CC BY
24
74%, листья лимонника китайского в дозах от 0,05 до 0,1 г/мл - на 49 и 68% соответственно, листья болиголова пятнистого в дозах от 0,01 до 0,1 г/мл - на 0,5 и 18 % соответственно. Анализируя полученные данные следует отметить, что в исследуемых объектах наблюдается различное влияние на образование АФК и на скорость ПОЛ. Так, гипогликемический сбор и листья лимонника китайского одинаково влияют на процессы свободнорадикального окисления, а трава болиголова пятнистого преимущественно снижает образование АФК. Также для сбора гипогликемического, травы болиголова пятнистого и листьев лимонника китайского наблюдается дозозависимый антиокси-
дантный эффект: повышение концентрации извлечения ведет к усилению антиоксидантной активности (рис. 3).
Заключение
Проведенные исследования показали, что исследуемые объекты обладают высокой антиоксидантной активностью, превышающей показатели известного растительного ан-тиоксиданта - плоды шиповника.
Установлено, что сбор гипогликемиче-ский и листья лимонника китайского в равной мере влияют как на образование АФК, так и на скорость ПОЛ, а трава болиголова пятнистого преимущественно предотвращает образование АФК.
Сведения об авторах статьи: Ахметьянова Альфия Рамильевна - аспирант кафедры фармакогнозии с курсом ботаники и основ фитотерапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Булгаков Тимур Вилюрович - эксперт отдела новых и потенциально опасных веществ ЭКЦ МВД России. Адрес: 125130, г. Москва, ул. Зои и Александра Космодемьянских, 5.
Галиахметова Эльвира Халитовна - к.фарм.н., доцент кафедры фармакогнозии с курсом ботаники и основ фитотерапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected]. Файзуллина Рената Ринатовна - к.фарм.н., доцент кафедры фармакогнозии с курсом ботаники и основ фитотерапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected]. Кудашкина Наталья Владимировна - д.фарм.н., профессор, зав. кафедрой фармакогнозии с курсом ботаники и основ фитотерапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Влияние водных извлечений из некоторых лекарственных растений на процессы свободно-радикального окисления / Рыжикова М.А. [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1999. - Т.62., №2. - С. 36-38.
2. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа. МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 333 с.
3. Демченкова, Е.Ю. Определение антиоксидантной активности лекарственных средств, бадов и лекарственного растительного сырья / Е.Ю.Демченкова, В.П. Пахомов // Биомедицина. - 2010. - N° 5. - С. 76-78.
4. Занозина, О. В. Свободно-радикальное окисление при сахарном диабете 2-го типа: источники образования, составляющие патогенетические механизмы токсичности / О.В. Занозина, Н.Н. Боровков, Т.Г. Щербатюк // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 3. - С. 104-112.
5. Корулькин, Д.Ю. Природные флавоноиды / Д.Ю. Корулькин, Ж.А. Абилов, Р.А. Музычкина, Г.А. Толстиков. - Новосибирск: Академическое изд-во «Гео», 2007. - 232 с.
6. Орлов, Ю.П. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия при критических состояниях / Ю.П. Орлов, В.Т. Долгих // Вестник интенсивной терапии. - 2008. - № 1. - С. 73-77.
7. Рунихин, А.Ю. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Рунихин, Ю.В. Новикова // Русский медицинский журнал - 2007. - Т. 15, № 27. - С. 2060-2065.
8. Сирота, Т.В. Способ определения антиоксидантной активности супероксиддисмутазы и химических соединений / Т.В. Сирота // URL: http://www.findpatent.ru/patent/214/2144674.html
9. Сравнительное изучение антиоксидантной активности растительных сборов / Хасанова С. Р. [и др.] // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2007. - № 1. - С. 163-166.
10. Файзуллина, Р.Р. Влияние растительной композиции на течение экспериментального диабета у крыс / Р.Р. Файзуллина, Н.В. Кудашкина, Н.Ж. Басченко // Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т.7, №5 (приложение).- С. 108-110.
11. Чекина, Н.А. Сахарный диабет: возможности фармакотерапии с использованием средств растительного происхождения /Н.А. Чекина, С.А. Чукаев, С.М. Николаев // Вестник Бурятского государственного университета. - 2010. - №12. - С. 71-78.
