CC BY
9918
ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ МОДУЛИ
Доброкачественные заболевания молочных желез*
Родионов В.В., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский
Сметник А.А. центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Модуль содержит современную информацию об этиологии, патогенезе и клинической картине доброкачественных заболеваний молочных желез у женщин. Рассмотрена классификация заболеваний и методы диагностики. Особое внимание уделено методам лечения: хирургическому, гормональному и негормональному.
Ключевые слова:
доброкачественные опухоли, молочные железы, этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика, лечение
Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 1. С. 90-100.
Статья поступила в редакцию: 10.12.2017. Принята в печать: 22.12.2017.
Benign breast diseases
Rodionov V. V., Smetnik A.A. V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical
Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
The module contains up-to-date information on etiology, pathogenesis and clinical picture of benign breast diseases in women. Classification of this diseases and diagnostic methods are considered. Special attention is given to surgical, hormonal and non-hormonal therapeutic interventions.
Keywords:
benign tumors, mammary glands, etiology, pathogenesis, clinical picture, diagnosis, treatment
Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; (1): 90-100.
Received: 10.12.2017. Accepted: 22.12.2017.
До настоящего времени отсутствует общепринятая терминология доброкачественных изменений молочных желез. В отечественной и зарубежной литературе для определения данной патологии применяется до 30 синонимов. Среди них - мастопатия, фиброзно-кистозная болезнь, дисгормональная гиперплазия молочных желез, доброкачественная дисплазия молочных желез, кистозная десквамативная пролиферация, фиброаденоматоз, болезнь Шиммельбуша, аденоз, мазоплазия, болезнь Вельяминова, мастодиния, аденофиброз, кистозный склероз, склероки-стозный мастоз - болезнь Даржента и др. В нашей стране наиболее часто пользуются термином «мастопатия», за рубежом - «фиброзно-кистозная болезнь».
По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (1984), мастопатия представлена как фи-брозно-кистозная болезнь, характеризуемая нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы.
Коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра
■ N60 Доброкачественная дисплазия молочной железы.
N60.0 Солитарная киста молочной железы.
* Данная статья подготовлена на основе электронного учебного модуля «Доброкачественные заболевания молочных желез»; http://www. rosmedlib.ru/book/07-MOD-1757.html.
Киста молочной железы.
N60.1 Диффузная кистозная мастопатия.
Кистозная молочная железа.
Исключена: с пролиферацией эпителия (N60.3).
N60.2 Фиброаденоз молочной железы.
Исключена: фиброаденома молочной железы ф24).
N60.3 Фибросклероз молочной железы.
Кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия.
Эпидемиология
Мастопатия - самое распространенное заболевание молочных желез у женщин, составляет 90% маммологического потока [1]. Статистический учет мастопатии не ведется, но, по оценкам ряда авторов, ее частота в женской популяции составляет 60-80% [2]. Молочная железа - часть репродуктивной системы женщины. Системная и функциональная связь молочных желез и женских половых органов несомненна, а связь между заболеваниями молочных желез и половых органов очевидна. На фоне гинекологической патологии доброкачественные заболевания молочных желез встречаются у 76-97,8% женщин, и наоборот, пациентки с доброкачественными заболеваниями молочных желез почти в 85% случаев страдают теми или иными заболеваниями в гинекологической сфере [3, 4].
Этиология и патогенез
Поскольку доброкачественные заболевания и рак молочной железы (РМЖ) имеют много общего в этиологических факторах и патогенетических механизмах, факторы риска развития мастопатий и РМЖ во многом идентичны [5]. Этиология мастопатии по сравнению с РМЖ менее изучена, но можно с высокой степенью убежденности утверждать, что мастопатия - полиэтиологическое заболевание, и выделить основные факторы риска.
■ Внешняя среда и стиль жизни:
• фрустрирующие ситуации, которые присутствуют в повседневной жизни современной женщины, могут быть вызваны неудовлетворительностью семейным положением и сексуальной жизнью, конфликтными ситуациями на работе и в быту. Нарушения в психоэмоциональной сфере приводят к изменению секреторной функции эндокринных желез и обычно сопровождаются повышенной утомляемостью, головной болью, тревожностью, бессонницей, мнительностью;
• погрешности в питании, которые сопровождаются хроническим перееданием жиров животного происхождения, продуктов с высоким содержанием холестерина, сахара, недостатком овощей и фруктов, пищевых волокон, витаминов и минералов.
■ Факторы репродуктивного характера:
• раннее менархе и поздняя менопауза;
• низкая частота родов;
• поздний возраст (старше 35 лет) первых родов;
• рождение крупного плода;
• большое количество абортов;
• отсутствие или короткий период грудного вскармливания.
■ Заболевания женской половой сферы:
• дисфункция яичников, сопровождаемая нарушением менструального цикла по типу ановуляции, неполноценной лютеиновой фазы, олигоменореи;
• воспалительные процессы в малом тазу, в первую очередь воспалительные заболевания придатков матки, которые могут быть причиной значительных структурных и функциональных нарушений гипо-физарно-яичниковой оси;
• наличие гормонально обусловленных гинекологических заболеваний (эндометриоз, миома, гиперплазия и полипы эндометрия);
• опухоли яичников.
■ Эндокринные и обменные нарушения:
• патология щитовидной железы, сопровождаемая гипофункцией;
• врожденная дисфункция коры надпочечников;
• гиперпролактинемия;
• сахарный диабет;
• патология печени.
■ Генетические факторы:
• мутация генов BRCA 1,2;
• принадлежность женщин к генотипу AIAI по гену GPIIIa;
• сочетание гиперреактивности организма с гомози-готностью по аллелю PL-AI гена GPIIIa.
Клинические и экспериментальные данные о роли гормонов в развитии мастопатии разноречивы, а зачастую даже противоречивы. Тем не менее мастопатия - гормонально-зависимое заболевание, обусловленное дисбалансом в гипо-таламо-гипофизарно-яичниковой системе. Важно отметить, что среди всех органов репродуктивной системы, подверженных риску гормонально-зависимых гиперпластических процессов, именно молочные железы страдают наиболее часто, первыми сигнализируя о расстройствах нейрогумо-рального гомеостаза [3].
