Доброкачественные эпилептиформные паттерны детства и ассоциированные с ними состояния Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

сНкЛиЛй ДЕТСКОЙ RUUR'NVLO, CHILD £

НЕВРОЛОГИИ NEUROLOGY том 13 / vol. 13

Доброкачественные эпилептиформные паттерны детства и ассоциированные с ними состояния

К.Ю. Мухин

ООО «Институт детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки»; Россия, 108841 Москва, Троицк, ул. Нагорная, 5; ООО «Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии имени Свт. Луки»; Россия, 119579 Москва, ул. Акад. Анохина, 9

Контакты: Константин Юрьевич Мухин center@epileptologist.ru

В статье рассмотрена детальная характеристика особого графоэлемента на электроэнцефалограмме у детей — доброкачественных эпилептиформных паттернов детства (ДЭПД). Подчеркивается, что ДЭПДне являются специфичными для идиопатических (генетических) фокальных эпилепсий и для эпилепсии вообще, а встречаются при целом ряде заболеваний и состояний, а также у неврологически здоровых детей. Впервые представлена детальная классификация ДЭПД-ассоциированных состояний, которые разделены на 3 большие группы: неврологически здоровые дети, дети с различными формами эпилепсии и пациенты с различными неврологическими нарушениями при отсутствии у них эпилепсии. Показано, что в основе возникновения ДЭПД на электроэнцефалограмме лежат 2 основных фактора: генетическая предрасположенность и поражение белого вещества головного мозга, обычно в антенатальном или перинатальном периоде. ДЭПД следует считать не маркером эпилепсии, а проявлением «врожденного нарушения процессов созревания головного мозга». Обсуждаются вопросы необходимости терапии при ДЭПД-ассоциированных состояниях.

Ключевые слова: доброкачественные эпилептиформные паттерны детства, идиопатическая (генетическая) фокальная эпилепсия, фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями в мозге и ДЭПД на электроэнцефалограмме, когнитивная эпилептиформная дезинтеграция, лейкопатия, перивентрикулярная лейкомаляция

Для цитирования: Мухин К.Ю. Доброкачественные эпилептиформные паттерны детства и ассоциированные с ними состояния. Русский журнал детской неврологии 2018;13(3):7—24.

DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-3-7-24

BENIGN EPILEPTIFORM DISCHARGES OF CHILDHOOD AND ASSOCIATED CONDITIONS

K.Yu. Mukhin

Svt. Luka's Institute of Child Neurology and Epilepsy; 5 Nagornaya St., Troitsk, Moscow 108841, Russia; Svt. Luka's Institute of Child and Adult Neurology; 9 Akad. Anokhina St., 119579 Moscow, Russia

This article provides a detailed description of benign epileptiform discharges of childhood (BEDC) as one of electroencephalography patterns in children. We emphasize that BEDC are not specific for both idiopathic (genetic) focal epilepsy and epilepsy in general. BEDC can be observed in a number of various disorders and also in neurologically healthy children. We developed a detailed classification of BEDC-associated states that are divided into 3 groups: neurologically healthy children, children with various forms of epilepsy, and patients with various neurological disorders without epilepsy. We found that there are 2 main factors responsible for BEDC in electroencephalogram: genetic predisposition and white matter lesions, usually occurring during the antenatal or perinatal period. BEDC should be considered rather a manifestation of congenital abnormalities in brain maturation than a marker of epilepsy. We also discuss the need for therapy in patients with BEDC-associated states.

Key words: benign epileptiform discharges of childhood, idiopathic (genetic) focal epilepsy, focal childhood epilepsy with structural brain changes and BEDC in electroencephalogram, cognitive epileptiform disintegration, leukopathy, periventricular leukomalacia

For citation: Mukhin K.Yu. Benign epileptiform discharges of childhood and associated conditions. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2018;13(3):7—24.

Доброкачественные эпилептиформные паттерны детства (ДЭДД) — характерные изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) при различных формах идиопатической (генетической) фокальной эпилепсии (ИФЭ), которые сейчас называют возрастзависимыми или «самокупирующимися» эпилепсиями [48, 50]. ДЭДД не являются прерогативой ИФЭ и могут наблюдаться у детей без эпилепсии, а также при крайне тяжелых формах эпилепсии с выраженными когнитивными нарушениями, такими

как, например, энцефалопатия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна, и при ряде структурных эпилепсий, например у пациентов с детским церебральным параличом (ДЦД) [21, 73, 85, 86].