УДК 615.214.32 © Коллектив авторов, 2016
А.Ф. Мифтахова, А.К. Имаева, И.Л. Никитина, О.А. Иванова ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ 3-(2-ИЗОПРОПОКСИ-5-МЕТИЛФЕНОКСИ)ТИЕТАН-1,1-ДИОКСИДА (ЧАСТЬ 2)
ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В опытах на белых крысах-самцах изучено влияние субхронического введения нового производного тиетан-1,1-диоксида: 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (лабораторный шифр Н40) на микроскопическую структуру внутренних органов. Н40 вводили перорально в дозах 1,4 мг/кг и 43,4 мг/кг один раз в сутки в течение 14 дней. Гистологическому анализу подвергались сердце, печень, головной мозг, желудок, селезенка, яички, легкие и почки, которые забирались через 48 часов после последнего введения соединения. Показано, что Н40 при 2-недельном пероральном введении в терапевтической дозе (1,4 мг/кг) вызывал незначительные изменения в структуре внутренних органов (интерстици-
альный отек). При использовании Н40 в дозе, близкой к токсической (43,4 мг/кг), обнаружены признаки выраженных дистрофических изменений вплоть до некроза элементов паренхимы. Наиболее значительные изменения наблюдались в печени (признаки острого гепатита с выраженными дистрофическими изменениями и единичными некрозами гепатоцитов) и селезенке (признаки гиперплазии фолликулов).
Ключевые слова: тиетан-1,1-диоксиды; антидепрессивный эффект; субхроническая токсичность; гистологические исследования; крысы.
A.F. Miftakhova, A.K. Imaeva, I.L. Nikitina, O.A. Ivanova PRECLINICAL SAFETY STUDIES OF 3- (2-ISOPROPOXY-5-METHYL-PHENOXY)
THIETHANES-1,1-DIOXIDE (PART 2)
The effect of subchronic administration of the novel thiethanes - 1,1- dioxide: 3- (2 - isopropoxy - 5 - methylphenoxy) thiethanes - 1,1-dioxide (H40) on the internal organs microscopic structure have been studied on white male rats. H40 was administered orally at the doses of 1.4 mg/kg and 43.4 mg/kg once a day for 14 days. Histological analyses of heart, liver, brain, stomach, spleen, testes, lungs, kidneys were performed by light microscopic assessments. Organs were taken 48 hours after the last compound administration. It is shown that H40 caused minor changes in the internal organs structure (interstitial edema) after 2 -week oral administration to animals in a therapeutic dose (1.4 mg / kg). H40 in the dose 43.4 mg / kg (close to a toxic dose) caused significant degenerative organs' changes, including necrosis of the parenchyma cells. The most pronounced changes were observed in liver (symptoms of acute hepatitis with severe degenerative changes and sporadic necrosis of hepatocytes) and spleen (signs of follicular hyperplasia).
Key words: thietane 1,1-dioxide; antidepressive effect; subchronic toxicity; histological investigation; rats.
Изучение профиля безопасности веществ, обладающих фармакологической активностью и перспективных для разработки на их основе новых лекарственных средств, является неотъемлемой частью этапа доклинических исследований [6]. В результате многолетних исследований биологической активности продуктов реакции азолов с тииранами, проводимых на кафедрах фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии (зав. каф. проф. Алехин Е.К.) и фармацевтической химии с курсом аналитической и токсикологической химии (зав. каф. проф. Халиуллин Ф.А.) ФГБОУ ВО БГМУ, найдены перспективные 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды, характеризующиеся выраженными антидепрессивными свойствами, - 3-метокситиетан-1,1 -диоксид (лабораторный шифр Н14), 3-(2-изопропокси-5-метил-фенокси)тиетан-1,1 -диоксид (лабораторный шифр Н40) и 3-фенилсульфонил-тиетан-1,1-диоксид (лабораторный шифр Н69). Активность этих молекул и предполагаемый механизм действия подробно изучены ранее [2,5]. Предварительное исследование острой токсичности веществ на мышах позволило отнести их к 4-5 классам опасности по классификации К.К. Сидорова [1]. Наименее токсичным оказалось вещество с лабораторным шифром Н40, поэтому целью настоящего исследования явилось изучение его субхронической токсичности при внут-рижелудочном введении крысам.