Среди всего многообразия экзо- и эндогенных факторов определяющими в патогенезе заболеваний молочных желез будут нарушение ритма секреции гонадотропных гормонов и возникший при этом гормональный дисбаланс. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового альвеолярного эпителия и стромы, что в том числе приводит к обтурации протоков и формированию кист. Прогестерон обеспечивает дифференцировку эпителия, регулирует активность фермента 17ß-гидроксистероид-дегидрогеназы-2, который переводит более активный эстроген (эстрадиол) в менее активный эстрон. Прогестерон способен снижать экспрессию рецепторов эстрогенов. В то же время в литературе появляются данные о том, что максимум митозов в молочной железе происходит во 2-й фазе менструального цикла на фоне сочетанного действия эстрадиола и прогестерона.
Вместе с тем заболевания молочных желез нередко наблюдают у женщин с овуляторными циклами и ненарушенной репродуктивной функцией. В данном случае решающая роль в возникновении патологии молочных желез отводится не абсолютной величине гормонов в плазме крови,
а состоянию рецепторов половых стероидов в ткани железы, что также может определять возникновение патологического процесса.
Важную роль играет активность ферментов - суль-фотрансферазы, превращающей эстрогены в сульфатные формы, и сульфатазы, катализирующей обратную реакцию -переход сульфатных форм в активные эстрогены. Соотношение пропролиферативных и антипролиферативных метаболитов, как эстрогенов, так и прогестерона, также вносит значимый вклад в развитие заболеваний молочных желез.
Жировая ткань молочной железы содержит гораздо меньше рецепторов и выступает в качестве депо эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Под влиянием ароматазы ан-дрогены превращаются в эстрадиол и эстрон. Этот процесс с возрастом усиливается, что будет одним из факторов увеличения риска заболеваний молочных желез.
Еще на ранних этапах изучения мастопатии была отмечена связь между развитием доброкачественных заболеваний молочных желез и повышением уровня пролактина в крови, что обусловлено способностью данного гормона сенсибилизировать ткани молочной железы к эстрогенам и увеличивать в них число рецепторов эстрадиола. Гипер-пролактинемия - маркер гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Среди причин, вызывающих гиперпролактинемию, наиболее часто встречаются опухоли гипофиза, секретиру-ющие пролактин (пролактиномы), которые составляют 40% всех новообразований гипофиза. Повышенная секреция пролактина может наблюдаться при различных физиологических и патологических состояниях, а также при приеме некоторых лекарственных препаратов.
Классификация
Мастопатии представляют собой группу гетерогенных заболеваний, имеющих сложную клиническую и гистологическую картину, что весьма затрудняет не только терминологию, но и классификацию.
Согласно Гистологической классификации опухолей молочных желез (ВОЗ, 1995), к доброкачественным заболеваниям молочных желез относятся:
■ доброкачественные эпителиальные опухоли;
■ внутрипротоковая папиллома;
■ аденома соска;
■ аденома (тубулярная и с признаками лактации);
■ смешанные соединительнотканные и эпителиальные опухоли;
■ фиброаденома;
■ листовидная опухоль;
■ дисплазия молочной железы (фиброзно-кистозная болезнь);
■ опухолеподобные поражения (эктазия протоков, воспалительные псевдоопухоли, гамартрома, гинекомастия).
Коллегия американских патологов рекомендовала подразделять женщин с фиброзно-кистозной болезнью на 3 категории в зависимости от степени выраженности пролифе-ративных процессов в ткани молочной железы:
■ без пролиферации эпителия (непролиферативная
форма);
■ с пролиферацией эпителия (пролиферативная форма);
■ с атипичной пролиферацией эпителия.
Два последних варианта рассматриваются как предопу-холевые.
С клинических позиций принято выделять 2 основные формы мастопатии: диффузную и узловую.
В 1993 г. Н.И. Рожковой предложена клинико-рентге-нологическая классификация, позволяющая выделить диффузные и узловые формы мастопатии, которые диагностируются на рентгенограммах, при ультразвуковом сканировании и морфологическом исследовании [6].
■ Диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии:
• диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента (аденоз);
• диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента;
• диффузная мастопатия с преобладанием кистозно-го компонента;
• смешанная форма диффузной мастопатии;
• склерозирующий аденоз.
■ Узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии.
Клиническая картина
В клинической картине диффузной мастопатии на первый план выходят симптом масталгии и симптом выделений из соска.
Симптом «масталгия» (син.: мастодиния, мазоплазия, болезненная грудь) представляет собой субъективные болевые ощущения в молочных железах различной интенсивности и проявление различных функциональных и органических заболеваний молочной железы.
Циклическая масталгия (мастодиния) - довольно распространенное функциональное патологическое состояние, проявляемое нагрубанием и болезненностью молочных желез в предменструальный период, длящееся от 1 до 4 дней. Неприятные ощущения в молочных железах перед менструацией возникают практически у всех женщин, однако интенсивность болей незначительна и практически не приносит существенного дискомфорта. Как правило, боли имеют тянущий характер. Истинная мастодиния обычно билатеральна, хотя интенсивность болей часто бывает асимметричной; обычно более выражена в местах наибольшего скопления ткани молочной железы, т.е. в верхненаружных квадрантах.
По мере прогрессирования заболевания боли в молочных железах становятся более длительными и продолжительными. У части больных они могут иррадииро-вать в подмышечную впадину, плечо, лопатку. Необходимо помнить, что в ряде случаев, особенно у пациенток в менопаузе, подобный характер боли также может быть клиническим проявлением остеохондроза и межреберной невралгии.
Боль провоцирует психическое перенапряжение, и с течением времени у пациенток развиваются нервно-психические нарушения. Больные начинают жаловаться на головную
боль, быструю утомляемость, раздражительность, нарушение сна, обидчивость, эмоциональную неуравновешенность; появляется чувство страха, мысли о раковом заболевании.
На последующих этапах развития диффузной мастопатии боли ослабевают. Пальпаторно определяются участки уплотнений без четких границ, в виде тяжей, мелкой зернистости, огрубения железистых долек. Причем при фиброзной форме диффузной мастопатии поверхность молочной железы представляется гладкой, а при фиброзно-кистозной - зернистой, напоминающей «мешочек с дробью».
Выделения из сосков наблюдаются у 5-6% женщин. Они могут быть самыми разнообразными по своему характеру, консистенции и цвету. Чаще наблюдаются выделения типа молозива, а также гноевидные выделения с оттенками от светлого до темно-желтого и зеленого. Для мастопатии характерна изменчивость цвета выделений. По мнению Н.А. Огнерубова (2000), такая смена вероятнее всего обусловлена различными морфологическими изменениями, происходящими в ткани железы [7].