Характеристика дЭПд

Ранее данный ЭЭГ-паттерн носил название «ро-ландическая эпилептиформная активность». Впервые он был описан ЭЭГ-техником Иветт Гасто (женой

NEUROLOGY

см

E га E

Генри Гасто) в 1952 г. под названием «функциональные спайки». Она озаглавила свою статью «Дезориентирующий элемент ЭЭГ-семиотики — прероландические спайки, не имеющие фокального значения». Иветт Гасто подчеркнула, что этот паттерн далеко не всегда наблюдается при эпилепсии и чаще встречается «случайно» при ЭЭГ-исследовании, а если и возникает при эпилепсии, то «функциональной», т. е. без признаков поражения мозга. P. Nayrac и M. Beaussart (1958) впервые установили связь «функциональных спайков» с роландической эпилепсией (РЭ), детально описав ее клинику. В англоязычной литературе для обозначения данного ЭЭГ-паттерна принято определение «benign epileptiform discharges of childhood». Впервые в публикациях на русском языке нами были подробно описаны морфология и диагностическое значение этого ЭЭГ-паттерна [15], который мы назвали «доброкачественные эпилептиформные нарушения (паттерны) детского возраста». Речь идет именно о паттернах, т. e. специфических графоэлементах, состоящих из пятиточечного электрического диполя [16, 44, 69]. При этом термин «разряд» (Л.Р. Зенков, 2007) неточно отражает определение ДЭПД, так как разряд — это совокупность паттернов (например, пик-волновой паттерн и диффузный разряд пик-волновой активности) [5].

ДЭПД легко узнаваемы на ЭЭГ благодаря своей уникальной морфологической характеристике: высокоамплитудный пятиточечный электрический диполь (рис. 1). При этом мы подчеркиваем важность именно морфологических характеристик данного ЭЭГ-паттер-на, а не локализации. Данные комплексы представляют собой тангенциальный (близкий к горизонтальному) электрический диполь, максимум «негативности» которого при РЭ находится в центрально-средневи-сочной области, а максимум «позитивности» — в лобной [55]. В исследовании A.M. Berroya и соавт. (2005) среди 60 детей, имевших ДЭПД на ЭЭГ, максимум «негативности» диполя был отмечен в отведениях T3—T4 в 63 % случаях, в отведениях С3—С4 — в 30 % и Р3—Р4 - лишь в 3 % [30].

Начальный компонент обычно состоит из трифаз-ной острой волны с последующей медленной волной (пятиточечный электрический диполь), что создает сходство с зубцами QRST на электрокардиограмме. Начальная острая волна всегда превышает по амплитуде последующую «негативную» медленную волну, составляя по амплитуде в среднем от 100 до 300 мкВ. Общая продолжительность комплекса — около 70—120 мс. В наблюдении P. Kellaway (2000) средняя продолжительность ДЭПД составляла 74 мс, а средняя амплитуда — 160 мкВ [64]. Характерно, что наивысшую амплитуду имеют 1, 4 и 5-й компоненты ДЭПД. При локализации в лобных отделах максимально выражен 4-й компонент [44]. H. Doose (2003)

подчеркивает, что ДЭПД являются прототипом гиперсинхронной активности, имеющей высокую амплитуду, всегда значительно превышающую амплитуду фоновой записи [44].

ДЭПД имеют тенденцию к возникновению в виде групп с короткими пробегами множественных высокоамплитудных паттернов «острая—медленная волна» в виде дуплетов, триплетов и т. д., которые Н. Doose (2003) называет «псевдоритмичными» (рис. 2). Представленность их на ЭЭГ обычно высока; они могут встречаться многократно практически на каждой эпохе записи ЭЭГ. ДЭПД могут наблюдаться регионально,

Рис. 1. Фрагмент электроэнцефалограммы. Доброкачественные эпилептиформные паттерны детства — пятиточечный электрический диполь

Fig. 1. Electroencephalogram fragment. Benign epileptiform discharges of childhood — five-point electric dipole