В предыдущем сообщении (часть 1) описано влияние субхронического введения на смертность крыс, изменение массы тела, внешнего вида (состояние шерсти, цвет кожи и слизистых, экзофтальм) животных, суточное потребление воды и пищи, биохимические показатели плазмы крови, масса-весовые коэффициенты внутренних органов и активность центральной нервной системы [4]. В данной статье пред-
ставлены результаты оценки субхронического введения Н40 на микроскопическую структуру внутренних органов крыс-самцов.
Материал и методы
Эксперименты выполнены на неинбред-ных крысах-самцах массой 280 - 300 г. полученных из питомника филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Иммунопрепарат» (г. Уфа). Животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете при свободном доступе к воде и пище. Эксперименты проведены с соблюдением нормативов, изложенных в СП 2.2.1.3218-14 от 29 августа 2014 г. № 51 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)», Руководстве по содержанию и разведению лабораторных животных в питомниках и экспериментально-биологических клиниках (вивариях)» [3] и Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств (часть 1) [6].
Для оценки субхронической токсичности крысам 1 раз в сутки в течение 14 дней перорально с помощью зонда вводили Н40 в дозах 1,4 мг/кг и 43,4 мг/кг (0,4 мл на 200 г веса). Н40 синтезирован на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии БГМУ под руководством д.фарм.н. Клен Е.Э. Выбор Н40 синтезирован на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии БГМУ под руководством д.фарм.н. Клен Е.Э. Выбор исследуемых доз был основан на следующем: доза 1,4 мг/кг -это доза, вызывающая четкий антидепрессивный эффект в эксперименте; доза 43,4 мг/кг является 1/15 ЬБ50 (обе дозы получены с помощью таблиц пересчета доз для лаборатор-
ных животных (с мыши на крысу) с учетом поверхности их тела [7]). В каждой группе использовали по 10 крыс. Контрольным животным (n=10) вводили эквиобъемные дозы 1% крахмальной взвеси. Общетоксическое действие в эксперименте оценивали по данным макроскопических и гистологических исследований внутренних органов.
Через 48 часов после последнего введения соединения животных умерщвляли под эфирным наркозом и подвергали некропсии, включавшей осмотр поверхности тела, черепной, грудной, брюшной полостей и их содержимого, а также изъятие внутренних органов и тканей для гистологического анализа (сердце, печень, головной мозг, желудок, селезенка, яички, легкие, почки).
Целые органы разделялись на части и помещались в 10 % раствор нейтрального формалина на 24-48 часов. После проводки через спирты кусочки заливали парафином. Затем гистологические срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Визуальный анализ препаратов выполняли с помощью светового микроскопа Axiostar (Carl Zeiss) при увеличении ><1000 (окуляр ><10, объектив *100). Измерения производили с помощью медицинской компьютерной видеосистемы, состоящей из микроскопа Axiostar Plus (Carl Zeiss), цифровой фотокамеры Jenoptik ProgRes C10, персонального компьютера Pentium-IV и программы «Videotestmorphologia» (Россия). Остатки органов и тканей сохранялись в формалине, залитые в парафин органы и фрагменты тканей сохранялись в парафиновых блоках.
Результаты и обсуждение
Макроскопическое исследование внутренних органов и тканей крыс, получавших Н40 или 1% крахмальную взвесь (контрольные животные), проводили через 48 часов после окончания введения соединения. В процессе проведения некропсии у крыс контрольных групп и животных, получавших Н40 в дозах 1,4 мг/кг и 43,4 мг /кг, не было выявлено каких-либо макроскопических изменений в органах и тканях, их в расположении относительно друг друга, изменений размеров, формы, цвета и консистенции. Не обнаружено патологических изменений в структуре стенок, а также слизистых оболочек внутричерепной, брюшной и плевральной полостей. Слизистая полостей гладкая, тонкая, блестящая, без признаков воспаления. Отсутствовали признаки нарушения кровообращения (гиперемия), некробиоза (зоны некрозов), воспалительные реакции (экссудация в поло-
сти тела). Макроскопическое исследование органов крыс контрольных и подопытных групп показало отсутствие явных признаков патологии во всех исследованных органах.