Причина выделений из сосков в 70-80% случаев - неонкологические заболевания, ведущее место среди них занимают внутрипротоковая папиллома и цистоаденопа-пиллома. Хотя эти процессы имеют различный гистогенез (цистоаденопапилломы развиваются из долек, а сосочковые разрастания в протоках - это проявления банального проли-феративного фиброаденоматоза), их следует отнести к предраковым из-за высокой частоты малигнизации.
Наиболее характерные особенности таких выделений:
■ возраст старше 40 лет;
■ серозный характер выделений, в ряде случаев с геморрагическим компонентом;
■ выделения из одного протока одной молочной железы;
■ спонтанность выделений (носят самопроизвольный характер).
Узловая форма мастопатии чаще возникает у пациенток от 30 до 50 лет. Узловые образования в молочных железах более плотные, чем при диффузной мастопатии. Они могут быть одиночными или множественными, выявляться в одной или в обеих железах. Поверхность таких уплотнений бугристая, полициклическая, нередко зернистая. Узловые образования более четко определяются при клиническом обследовании больных в положении стоя. В положении пациентки лежа уплотнения теряют свои границы, как бы исчезают в окружающих диффузно уплотненных тканях молочной железы. При прижатии уплотнения ладонью к грудной стенке оно перестает определяться (отрицательный симптом Кенига).
Хотелось бы отдельно остановиться на эктазии протоков и плазмоклеточном мастите. Морфологически эти формы не относятся ни к гиперпластическим, ни к воспалительным процессам в прямом понимании этих терминов. Гистологическая картина складывается из расширения крупных протоков, наполненных различным, чаще сливкообразным содержимым, и перидуктального мастита за счет плазматических клеток, лимфоцитов и гистиоцитов. Клинически дук-тоэктазии и плазмоклеточный мастит могут не проявляться или протекать под видом хронического воспаления протоков (галактофорит). Периодически наблюдаются гноевидные
или коричневого цвета выделения из сосков. В других случаях обычно в центральной зоне определяется инфильтрат, имеющий тестовидную консистенцию и связанный с соском. В анамнезе есть указания на периодические воспаления, в частности сопровождаемые гиперемией кожи. Процесс, как правило, односторонний, склонный к обострениям и спонтанным ремиссиям, когда уплотнение почти полностью исчезает.
Диагностика
Клинический метод
Простота и доступность осмотра и пальпации молочных желез ставят клинический метод первым в числе диагностических мероприятий. Эффективность клинического исследования повышает соблюдение определенных правил. Оптимальным сроком для его применения у менструирующих женщин следует считать 5-10-й день менструального цикла. Неменструирующие женщины могут быть обследованы в любое время. Осмотр лучше всего проводить в положении стоя, сначала с опущенными, а затем с поднятыми за голову руками. В результате определяют симметричность расположения и форму молочных желез, уровень стояния сосков и состояние кожного покрова. Пальпация играет весьма важную роль, позволяя определить локализацию, размеры, границы опухоли, ее поверхность и консистенцию, а также взаимоотношение с окружающими тканями и смещаемость по отношению к ним. Методически правильно провести пальпацию в положении пациентки стоя, а также лежа на спине и на боку. Пальпаторно исследуют как всю молочную железу вокруг соска, так и последовательно по квадрантам и областям до субмаммарной складки.
Маммография
Маммография - это основной метод объективной оценки состояния молочных желез, в 92-95% случаев позволяющий своевременно распознать изменения в молочных железах. Диагностическая ценность маммографии зависит от соблюдения всех правил рентгенологического исследования молочных желез. Обязательными условиями выполнения маммографии будут двухпроекционное исследование во взаимно перпендикулярных проекциях; компрессия молочной железы; исследование обеих молочных желез.
На маммограмме выраженность мастопатии определяют условно по соотношению соединительнотканно-желези-стого комплекса и жирового фона: при нерезко выраженной мастопатии жировая ткань преобладает над паренхимой железы; при мастопатии средней степени выраженности жировая ткань и плотные структуры, формирующие молочную железу, находятся приблизительно в равных соотношениях; при выраженной степени мастопатии молочная железа состоит в основном из соединительнотканных и железистых структур, жировой ткани мало.
Для дифференциальной диагностики фиброаденомы и кисты, нередко имеющих сходные клинические и рентгенологические проявления, можно выполнить пневмоци-стографию. Кроме того, данный метод дает возможность оценить полноту опорожнения полости кисты, уточнить
ее архитектонику, выявить наличие одной или нескольких полостей, что имеет значение для дальнейшего прогноза, а также выявить пристеночные разрастания.
Узловая мастопатия на рентгенограмме выглядит в виде отдельного уплотнения неправильной формы, неоднородной структуры с нечеткими расплывчатыми контурами, плавно переходящего в окружающую ткань. Размеры образования и интенсивность его тени нередко меняются в зависимости от фазы менструального цикла, что можно считать важным дифференциально-диагностическим признаком. Поскольку плотность узловой мастопатии, как правило, уступает плотности других узловых образований, таких как фиброаденома, киста, на рентгенограмме нередко прослеживают структурный рисунок молочной железы, накладывающийся на изображение патологически измененного участка.
Рентгенологический метод следует считать одним из ведущих при синдроме патологической секреции молочной железы. Однако распознать внутрипротоковые изменения на обзорных рентгенограммах довольно трудно. Для того чтобы расширить диагностические возможности рентгенологического метода, предложена дуктография - искусственное контрастирование протоков, которое позволяет не только выявить причину патологической секреции с точностью 9296%, но и определить точную локализацию патологического процесса, что важно для дальнейшего лечения.
Рентгеновская маммография, являясь приоритетным методом диагностики заболеваний молочной железы, как и любой другой метод, имеет недостатки и пределы, обоснованные рядом объективных причин. Отмечено снижение информативности маммографии при плотном фоне железистой ткани, особенно у женщин молодого возраста (моложе 35 лет). Кроме того, лучевая нагрузка не позволяет использовать данный метод для мониторинга патологического процесса в молочной железе.