Рис. 2. Пациент А.О., 5лет. Диагноз: роландическая эпилепсия. Электроэнцефалограмма, бодрствование, фон: сгруппированные («псевдоритмичные») высокоамплитудные доброкачественные эпилептиформные паттерны детства (ДЭПД) по правым центрально-височно-теменно-вертексным отведениям. ДЭПД по CPd напоминают зубцы QRST на электрокардиограмме

Fig. 2. Patient A.O., 5y. o. Diagnosis: rolandic epilepsy. Electroencephalogram during wakefulness: grouped ("pseudorhythmic") high-amplitude benign epileptiform discharges of childhood (BEDC) in the right centrotemporopari-etal vertex leads (background activity). BEDC resemble the QRST complex on the electrocardiogram

NEUROLOGY

es

мультирегионально, латерализованно (по одной геми-сфере), а также иметь тенденцию к диффузному распространению (характерно для ряда эпилептических энцефалопатий) [15]. Эпилептиформные комплексы, как правило, независимы в обоих полушариях, лишь в редких случаях наблюдается их билатерально-синхронное распространение с амплитудным преобладанием с одной стороны. ДЭПД могут сочетаться с другими формами эпилептиформной активности на ЭЭГ, например с генерализованной пик-волновой активностью 3 Гц или с короткими диффузными по-липик-волновыми разрядами [13, 18, 53].

Характерной особенностью ДЭПД является нестойкость паттернов, их вариабельность от одной записи к другой («шифт» — перемещение). ДЭПД могут исчезать, а затем появляться вновь, менять сто-ронность даже при последующих записях ЭЭГ через короткий промежуток времени. H. Doose (2003) также отмечает возможное многократное изменение локализации и амплитуды ДЭПД в динамике, в процессе созревания мозга ребенка.

В случае центрально-височной локализации ДЭПД их принято называть роландической эпилеп-тиформной активностью или роландическими комплексами, что характерно для РЭ. При синдроме псев-до-Леннокса указанные ЭЭГ-паттерны локализуются обычно в лобно-центральных отведениях с диффузным распространением, а при синдроме Ландау—Клеф-фнера — в средне- /задневисочных или теменно-ви-сочных отведениях [20, 44].

Важнейшая особенность ДЭПД, встречающаяся практически во всех случаях, — нарастание эпилепти-формной активности во сне. Примерно у 30 % детей с ДЭПД на ЭЭГ они обнаруживаются только во время сна [50]. При записи во время медленноволнового сна (I—II стадии) характерно нарастание индекса возникновения ДЭПД, а также нередкий переход пик-волновых комплексов из региональных в мультирегиональные и билатеральные (рис. 3). B. Clemens и Е. Majoros (1987) отмечали увеличение индекса ДЭПД в медленном сне на 400—500 % по сравнению с бодрствованием [36]. В дельта-сне ДЭПД не столь выражены, так как «теряются» среди диффузных медленных волн. По образному высказыванию Гасто, «эпилептиформ-ная активность захлебывается в дельта-волнах» [5]. В REM-сне происходит уменьшение и нередко блокирование эпилептиформной активности ДЭПД. Наши исследования показывают, что если при РЭ эпилеп-тиформная активность регистрируется на ЭЭГ в бодрствовании, то она всегда имеется и во сне. С другой стороны, если эпилептиформная активность ДЭПД регистрируется во сне, вовсе не обязательно, что мы увидим ее и в бодрствовании [13].

Таким образом, для ДЭПД на ЭЭГ характерны следующие особенности:

Рис. 3. Пациентка К.Е., 6лет. Диагноз: синдром Ландау—Клеффнера. Электроэнцефалограмма, сон: продолженная диффузная эпилептиформная активность, состоящая из доброкачественных эпилептиформных паттернов детства, более выраженная по левой (доминантной по речи) гемисфере с амплитудным акцентом по лобно-центрально-височным отведениям

Fig. 3. Patient K.E., 6y. o. Diagnosis: Landau—Kleffner syndrome. Electroencephalogram during sleep: continuous diffuse epileptiform activity consisting of benign epileptiform discharges of childhood primarily in the left (dominant for speech) hemisphere with an amplitude accent in the frontocentrotemporal leads