Гистологическому исследованию подвергались кусочки тканей каждого животного в исследуемых группах. У крыс, получавших Н40 в дозе 1,4 мг/кг, выявлены умеренные структурные изменения. В строме внутренних органов отмечались умеренный межуточный отек и неравномерное кровенаполнение сосудов. В паренхиматозных элементах наблюдались дистрофические изменения, носящие преимущественно обратимый характер.
В группе крыс, получавших Н40 в дозе 43,4 мг/кг, при исследовании гистологических срезов, кроме вышеуказанных изменений в виде неравномерного отека, в части органов отмечались необратимые изменения. Так, в печени были выявлены признаки острого гепатита с выраженными дистрофическими изменениями и единичными некрозами гепато-цитов. В селезенке выявлены признаки гиперплазии фолликулов, что, возможно, является структурными признаками иммунных реакций в виде их стимуляции, происходящих в ответ на введение Н40 (рис. 1- 24).
Рис. 1. Миокард крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. Поперечно-полосатая очерченность кардиомиоцитов сохранена. В толще миокарда - межуточный отек, сосуды неравномерно кровенаполнены. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 2. Миокард крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. Поперечно-полосатая исчерченность кардиомиоцитов сохранена, сосуды неравномерно кровенаполнены, стенка их утолщена за счет разволокнения структур, вокруг - скопление белковой жидкости. В межклеточном веществе также видны признаки умеренного отека. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 3. Миокард крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В миокарде выражен межуточный отек. Поперечно-полосатая исчерченность кардиомиоцитов сохранена. Сосуды - с признаками стаза, вокруг них значительное скопление отечной жидкости. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 7. Головной мозг крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. В ткани головного мозга определяется межуточный отек (перицеллюллярный и периваскулярный). Сосуды неравномерно кровенаполнены. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 4. Печень крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. Дольковое строение печени сохранено, сосуды кровенаполнены, просвет протоков не изменен, стенки интактны. В строме -слабо выраженный межуточный отек. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 8. Головной мозг крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. В ткани головного мозга определяется перицеллюлярный и периваскулярный отеки, сосуды неравномерно кровенаполне-ны. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 9. Головной мозг крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В веществе головного мозга выражен межуточный отек, сосуды полнокровные, вокруг них - скопление белковой жидкости. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 5. Печень крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. Центральная вена расширена, полнокровна, вокруг нее определяются очаги пропитывания белковой жидкостью и скопление единичных лимфоцитов, нейтрофилов. В гепатоцитах - признаки гидропической дистрофии, единичные гепатоциты разрушены, ядро в них отсутствует, цитоплазма гомогенизирована. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.
Рис. 10. Стенка желудка крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. Стенка желудка умеренно отечная, слизистая сохранна, сосуды местами кровенаполнены. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 6. Печень крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В ткани печени определяются резкое расширение стенок сосудов, утолщение их за счет межуточного отека и разволокнения кол-лагеновых структур. Вокруг - скопление лимфоцитов, моноцитов и единичных нейтрофилов. Гепатоциты в состоянии гидро-пической дистрофии, единичные клетки с разрушенными ядрами в состоянии распада, цитоплазма их гомогенизирована. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400.