Ультразвуковое исследование
В диагностике заболеваний молочной железы в последние годы получил широкое распространение ультразвуковой метод. Преимущества этого метода - простота получения изображения, практически полная безвредность, а также возможность многократного повторения исследования, что очень важно для динамического наблюдения и проведения профилактических осмотров. Кроме того, использование современных аппаратов позволяет проводить интервенционную сонографию под контролем изображения и с ее помощью получать материал для морфологического исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) наиболее эффективно может быть использовано для диагностики заболеваний молочной железы в молодом возрасте, поэтому данный метод показан всем женщинам до 35 лет, а также беременным и в период лактации. Кроме того, ультразвуковое сканирование - метод выбора в дифференциальной диагностике между кистозными и солидными образованиями, а также в случае невозможности четкого выявления пальпируемого образования на маммограмме из-за слишком плотной или неоднородной ткани молочной железы. В качестве дополнительных опций в данном случае могут применяться допплерография и эластография.
УЗИ позволяет уточнить неясную рентгенологическую и пальпаторную картину при диффузной мастопатии. Ультразвуковую и рентгенологическую маммографию целесообразно считать не альтернативными, а взаимодополняющими методиками, которые должны широко использоваться в диагностическом алгоритме заболеваний молочных желез. Для дифференциальной диагностики узлового образования различной природы каждый метод, входящий в комплекс, имеет свои преимущества и ограничения. Сравнительный анализ их информативности позволил определить приоритеты в использовании каждого из них. Так, рентгенография предпочтительнее для распознавания локального фиброза, рака, сгруппированных микрокальцинатов, УЗИ - для распознавания кист, фиброаденом, липом [8]. Совместное применение маммографии и УЗИ увеличивает точность диагностики различных заболеваний молочных желез до 97%.
Определение гормонального статуса
Учитывая, что патология молочных желез зачастую бывает гормонально-зависимым процессом, определение гормонального статуса может быть одним из компонентов в комплексном обследовании женщин с заболеваниями молочных желез для правильного выбора лечебной тактики. В первую очередь определяют уровень гормонов гипофиза (пролактин, фолли-кулостимулирующий, лютеинизирующий и тиреотропный гормоны) и половых гормонов (эстрадиол, прогестерон).
Генетическое тестирование
Молекулярно-генетические исследования для определения мутаций генов РМЖ (BRCA 1, 2) проводится в случае выявления у пациента старше 18 лет при сборе анамнеза одного из перечисленных ниже факторов.
■ Индивидуальный анамнез:
• РМЖ (до 50 лет);
• рак яичников в любом возрасте, рак фаллопиевых труб и первичный рак брюшины;
• первично-множественные злокачественные новообразования.
■ Онкологически отягощенный семейный анамнез:
• >1 случая РМЖ у кровных родственников (включая мужчин);
• >1 случая рака яичников у кровных родственников;
• >1 случая рака поджелудочной железы и/или предстательной железы у кровных родственников;
• подтвержденное носительство мутаций генов РМЖ (BRCA 1, 2) у кровных родственников.
Морфологическое исследование
Роль морфологического исследования в комплексе диагностических мероприятий, применяемых у больных мастопатией (прежде всего с узловыми формами), трудно переоценить. Это связано с тем, что только морфологическое исследование позволяет отдифференцировать узловую форму мастопатии от РМЖ; только благодаря этому методу можно уточнить степень выраженности пролиферативных процессов в ткани молочной железы и тем самым определить показания к секторальной резекции для больных, страдающих мастопатией.
Цитологический метод позволяет определить морфологию и биологию клетки. Достоверность цитологического метода диагностики, по данным разных авторов, варьирует от 60 до 98%. Кроме того, данный метод не может отражать в полной мере состояние тканей молочной железы и их соотношение. Для уточнения степени пролиферативных процессов в ткани молочной железы необходимо использовать гистологические методы исследования. В целях получения небольшого фрагмента тканей молочной железы применяется биопсия с помощью биопсийных пистолетов и специальных игл (система пистолет-игла), позволяющих получить материал, пригодный для цитологического и гистологического исследований. Правильно выполненная трепан-биопсия по достоверности результатов не уступает секторальной резекции молочной железы [9].
Вакуумная биопсия - одно из последних достижений интервенционной маммологии. Принцип действия вакуумных биопсийных установок такой же, как при использовании гильотинных биопсийных игл: в вакуум-ассистированной рукоятке-держателе установки фиксируется биопсийная игла; вакуум позволяет аспирировать большее количество ткани в апертуру биопсийной иглы, после чего осуществляются срезание и захват образца за счет поступательного движения лезвия, вращающегося вокруг апертуры. Весь процесс проведения биопсии (за исключением подведения иглы к очагу) полностью автоматизирован и контролируется электронными системами установки.
В случае непальпируемых образований молочной железы трепан-биопсия выполняется под ультразвуковым или маммографическим контролем.
Лечение
Оперативное лечение
Узловая мастопатия традиционно рассматривается как состояние, требующее обязательного хирургического вмешательства. Однако в последние годы предпринимаются попытки пересмотра роли секторальной резекции в лечении больных узловой мастопатией. В основе такой эволюции взглядов лежит попытка конкретизации целей секторальной резекции при узловой мастопатии. А они выглядят следующим образом:
■ лечебно-профилактическая цель - удаление очага узловой мастопатии как источника развития в будущем злокачественной опухоли;
■ диагностическая цель - уточнение природы пальпируемой опухоли, прежде всего для исключения РМЖ.
Безусловно, узловая мастопатия - предопухолевое заболевание. Однако риск заболевания РМЖ в течение жизни возрастает только у больных пролиферативным фиброаде-номатозом, особенно если обнаруживается гиперплазия с клеточной атипией.
С другой стороны, альтернативными методами по отношению к секторальной резекции, выполняемой в целях уточняющей диагностики, могут служить малоинвазивные методики и прежде всего трепан-биопсия пальпируемого узла молочной железы.
В случае пальпируемых кист молочной железы их пункция и опорожнение сами по себе зачастую дают значительный терапевтический эффект. Кроме того, в клинической практике стали применяться малоинвазивные методики, когда в полость кисты вводятся специальные клеевые композиции, позволяющие надежно склеивать поверхности между собой.
Критерием отбора пациентов для хирургического лечения будет:
■ наличие пристеночных разрастаний;
■ выраженная пролиферация эпителия выстилки кисты и атипия клеток по данным цитологического исследования содержимого полости и пунктата пристеночного разрастания;
■ геморрагическое содержимое кисты;
■ неоднократные рецидивы после проведенных манипуляций.