— наличие пятиточечного электрического диполя, состоящего из острой и медленной волн;

— максимум «позитивности» диполя в лобных отведениях, а «негативности» — в центрально-височных, что наиболее характерно для РЭ;

— морфология комплексов напоминает зубцы QRST на электрокардиограмме;

— повторяемость паттернов («кластерный» тип) в виде дуплетов, триплетов и т. д. — «псевдоритмичность» по Н. Doose (2003);

— обычно высокий индекс эпилептиформной активности на ЭЭГ (повторяемость на многих эпохах записи);

— региональный, мультирегиональный, латера-лизованный или диффузный низкосинхрони-зированный характер активности;

— нестойкость эпилептиформной активности с возможным перемещением («шифт») при последующих записях ЭЭГ;

— активация в период 1—11 стадий фазы медленного сна;

— появление на ЭЭГ исключительно в детском возрасте, обычно в интервале от 2 до 15 лет, и спонтанное исчезновение в пубертатном периоде;

— отсутствие четкой корреляции с клиникой эпилепсии и с эпилепсией вообще.

Критерием исключения для эпилептиформной активности ДЭДД служат следующие признаки:

— полиспайковый компонент в составе паттерна;

Е га Е

NEUROLOGY

см

— возникновение активности в структуре постоянного продолженного замедления (исключение — синдром фокальной эпилепсии детства со структурными изменениями в мозге и ДЭПД на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД));

— обнаружение ДЭПД в бодрствовании при отсутствии их во сне;

— сохранение эпилептиформной активности после завершения пубертатного периода.

Среди провоцирующих проб во время ЭЭГ-иссле-дования гипервентиляция и ритмическая фотостимуляция не активируют ДЭПД. Фаза медленного сна является мощнейшим активатором ДЭПД. Открывание глаз обычно блокирует или уменьшает выраженность ДЭПД, особенно при их локализации в затылочных отведениях [70]. Блокирование ДЭПД при открывании глаз является одним из дифференциально-диагностических признаков, отличающих ДЭПД от эпи-лептиформной активности при структурных формах эпилепсии, которая обычно не претерпевает изменений при открывании глаз [77].

Существуют также методики «нейрофизиологического блокирования» ДЭПД на ЭЭГ. Они заключаются в выполнении определенных манипуляций с целью уменьшения выраженности или полного блокирования ДЭПД и их дифференцировки с другими ЭЭГ-паттернами, в частности при структурных формах эпилепсии. Ниже представлены наиболее значимые методики «нейрофизиологического блокирования» ДЭПД [51, 72]:

— любая мануальная активность контралатераль-но очагу (например, письмо или собирание пазлов);

— интенсивное или многократное сжатие пальцев в кулак контралатерально очагу;

— движение языком вперед-назад;

— открывание глаз.

Согласно исследованиям Н. Matsuoka и соавт. (2005), двигательная активность (особенно мануальная) вызывает блокирование эпилептиформной ак-^ тивности (в частности, ДЭПД) в контралатеральном Е полушарии, а мыслительная активность (особенно я связанная с лингвистическими и пространственными Е задачами), наоборот, ее активирует.

и

ш Патогенез ДЭПД

3 Принципиально важно, что эпилептиформная

= активность ДЭПД не является специфичной не только для какой-либо конкретной формы эпилепсии, я но и для эпилепсии вообще. Как будет указано далее, к ДЭПД могут встречаться при многих формах эпилеп-= сии (чаще при ИФЭ и эпилептических энцефалопати-ях), при различных заболеваниях, не связанных с эпи-в. лепсией (например, тики, синдром гиперактивности в с дефицитом внимания и др.), а также в популяции

неврологически здоровых детей [20]. Частота встречаемости ДЭПД в общей популяции детей достигает 5 % [44], причем лишь у 8—12 % детей, имеющих ДЭПД на ЭЭГ, развивается эпилепсия [22, 40, 41]. Этот факт не может носить случайный характер. Почему же ДЭПД во много раз чаще встречаются у детей, не имеющих эпилепсии, и что из себя представляют эти дети — полностью ли они здоровы с точки зрения нервно-психического развития? В большинстве случаев ответ отрицательный: мы не можем назвать их полностью здоровыми. С нашей точки зрения, появление ДЭПД на ЭЭГ у детей отражает «врожденное нарушение процессов созревания мозга» [21], а не взаимосвязь с эпилепсией. По мнению H. Doose (H. Doose и W.K. Baier, 1989; H. Doose и соавт., 1996, 2000) [40—43], существует 3 основных диагностических критерия состояния, обозначенного им как «врожденное нарушение созревания мозга»:

