 больных к 12-му месяцу достигнут эффект от лечения. У одной больной к 16-му месяцу зафиксирована потеря гранулоцитарного ответа. Ей продолжена терапия Эпагом и ЦС. Ни у одного больного за период наблюдения не было отмечено появления цитогенетических аберраций. В 7 случаях на фоне приема Эпага отмечалось повышение общего билирубина сыворотки: МЕ — 42 (37,6—60,3) мкмоль/л.
Больной, № Первая линия терапии Ответ на +3 месяц Ответ на +6 месяц терапии Коррекция проводимой терапии Ответ на +12 месяц терапии
1. 22 года, СТАА АТГ + ЦСА + Эпаг Нет Нет АТГ №2 + ЦСА + Эпаг Гранулоцитарный ответ
2. 58 лет, НАА АТГ + ЦСА + Эпаг Нет Гематологическое улучшение ЦСА + Эпаг Гематологическое улучшение
3. 55 лет, НАА ЦСА + Эпаг Частичная ремиссия Полная ремиссия ЦСА, Эпаг отменен Полная ремиссия
4. 22 года, ТАА АТГ+ ЦСА+ Эпаг Гранулоцитарный ответ Гранулоци-тар-ный ответ АТГ №2 + ЦСА + Эпаг Гематологическое улучшение
5. 39 лет, ТАА АТГ + ЦСА + Эпаг Гранулоцитарный ответ Гранулоцитарный ответ ЦСА + Эпаг Гранулоцитарный ответ
6. 67 лет, ТАА ЦСА + Эпаг Нет, смерть от инфекции
7. 32 года, НАА АТГ + ЦСА + Эпаг Полная ремиссия Полная ремиссия ЦСА, Эпаг отменен Точка проведения анализа не достигнута
8. 49 лет, ТАА АТГ + ЦСА + Эпаг Нет Гематологическое улучшение ЦСА, Эпаг отменен Точка проведения анализа не достигнута
9. 55 лет, НАА ЦСА + Эпаг Нет Точка проведения анализа не достигнута
10. 21 год, СТАА АТГ + ЦСА + Эпаг Частичная ремиссия Точка проведения анализа не достигнута
11. 29 лет, ТАА АТГ + ЦСА + Эпаг Гранулоцитарный ответ, Эпаг отменен (токсичность) Точка проведения анализа не достигнута