Таким образом, секторальная резекция в настоящее время существует среди лечебных мероприятий, выполняемых по поводу узловой мастопатии, но прибегать к этому методу необходимо строго по показаниям, когда реализован весь арсенал диагностических мероприятий.
Консервативное лечение
Среди онкологов и гинекологов, традиционно занимающихся проблемой доброкачественных дисплазий молочных желез, сложилось пессимистическое отношение к лечению различных форма мастопатий. С одной стороны, это объясняется длительностью лечебных мероприятий и достижением у большинства пациенток лишь временного улучшения состояния. С другой стороны, несмотря на то что история лечения мастопатии насчитывает более 100 лет, до настоящего времени не существует единой точки зрения на методы терапии этого заболевания. Еще не создана единая модель патогенетической терапии, позволяющая дать рекомендации практическому врачу по выбору рациональных медикаментозных комплексов, причиной чего будет сложность определения ведущих факторов патогенеза этого заболевания.
Основные принципы консервативного лечения мастопатий выглядят следующим образом:
■ лечение должно быть направлено на причинные факторы;
■ лечение должно быть комплексным;
■ лечение должно быть длительным.
Методы негормональной (базовой) терапии
Коррекция диеты. Многие эксперименты и клинические исследования показали, что существует тесная связь между употреблением метилксантинов (кофеин, теофиллин, теобромин) и развитием фиброзно-кистозной мастопатии. Существует мнение, что эти соединения способствуют развитию фиброзной ткани и образованию жидкости в кистах. Именно поэтому ограничение продуктов, содержащих ме-тилксантины (кофе, чай, шоколад, какао, кола), или полный отказ от них может существенно уменьшить боли и чувство набухания молочных желез.
Как мастопатия, так и РМЖ имеют связь с вялой деятельностью кишечника, хроническим запором, измененной
кишечной микрофлорой и недостаточным количеством клетчатки в ежедневном рационе. Возможно, при этом происходит реабсорбция из кишечника уже выведенных с желчью эстрогенов. В связи с этим пациенткам показаны употребление пищи, богатой клетчаткой, и адекватное употребление жидкости (не менее 1,5-2 л в день). Поскольку утилизация эстрогенов происходит в печени, любые нарушения диеты, затрудняющие или ограничивающие нормальную деятельность печени (холестаз, богатая жиром пища, алкоголь, другие гепатотоксичные вещества) со временем могут оказывать влияние на клиренс эстрогенов в организме.
Выбор бюстгальтера. Женщинам с циклической или постоянной формой масталгии следует обращать особое внимание на этот предмет женского туалета, так как полное его игнорирование, ношение бюстгальтера несоответствующей формы или размера может стать причиной хронической деформации груди, ее сдавления или перегрузки связочного аппарата, особенно у женщин с большой и опущенной грудью. Нередко при устранении этих причин боли в молочной железе уменьшаются или даже полностью проходят.
Седативные препараты. В зависимости от психоэмоционального состояния женщины в схему комплексного лечения мастопатии целесообразно включить успокаивающие средства, вначале отдав предпочтение легким препаратам растительного происхождения, в случае необходимости прибегнув к более сильнодействующим седативным средствам.
У больных без резко выраженных нервно-психических расстройств можно ограничиться назначением одного из следующих медикаментозных средств седативного действия:
■ валерианы лекарственной корневища с корнями - по 20 капель 2-3 раза в день;
■ пустырника трава - по 20 капель 2-3 раза в день;
■ отвар успокоительного чая - по 100 мл 1-2 раза в день;
■ экстракт сухой валерианы, мелиссы, зверобоя продырявленного, боярышника, пассифлоры инкарнатной, хмеля обыкновенного, цветков бузины черной с гвай-фенезином - по 1 таблетке 3 раза в день.
Продолжительность одного курса должна составлять не менее 1-1,5 мес. При необходимости курс лечения может быть повторен.
Микройодтерапия. Экспериментальные исследования и наблюдения в клинике установили нормализующее влияние калия йодида на биосинтез эстрогенов и прогестерона. Лечение микродозами йода направлено на нормализацию менструального цикла. Микройодтерапию рекомендуют проводить больным диффузной мастопатией с наличием персистирующих фолликулов, фолликулярных кист яичников и ановуляторных циклов. Назначают 0,25% раствор йодида калия по 1-2 чайных ложки 1 раз в день, длительно (6-12 мес). Через 4-5 мес можно повторить курс микройод-терапии. Применение этого препарата должно быть строго индивидуальным. Необходимо помнить, что калия йодид подавляет секреторную активность щитовидной железы, поэтому микройодтерапию можно назначать только при нормальной или повышенной функции последней. У больных с гипофункцией щитовидной железы микройодтерапию
применять не рекомендуется. Абсолютные противопоказания к назначению калия йодида - сопутствующие заболевания печени. При снижении уровня эстрогенной насыщенности применение указанного препарата нецелесообразно.
Нестероидные противовоспалительные средства.
Применение нестероидных противовоспалительных средств в терапии различных форм мастопатии обусловлено способностью препаратов этой группы ингибировать синтез про-стагландинов, которые играют одну из главных ролей в развитии отека, венозного стаза в молочных железах. Для этих целей чаще всего применяется индометацин по 50 мг 3 раза в день после еды или напроксен по 250 мг 2 раза в день во время еды. Препараты назначают во 2-ю фазу менструального цикла на протяжении 3-4 мес.
Мочегонные средства. Циклическую мастопатию как одно из проявлений предменструального синдрома, особенно если она комбинируется с отечностью кистей и стоп незадолго до менструации, можно пробовать купировать легкими мочегонными средствами (например, травяными чаями). Желательно также ограничить употребление поваренной соли в этот период.