Рис. 11. Стенка желудка крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. Стенка желудка с признаками незначительного межуточного отека, сосуды мышечного слоя и серозной оболочки полнокровные, стенки их расширены. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 12. Стенка желудка крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В стенке желудка определяется расширение расстояния между слизистой и подслизистым слоем за счет скопления отечной жидкости. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 16. Яичко крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. В ткани яичка определяются межуточный отек, признаки сперматогенеза во всех полях зрения. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 13. Селезёнка крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. В ткани селезенки определяются слабо выраженный отек, единичные лимфоидные фолликулы, в центре которых кровенапол-ненные сосуды. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 17. Яичко крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. В ткани яичка между канальцами определяется скопление отечной жидкости, сохранены признаки сперматогенеза, в части канальцев зрелые сперматогонии. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 14. Селезёнка крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. В ткани селезенки определяются умеренно выраженный межуточный отек, сосуды с утолщенными за счет разволокнения коллаге-новых структур стенками, вокруг части из них - скопление отечной белковой жидкости. Имеется слабо выраженная гиперплазия белой пульпы. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 18. Яичко крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В ткани яичка умеренно выражен отек, в канальцах - созревающие и зрелые сперматогонии, признаки сперматогенеза сохранены. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 15. Селезёнка крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В ткани селезенки умеренно выражен межуточный отек. Определяется гиперплазия белой пульпы с формированием фолликулов с герминативными центрами (антигенная стимуляция). Сосуды расширены, с признаками стаза. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 19. Легкое крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. В ткани легкого определяются расширенные и кровенаполненные сосуды, незначительно утолщенные межальвеолярные перегородки. Просвет стенки бронхов свободный, определяется небольшое количество слизи. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 20. Легкое крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. В ткани легкого определяется межуточный отек, стенки сосудов местами расширены, вокруг части из них - скопление белковой жидкости. Стенки бронхов умеренно отечные, сосуды полнокровные, просвет свободный. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 21. Легкое крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В ткани легкого определяются признаки выраженного отека, утолщение межальвеолярных перегородок, расширение их сосудов и полнокровие. В просвете альвеол - скопление розовой белковой жидкости. Стенки бронхиол незначительно утолщены, в просвете - скопление отечной жидкости, скопление эритроцитов и элементов слущенного эпителия. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 22. Почка крысы, получавшей 1% крахмальную взвесь. В строме почки определяется слабо выраженный отек, сосуды расширены, эпителий канальцев сохранен, клубочки интактны, пространство капсулы не изменено. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 23. Почка крысы, получавшей Н40 в дозе 1,4 мг/кг. В межуточном веществе органа умеренно выражен отек, пространство капсулы Шумлянского-Боумена немного расширено. В эпителии извитых канальцев определяются признаки «зернистой» дистрофии. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 24. Почка крысы, получавшей Н40 в дозе 43,4 мг/кг. В веществе почки - признаки отека, очаги скопления розовой гомогенной белковой жидкости. Сосуды расширены, полнокровны, местами с явлениями стаза. В клубочках сосудистая сеть расширена, в эпителии канальцев - слабо выраженные дистрофические изменения. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Заключение
При гистологическом исследовании внутренних органов животных, получавших Н40 в дозе 1,4 мг/кг, выявлены незначительные изменения в их структуре (интерстици-альный отек), а в дозе 43,4 мг/кг отмечены признаки выраженных дистрофических изменений вплоть до некроза элементов паренхимы - развитие токсического гепатита и гиперпластические процессы в селезенке. Однако, судя по результатам биохимических исследований (часть 1 [4]), обнаруженные гистологические изменения не сопровождались нарушениями со стороны функций органов. Для оценки обратимости наблюдаемых структурных изменений внутренних органов крыс необходимо исследование анализируемых параметров субхронической токсичности Н40 в дозах 1,4мг/кг и 43,4 мг/кг через 1 месяц после окончания введения вещества.
Таким образом, 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (Н40) при субхроническом пероральном введении крысам-самцам имеет удовлетворительный профиль безопасности. Независимо от дозы не вызывает гибели животных, не нарушает функцию печени и почек, не изменяет белковый, липидный и углеводный обмен, а также не влияет на функции центральной нервной системы в дозе 1,4 мг/кг, но оказывает на нее стимулирующее действие в дозе 43,4 мг/кг. Гистологические исследования внутренних органов выявили незначительные изменения в структуре внутренних органов (интерстици-альный отек) при введении Н40 в терапевтической дозе (1,4 мг/кг) и признаки выраженных дистрофических изменений вплоть до некроза элементов паренхимы в дозе, близкой к токсической (43,4 мг/кг).
Сведения об авторах статьи: Мифтахова Альбина Флюровна - аспирант кафедры фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Имаева Альфия Камилевна - к.м.н., доцент кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
Никитина Ирина Леонидовна - д.м.н., доцент, профессор кафедры фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected]. Иванова Ольга Александровна - к.м.н., доцент кафедры фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. Габидуллин, Р.А. Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида: автореф. дис.... канд. мед. наук. - Уфа, 2009. - 24 с.
2. Изучение антидепрессивной активности и профиля безопасности новых производных тиетан-1,1-диоксида / О.А. Иванова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 26, N° 1-1. - С. 127-131.