1) наличие у больных «патологии нервно-психического развития»: глобальное нарушение когнитивных функций, задержка психического развития, дисфазия, дислексия, дискалькулия, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, аутистикоподобное поведение и проч.;

2) сочетание данных нарушений с интерикталь-ной эпилептиформной активностью, соответствующей по морфологии ДЭПД;

3) улучшение течения заболевания и полное исчезновение эпилептиформной активности при достижении пациентами пубертатного периода.

Специфическим маркером незрелости мозга выступает появление на ЭЭГ ДЭПД. В связи с этим нам представляется не совсем правильным говорить о «синдроме восприимчивости к приступам» («seizure susceptibility syndrome» по терминологии C. Panayioto-poulos и соавт., 2012). ДЭПД не являются признаком «предрасположенности к эпилепсии», а характеризуют незрелость мозга.

По мнению H. Doose и соавт. (2000), в основе патогенеза возникновения ДЭПД лежат 2 основных фактора: генетическая предрасположенность и органическое поражение центральной нервной системы (ЦНС), возникшее в перинатальном периоде. В многочисленных публикациях показана высокая частота появления ДЭПД у сибсов пробандов с ИФЭ, а также высокая конкордантность близнецовых пар по наличию ДЭПД на ЭЭГ [31, 40, 41, 44, 61]. Предполагается «генетическая детерминированность» паттерна ДЭПД на ЭЭГ с возможным наследованием по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью в зависимости от возраста [42, 43]. L.J. Strug и соавт. (2009) при проведении генетического анализа обнаружили четкое сцепление ДЭПД на ЭЭГ с локусом 11p13 (HLOD 4.30). Данный

NEUROLOGY

<N

локус затрагивал удлинитель белкового комплекса 4 (elongator protein complex 4, ELP4). Примечательно, что данный белок вовлечен в процесс транскрипции транспортной РНК и имеет прямое отношение к процессам развития и созревания мозга [83].

В случае появления ДЭПД у детей с ранним органическим поражением ЦНС речь, скорее всего, идет о поражении именно белого вещества головного мозга (проводников), о чем свидетельствует высокая частота выявления ДЭПД у детей с ДЦП без эпилепсии [12, 21, 90, 91], а также при некоторых наследственно-дегенеративных заболеваниях с поражением белого вещества [24, 44, 66]. В литературе имеются данные о том, что у ряда пациентов с наличием структурных изменений в мозге наблюдаются фокальные моторные приступы, напоминающие таковые при ИФЭ, и они имеют благоприятный прогноз по течению эпилепсии с наличием ДЭПД на ЭЭГ [1, 29, 33, 37, 56, 57, 82]. Авторы называли данные случаи «идиопатической копией симптоматических фокальных эпилепсий», подчеркивая тем самым, что это все-таки симптоматические (структурные) формы эпилепсии [26]. «Роландиче-ские спайки» были описаны у детей со структурными изменениями в головном мозге: при окклюзионной гидроцефалии (B. Ben-Zeev и соавт., 2004), полими-крогирии (R. Guerrini и соавт., 1998), перисильви-арной дисплазии (R. Kuzniecky и соавт., 1996), перинатальных таламических инфарктах (F. Guzzetta и соавт., 2005), перивентрикулярной лейкомаляции (K.Yu. Mukhin и соавт., 2015), ДЦП (Е.Д. Белоусова, 2004; К.Ю. Мухин и соавт., 2012; M. Wolff и соавт., 1998). В 2010 г. мы представили результаты собственных исследований по ФЭДСИМ-ДЭПД, подчеркнув, что это особая форма эпилепсии, которая не может быть отнесена ни к чисто структурным, ни к идио-патическим (генетическим) [4, 19].