Фитотерапия. Среди растений, используемых для лечения заболеваний молочных желез, выделяется витекс священный (Agnus castus, прутняк обыкновенный). Прутняк воздействует на допаминовые D..-рецепторы гипоталамуса, снижая секрецию пролактина. Снижение содержания пролактина приводит к снижению активности пролиферативных процессов, уменьшению образования соединительнотканного компонента. Препарат мастодинон в значительной мере уменьшает кровенаполнение и, следовательно, отек молочных желез, способствует уменьшению интенсивности болевого синдрома, регрессу патологических процессов в молочных железах. Ликвидируется дисбаланс между эстрадиолом и прогестероном. Не менее полезными будут и другие растительные гомеопатические компоненты в сочетании с Agnus castus: Caulophyllum thalictroides D4 (стеблелист василист-никовидный) - применяется при менструальных расстройствах; Cyclamen D4 (цикламен европейский) - назначается при головной боли, нервных и психических расстройствах, а также при менструальных нарушениях; Ignatia D6 (гру-дошник горький) - эффективна при нервных расстройствах, назначается при лечении мигрени; Lilium tigrinum D3 (лилия тигровая) - применяется при симптомах дисменореи и повышенной раздражительности. Данная комбинация растительных препаратов предназначена для лечения предменструального синдрома, фиброзно-кистозной мастопатии, а также для коррекции нарушений менструального цикла и бесплодия, связанных с недостаточностью лютеиновой фазы. Дополнительное положительное влияние оказывают доказанные в клинических исследованиях антиоксидантные эффекты препарата, а также подтвержденная in vitro способность витекса священного взаимодействовать с опиоид-ными рецепторами [10, 11]. Результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований подтвердили высокую эффективность мастодинона в уменьшении масталгии/мастодинии [12, 13]. Доказан его анти-эстрогеновый эффект на тканях молочной железы за счет
стимулирования образования в гормон-зависимых тканях антипролиферативного 2ОНЕ1 и нормализации соотношения
2-ОНЕ1/16аОНЕ1 в пользу первого [15].
Препарат назначают курсами (3 мес) по 30 капель или 2 таблетки 2 раза в день (утром и вечером) в течение
3-6 мес.
В терапии нарушений менструального цикла хорошо себя зарекомендовал еще один препарат растительного происхождения - циклодинон, состоящий из сухого экстракта плодов прутняка обыкновенного (Agnus castus). Он представляет собой монопрепарат витекса священного, при этом содержание экстракта в суточной дозе в нем несколько выше. Препарат назначают по 40 капель 1 раз в день в течение 3-6 мес.
Энзимотерапия. Клинические проявления мастопатии имеют ряд черт, общих с воспалительным процессом, в определенной мере им обусловленных. Отек - важная составная часть заболевания как при мастопатии, так и при воспалении; он сопровождается такими симптомами, как нагрубание и боль. Кисты и эктазии протоков могут сопровождаться воспалительными перифокальными явлениями. Почти при всех формах мастопатии обнаруживают признаки неспецифического воспаления (лимфоциты, плазматические клетки и гистиоциты).
Из многочисленных исследований известно, что на течение воспалительного процесса положительно влияет комбинация энзимов. Наиболее известным из этой группы препаратов является вобэнзим. 1 драже препарата содержит 100 мг панкреатина, 60 мг папаина, 45 мг бромеалина, 10 мг липазы, 10 мг амилазы, 24 мг трипсина, 1 мг химо-трипсина и 50 мг рутина. Гидролитические и фибриноли-тические энзимы, входящие в состав препарата, позволяют быстро удалить продукты воспаления, затрудняющие микроциркуляцию. Под их влиянием происходят ограничение возникновения и ускорение исчезновения отеков, которое бывает благодаря расщеплению их главных медиаторов и воздействию на проницаемость стенок капилляров. Уменьшение отека происходит также благодаря рутину, снижающему проницаемость сосудистой стенки. В течение 1-й недели препарат принимают по 7 драже 3 раза в день, запивая большим количеством воды (200 мл). Поддерживающая доза составляет 4 драже 3 раза в день. Курсовая доза препарата подбирается индивидуально.
Прочие лекарственные вещества. Индолкарбинол -универсальный корректор патологических гиперпластических процессов в тканях молочной железы. Посредством эпигенетической модуляции генома индолкарбинол регулирует метаболизм эстрогенов, тормозит патологическую пролиферацию и активирует апоптоз клеток с аномально высокой пролиферативной активностью. Препарат назначается по 200 мг внутрь 2 раза в день в течение 3-6 мес.
Местная терапия. В последнее время при лечении мастопатии возрос интерес к местной терапии. Это связано с тем, что в ряде случаев лекарственный препарат, подведенный непосредственно к молочной железе, оказывает максимальный лечебный эффект при минимальном побочном действии на организм в целом.
Н.А. Огнерубов (2000) в качестве препарата для местной терапии широко применяет диметилсульфоксид [7]. Этот лекарственный препарат обладает противовоспалительным, местноанестезирующим, диуретическим и сосудорасширяющими свойствами. Применять его следует в виде аппликаций в соотношении с водой 1:2, 1:3, 1:4 (в зависимости от переносимости). На курс лечения планируют 15-20 процедур. В случаях выраженного болевого синдрома в диметилсульфоксид рекомендуется добавлять 2-4 мл 50% раствора мета-мизола натрия и 2 мл 1% раствора дифенгидрамина.
Разновидность местной терапии мастопатии - физиотерапевтическое лечение. Данный вид лечения должен проводиться только под контролем опытного онколога. Применяют электрофорез йодида калия, прокаина. В последние годы появились сообщения об эффективном использовании при различных формах мастопатии лазерной и магнитной терапии.
Методы гормональной терапии
Отсутствие единого стандарта лечения мастопатии объясняется многофакторным патогенезом заболевания. С учетом этого лечение должно быть патогенетическим и индивидуализированным в зависимости от возраста женщины, характера менструального цикла (овуляторного или ановуля-торного), функций яичников, сопутствующих гинекологических заболеваний (эндометриоз, миома матки, гиперплазия эндометрия, поликистоз яичников), а также от психоэмоционального статуса и гиповитаминоза. При лечении молодых женщин важно учитывать полноценность функций желтого тела. Его гипофункция состоит в недостаточности лютеиновой фазы цикла и в изменении соотношения активности гормонов в пользу относительной гиперэстрогении во 2-й фазе цикла. Важно учитывать наличие возможной гиперпролактинемии (32,1%), гипофункции щитовидной железы (9-12%) [14].
При сочетании гипофункции желтого тела и мастопатии особого внимания заслуживает местное трансдермальное применение гестагена - 1% геля прогестерона; активное вещество препарата - гормон желтого тела. При нанесении на кожу гель не проникает в кровоток молочной железы, достигает органа-мишени без метаболизма в печени. Всасывание прогестерона при накожном применении составляет не менее 10% дозы. В тканях молочной железы прогестерон уменьшает проницаемость капилляров и интенсивность циклического отека соединительнотканной стромы, предотвращает пролиферацию и митотическую активность эпителия протоков. 1 дозу (2,5 г геля) наносят на кожу каждой молочной железы до полного всасывания 2 раза в сутки (во 2-й фазе цикла, в дни менструации). Курс лечения составляет 3-6 мес.