3. Методические рекомендации по содержанию лабораторных животных в вивариях научно-исследовательских институтов и учебных заведений (утв. Министерством сельского хозяйства РФ 1 декабря 2009 г.). РД-АПК 3.10.07.02-09.// URL: http://files.stroyinf.rU/Data2/1/4293811/4293811893.htm
4. Мифтахова, А.Ф. Доклиническое изучение безопасности 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксида (часть 1) / А.Ф. Мифтахова, И.Л. Никитина, О.А. Иванова, Д.Р. Кильсенбаева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2016. - № 3. - С. 48-52.
5. Компьютерный анализ зависимости структура - антидепрессивная активность в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида / И.Л. Никитина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 4. - С. 17-22.
6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть I / А.Н. Миронов (ред.). - М.: ФГБУ «НЦЭМСП» МЗ России, 2012. - 944 с.
7. Laurence D.R. Evaluation of drug activities. Pharmacometrics / D.R. Laurence, A.L. Bacharach. - London and New York: Academic press - 1964. - 900 p.
УДК: 611.012+611.018+612.64 © Д.А. Боков, Д.Ю. Рыбалко, 2016
Д.А. Боков1, Д.Ю. Рыбалко2
ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ МОРФОГЕНЕЗА В ФЕТАЛЬНЫЙ ПЕРИОД РАЗВИТИЯ КРЫСЫ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛЬЮ РАКА ЖЕЛУДКА
1 ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет»
Минздрава России, г. Оренбург 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Минздрава России, г. Уфа
Феномен эмбриотипии как морфогенетический механизм гомеореза в фетальный период индивидуального развития мало изучен. При этом не сформулированы представления, с одной стороны о патогномичной роли эмбриотипии в аспекте нарушения механизмов регуляции детерминации, а с другой стороны об её адаптивном значении. Возникновение эмбриотипии обусловлено как имманентными факторами развития, так и внешними по отношению к развивающемуся организму условиями. К сожалению, нет исчерпывающего перечня факторов, определяющих морфогенетическую несостоятельность фетального периода с верификацией диапазона и значения эмбриотипии в данном диапазоне. В исследовании на самках белых беспородных лабораторных крыс изучено влияние экспериментального рака желудка как актуальной экстрагенитальной патологии на параметры гестации и на развитие эмбрионов. В соответствии с формулой запатентованной модели рака желудка животным в течение 7 месяцев индуцировали аденокарциному и перстневидно-клеточный рак желудка с высокой степенью инвазивной активности. На 20-22-й день беременности у самок забирали плоды для гистологических исследований с использованием стандартных обзорных светооптических методов. Установлено нарушение уровня и направления дифференцировки тканевых элементов и органов, принадлежащих всем системам организма. Показана эмбриотипия в лёгких, почках, органах пищеварительной трубки, печени, коже. Данные процессы обусловили нежизнеспособность большей доли плодов и новорождённых крысят.
Ключевые слова: эмбриотипия, плод, развитие, рак желудка, дифференцировка.
D.A. Bokov, D.Yu. Rybalko EMBRYONIC FACTORS OF MORPHOGENESIS IN FETAL STAGE OF RAT'S ONTOGENESIS UNDER EXPERIMENTAL MODEL OF STOMACH CANCER
Phenomenon of embryotypy as a mechanism of homeorhesis in fetal stage of ontogenesis has been studied insufficiently. Besides, the concepts of pathognomonic role of embryotypy in terms of impairment of determination regulatory mechanisms on the one hand, and its adaptive role on the other hand, have not been formed yet. The emergence of embryotypy is based on immanent factors as well as on conditions being extrinsic to the developing organism. Unfortunately, there is no comprehensive list of factors which determine morphogenetic failure of fetal stage verifying range and significance of embryotypy in this range. Using outbred female rats in the experiment, the impact of experimental stomach cancer (as a relevant extragenital pathology) on gestational characteristics and development of embryos was studied. In the patented model of stomach cancer, adenocarcinoma and signet ring cell carcinoma with high invasive potential was induced within the period of 7 months. Rat fetuses were taken at the age of 20-22 days of pregnancy for histologic examination, using conventional methods of light microscopy. The study established disruption of direction and volume of differentiation of tissue elements among all organ systems. Embryotypy is shown in lungs, kidneys, alimentary tract, liver, skin. These processes have determined the lack of vitality in the majority of fetuses and new-born rats.
Key words: embryotypy, fetus, development, stomach cancer, differentiation.