O. Eeg-Olofsson и соавт. (2000) одними из первых показали высокую частоту выявления патологии белого вещества головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) у больных типичной РЭ (у 10 из 18 пациентов). Патология белого вещества проявлялась главным образом задержкой процесса миелинизации, которую авторы расценили как «нарушение созревания мозга». При этом именно у больных РЭ с патологией белого вещества наиболее часто выявлялись легкие когнитивные нарушения [47].

S. E. Kim и соавт. (2014) сравнивали результаты когнитивных тестов (включая детский вариант теста Векслера) у детей в возрасте 7—16 лет в 2 группах: больных РЭ и неврологически здоровых. Всем детям выполнялось высокоразрешающее МРТ-исследова-ние, включая волюметрический анализ и применение режима DTI (диффузионная тензорная визуализация). В результате исследования был выявлен достоверно

более низкий показатель общего коэффициента интеллекта (IQ) у больных РЭ по сравнению с контрольной группой здоровых детей. Принципиально важно то, что более низкий показатель IQ (и особенно — вербального интеллекта) отмечался в группе больных РЭ, у которых на МРТ выявлялись нарушения структуры белого вещества головного мозга. Сделан вывод о том, что даже небольшие структурные изменения в белом веществе (более значимо — левого полушария) могут приводить к когнитивным нарушениям у больных РЭ [67].

Высокая частота возрастзависимых эпилепти-формных паттернов на ЭЭГ (ДЭПД) была выявлена в группе детей с фармакорезистентной эпилепсией, возникшей в результате гипоксически-ишемического поражения головного мозга в перинатальном периоде [86]. Авторы констатировали высокую частоту ДЭПД в группе детей с фармакорезистентной эпилепсией, у которых дополнительно к поражению коры головного мозга (серого вещества, обусловливающего возникновение резистентной эпилепсии) наблюдалась патология белого вещества. В результате исследования был сделан вывод о том, что структурные изменения белого вещества головного мозга могут лежать в основе возникновения ДЭПД на ЭЭГ. В нашем исследовании также продемонстрирована высокая частота ДЭПД в группе недоношенных детей с перивентрикулярной лейкомаляцией, независимо от наличия или отсутствия у них эпилепсии [73].

В некоторых публикациях указывается на роль патологических изменений в таламусе, возникших в результате гипоксически-ишемических нарушений в перинатальном периоде [57]. Структурные нарушения в таламусе могут приводить к гиперсинхронизации нейронов, их «воспламенению» («firing»), способствуя поддержанию «повышенной судорожной готовности» вплоть до наступления пубертатного периода. F. Guzzetta и соавт. (2005) представили описание 32 пациентов с поражением таламуса в перинатальном периоде; при этом у 29 из них наблюдались клинико-электроэнцефалографические признаки эпилепсии ^ с электрическим эпилептическим статусом в фазу мед- g ленного сна. Было высказано предположение о том, я что вентролатеральные и ретикулярные ядра таламуса, Е а также дисбаланс медиаторной системы гамма-ами- " номасляной кислоты (ГАМК) ответственны за развитие постоянной продолженной эпилептиформной з активности в фазу медленного сна, по морфологии = соответствующей ДЭПД [57].

Исследования последних лет показали, что спе- я цифический белок синаптофизин играет важную s роль в процессах созревания головного мозга [81]. = Синаптофизин представляет собой гликопротеид, находящийся в пресинаптических везикулах нейро- а нов. По уровню данного белка в везикулах можно в

NEUROLOGY

СМ

достаточно точно судить о степени созревания нервной системы. Базовая реактивность синаптофизина повышена у недоношенных детей и отражает незрелость белого вещества головного мозга. Максимальна же она в длинных аксонах, семиовальном центре, мозолистом теле и мозжечке [81]. Интересно, что повышенная реактивность синаптофизина также регистрируется в областях потери аксональных связей, т. е. редукции белого вещества [80]. По мере созревания мозга реактивность данного белка снижается. Таким образом, очевидно, что синаптофизин играет существенную роль в процессах созревания мозга, особенно белого вещества, и может иметь прямое отношение к появлению ДЭПД на ЭЭГ. Исследования Н. В. Samat и L. Flores-Samat (2008) показали, что в результате поступательного созревания синап-тических связей плода неокортекс не в состоянии генерировать эпилептиформную активность до 26-й недели гестации.