При мастопатии и функциональной циклической гиперпролактинемии показано применение агонистов допамина, например бромокриптина, в непрерывном или циклическом режиме по 1,25-2,5 мг/сут длительностью 5-6 циклов начиная с низких доз. Бромокриптин (производное алкалоида спорыньи) - стимулятор центральных и периферических допаминовых D2-рецепторов, который уменьшает секрецию пролактина, соматотропного гормона, не влияя
на нормальную активность других гормонов гипофиза. Он способствует восстановлению менструальной функции, уменьшает размеры и количество кист в молочной железе (в результате устранения дисбаланса между прогестероном и эстрогенами).
Каберголин - синтетическое производное эргомина с селективным пролонгированным действием на допами-новые рецепторы лактотрофных клеток. Механизм действия связан с прямой стимуляцией D2-рецепторов лактотрофных клеток гипофиза. Препарат в более высоких дозах, чем необходимо для подавления секреции пролактина, вызывает центральный допаминергический эффект, обусловленный стимуляцией D2-рецепторов. Уменьшение активности про-лактина в плазме отмечают через 3 ч после приема кабер-голина, и оно длится 7-28 сут у пациенток с гиперпролак-тинемией. Ингибирующее влияние на секрецию пролактина зависит от дозы препарата. Каберголин обладает строго избирательным действием и, следовательно, не оказывает влияния на базальную секрецию других гормонов гипофиза. Подбор дозы каберголина должен быть индивидуальным. Препарат назначают в дозе 0,5 мг в неделю в 1 или 2 приема (по 1/2 таблетки, например, в понедельник и четверг). Повышать недельную дозу следует постепенно, на 0,5 мг с интервалом 1 мес, до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя терапевтическая доза составляет 1 мг/нед, но может колебаться в диапазоне 0,25-2 мг/нед. Из побочных эффектов отмечают снижение артериального давления, головокружение, тошноту, рвоту, головную боль.
При повышенном содержании тиреотропного гормона и гиперпролактинемии показано лечение левотироксином натрия по 25-50 мкг/сут в течение 3-6 мес под контролем содержания тиреотропного гормона.
При мастопатии (масталгии) в сочетании с тяжелым ге-нитальным эндометриозом, сопровождающимся болевым синдромом и/или менометроррагиями, показаны агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: гозерелин, бусерелин и др. Эти препараты конкурентно взаимодействуют с рецепторами клеток передней доли гипофиза, вызывая кратковременное повышение активности половых гормонов в плазме крови. Применение в терапевтических дозах в течение 12-14 сут приводит к полной блокаде гонадотропной функции гипофиза, препятствуя выделению лютеинизирующего и фол-ликулостимулирующего гормона. Курс лечения 3-6 мес. В результате подавляется синтез половых гормонов, что уменьшает концентрацию эстрадиола в плазме крови до постклимактерических значений и вызывает развитие обратимой менопаузы. Из побочных эффектов возможны «приливы», повышенная потливость, нарушения сна, деминерализация костей при приеме, длящемся более 6 мес [14].
Скрининг и первичная профилактика
Согласно российской нормативной базе (приказ № 572н от 12.11.2012) на предмет выявления патологии молочной железы, ежегодное УЗИ молочных желез должно выполняться женщинам младше 35 лет, далее по показаниям; рентгеновская маммография - пациенткам в возрасте 35-50 лет с периодичностью 1 раз в 2 года, старше 50 лет - ежегодно.
Первичная профилактика диффузных доброкачественных заболеваний молочных желез должна быть направлена на устранение причинных факторов, что подразумевает под собой:
■ здоровый образ жизни (рациональное питание, коррекция психоэмоционального состояния, борьба с гиподинамией);
■ неоднократные роды и полноценное грудное вскармливание;
■ лечение гинекологических заболеваний;
■ лечение эндокринологических заболеваний и патологии печени.
Вторичная профилактика различных форм мастопатий сводится к ранней диагностике. В этих целях каждая женщина начиная с 18-летнего возраста должна ежемесячно выполнять самообследование молочных желез и проводить инструментальные методы исследования, о чем говорилось выше.
Наблюдение и дальнейшее ведение
Медицинскую помощь женщинам в целях выявления заболеваний молочных желез, в соответствии с приказом № 572н от 12.11.2012, оказывает врач акушер-гинеколог, прошедший тематическое усовершенствование по патологии молочной железы.
Женщины с выявленными кистозными и узловыми изменениями молочных желез направляются в онкологический диспансер для верификации диагноза. После исключения злокачественных новообразований женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез находятся под диспансерным наблюдением врача акушера-гинеколога, который оказывает медицинскую помощь по диагностике доброкачественной патологии молочных желез и лечению доброкачественных диффузных изменений с учетом сопутствующей гинекологической патологии. По показаниям осуществляются консультации эндокринолога, гастроэнтеролога, психолога и других специалистов.
Прогноз
Диффузные доброкачественные заболевания относятся к разряду предраковых. Однако далеко не всегда мастопатия приводит к РМЖ. Решающее в оценке степени риска развития РМЖ у больных мастопатией - морфологическое исследование ткани молочной железы, полученной при биопсии. Риск РМЖ не повышается или будет минимальным при непролиферативных формах фиброзно-кистозной болезни, при пролиферативной форме риск возрастает в 2 раза, при пролиферативной форме с атипией - в 4 раза.
Выявлена связь некоторых других патологических морфологических изменений в ткани молочной железы с риском развития рака. При крупнокистозной фиброзно-ки-стозной болезни риск РМЖ повышается у женщин до 45 лет в 5,9 раза, у женщин старше 55 лет - в 1,7 раза в сравнении с общей популяцией.
Другие факторы могут вносить дополнительный вклад в повышение риска РМЖ с мастопатией. У больных проли-
феративными формами фиброзно-кистозной мастопатии с отягощенной наследственностью риск РМЖ увеличивался в >10 раз. У женщин с маммографической плотностью >75% по сравнению с нулевой маммографической плотностью относительный риск фиброзно-кистозной болезни составил 13,85, а пролиферативной формы с атипией - 9,23.
Для того чтобы добиться реальных успехов по снижению заболеваемости РМЖ, необходимы большая работа по формированию групп риска из пациенток, страдающих мастопатией, более точная идентификация индивидуального риска и проведение у данных пациенток профилактических мероприятий.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Родионов Валерий Витальевич - доктор медицинских наук, руководитель отделения патологии молочной железы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
Сметник Антонина Александровна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Высоцкая И.В., Летягин В.П., Лактионов К.П. Диагностика и лечение доброкачественных заболеваний молочных желез (клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов) // Опухоли жен. репродук. системы. 2014. С. 19-32.
2. Рожкова Н.И., Меских Е.В., Бурдина Л.М. Лекарственная патогенетическая коррекция доброкачественных заболеваний молочной железы // Опухоли жен. репродук. системы. 2008. № 2. С. 48-54.
3. Прилепская В.Н., Швецова О.Б. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии // Гинекология. 2000. Т. 2, № 6. С. 201-204.
4. Молочные железы и гинекологические болезни / Под ред. В.Е. Радзинского. М., 2010. 304 с.
5. Беспалов В.Г., Травина М.Л. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы) // Опухоли жен. репродук. системы. 2015. № 4. С. 58-70.
6. Рожкова Н.И. Рентгенодиагностика заболеваний молочной железы. М. : Медицина, 1993. 224 с.
7. Огнерубов Н.А. Мастопатия: возможности консервативной терапии. Воронеж, 2000. 41 с.
8. Харченко В.П., Рожкова Н.И. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация. Вып. 3 : Лучевая синдромная диагностика заболеваний молочной железы. М., 2000. 166 с.
REFERENCES
1. Vysotskaya I.V., Letyagin V.P., Laktionov K.P. Diagnosis and treatment of benign breast diseases (clinical recommendations of the Russian Society of Oncomamologists). Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy [Tumors of the Female Reproductive System]. 2014: 19-32. (in Russian)
2. Rozhkova N.I., Meskikh E.V., Burdina L.M. Drug pathogenetic correction of benign breast diseases. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy [Tumors of the Female Reproductive System]. 2008; (2): 48-54. (in Russian)
9. Boyd N.F., Jensen Y.M., Cooke G. Mammographic densities and the prevalence and incidence of histological types of benign breast disease. Reference Pathologists of the Canadian National Breast Screening Study // Eur. J. Cancer Prev. 2009. Vol. 9, N. 1. P. 15-24.
10. Сутурина Л.В., Попова Л.Н. Динамика клинических симптомов и коррекция антиоксидантной недостаточности у женщин с диффузной мастопатией при использовании препарата Мастодинон // Акуш. и гин. 2012. № 8/1. С. 56-59.
11. Webster D.E., He Y., Chen S.N., Pauli G.F., Farnsworth N.R., Wang Z.J. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus // L. Biochem Pharmacol. 2011. Vol. 81, N. 1. P. 170-177.
12. Wuttke W. et al. Treatment of cyclical mastalgia with a medicinal product containing Agnus Castus // Geburtsh u Frauenheilk. 1997. Vol. 57. Р. 569-574.
13. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Мастодинон в лечении ма-сталгии, возникшей при приеме комбинированных пероральных контрацептивов // Акуш. и гин. 2011. № 7/1. С. 63-68.
14. Сметник В.П., Бурдина Л.М. Методы лечения диффузных доброкачественных заболеваний молочной железы / Маммология: национальное руководство. М., 2009. С. 319-324.
15. Элькад Е.В., Сотникова Л.С., Тонких О.С. и др. Состояние гормональной регуляции при фиброзно-кистозной мастопатии// Мать и Дитя на Кузбассе. 2011. № 1. С 342-346.
3. PriLepskaya VN, Shvetsova O.B. Benign breast diseases: principles of therapy. Ginekologiya [Gynecology]. 2000; 2 (6): 201-4. (in Russian)
4. Mammary glands and gynecological diseases / Ed. By V.E. Radzinsky. Moscow, 2010: 304 p. (in Russian)
5. Bespalov V.G., Travina M.L. Fibro-cystic disease and risk of breast cancer (literature review). Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy [Tumors of the Female Reproductive System]. 2015; (4): 58-70. (in Russian)
6. Rozhkova N.I. X-ray diagnosis of breast diseases. Moscow, Meditsina, 1993: 224 p. (in Russian)
7. Ognerubov N.A. Mastopathy: the possibilities of conservative therapy. Voronezh, 2000: 41 p. (in Russian)
8. Kharchenko VP, Rozhkova N.I. Radiation diagnosis of breast diseases, treatment and rehabilitation. Issue 3: Radiation syndrome diagnosis of breast diseases. Moscow, 2000: 166 p. (in Russian)
9. Boyd N.F., Jensen Y.M., Cooke G. Mammographic densities and the prevalence and incidence of histological types of benign breast disease. Reference Pathologists of the Canadian National Breast Screening Study. Eur J Cancer Prev. 2009; 9 (1): 15-24.
10. Suturina L.V., Popova L.N. Dynamics of clinical symptoms and correction of antioxidant deficiency in women with diffuse mastopathy with the use of Mastodinone. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2012; (8/1): 6-9. (in Russian)
11. Webster D.E., He Y., Chen S.N., Pauli G.F., Farnsworth N.R., Wang Z.J. Opioidergic mechanisms underlying the actions of Vitex agnus-castus. L Biochem Pharmacol. 2011; 81 (1): 170-7.
12. Wuttke W., et al. Treatment of cyclical mastalgia with a medicinal product containing Agnus Castus. Geburtsh u Frauenheilk. 1997; Vol. 57: 569-74.
13. Ledina A.V., Prilepskaya V.N. Mastodinone in the treatment of mastalgia that occurs when taking combined oral contraceptives. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2011; (7/1): 63-8. (in Russian)
14. Smetnik V.P., Burdina L.M. Methods of treatment of diffuse benign breast diseases / Mammology: National guidelines. Moscow, 2009: 319-24. (in Russian)
15. Elkad E.V., Sotnikova L.S., Tonkikh O.S., et al. The state of hormonal regulation in fibrocystic mastopathy. Mat' i Ditya v Kuzbasse [Mother and Child in Kuzbass]. 2011; (1): 342-6. (in Russian)