По мере созревания нервной системы наблюдаются постепенное исчезновение паттернов ДЭПД и самокупирование возрастзависимых (идиопатических фокальных) форм эпилепсии к наступлению пубертатного периода [33]. Важным звеном патогенеза ДЭПД является созревание половой системы. Известно, что ГАМК является основным «тормозным» медиатором в эпилептогенезе, в связи с чем весьма вероятно, что именно синтез половых гормонов в пубертате способствует блокированию эпилептиформной активности ДЭПД, стимулируя рецепторы ГАМК [46]. Половые гормоны играют важную роль в регулировании ГАМКергической системы [10, 11]. Так, тестостерон стимулирует ГАМКергическую активность в гипоталамусе и черной субстанции, а также повышает чувствительность рецепторов к некоторым антиэпилептическим препаратам (АЭП) [60].

Степень выраженности обоих факторов неодинакова в различных случаях: генетический фактор максимален при обнаружении ДЭПД у неврологически здоровых детей и при ИФЭ, а раннее органи-^ ческое поражение головного мозга — при синдро-Е ме ФЭДСИМ-ДЭПД, а также при наличии ДЭПД я у больных ДЦП при отсутствии эпилепсии. Наша ги-Е потеза заключается в том, что при патологии именно " белого вещества (проводников), а не коры головного ш мозга возможно полное исчезновение приступов 3 по мере созревания нервной системы. Не исключено, = что в процессе созревания нервной системы, который протекает в тесном взаимодействии с половым я созреванием, наблюдается постепенное нарастание к миелинизации и достигается «дозревание» прово-= дящих путей у детей с патологией белого вещества головного мозга, которое в сочетании с усилением е. «ГАМКергической защиты» в пубертате приводит в к купированию приступов.

Классификация ДЭПД-ассоциированных состояний

Как указывалось выше, ДЭПД встречаются на ЭЭГ не только при ИФЭ (как предполагалось в ранних публикациях — Р. ^угас и М. Beaussart (1958)), но при целом ряде других форм эпилепсии, а также при заболеваниях и состояниях, абсолютно не связанных с эпилепсией [20]. В 2007 г. на III конференции Центра детской неврологии и эпилепсии нами была представлена классификация ДЭПД-ас-социированных состояний. Это именно состояния, а не синдромы, ассоциированные с паттерном ДЭПД на ЭЭГ, так как в некоторых случаях речь идет о клинически здоровых индивидуумах. Данная категория как раз включает детей с врожденным нарушением процессов созревания мозга. За последние годы мы уточнили и значительно дополнили данную классификацию, представив ее впервые на XXVIII конференции Института детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки в 2015 г. Согласно этой классификации ДЭПД-ассоциированные состояния разделяются на 3 группы:

1) неврологически здоровые дети;

2) пациенты с эпилептическими приступами:

♦ А — при различных формах ИФЭ (включая ИФЭ с псевдогенерализованными приступами);

♦ В — при некоторых эпилептических энце-фалопатиях (синдромы псевдо-Леннок-са, Ландау—Клеффнера, энцефалопатия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна);

♦ С - при синдроме ФЭДСИМ-ДЭПД;

♦ D — при некоторых других формах эпилепсии (детская абсансная эпилепсия, синдром Дживонса, юношеская миоклониче-ская эпилепсия, структурная фокальная эпилепсия при полимикрогирии и др.);

3) пациенты с неврологическими нарушениями,

но с возможным отсутствием эпилептических

приступов:

♦ А — при когнитивной эпилептиформной дезинтеграции (КЭД);

♦ В — при неврологических заболеваниях у детей, связанных с «патологией созревания мозга» (тики, энурез, заикание, задержка речевого развития, синдром гиперактивности с дефицитом внимания);

♦ С — при поражении белого вещества головного мозга в перинатальном и раннем детском возрасте (ДЦП без эпилепсии, окклюзионная гидроцефалия, ушиб головного мозга);

♦ D — при некоторых пороках развития головного мозга и кортикальных дисплази-ях, захватывающих перироландическую

CS

Частота встречаемости «функциональных спайков» (ДЭПД) на электроэнцефалограмме у неврологически здоровых детей (%, среднее значение и диапазон) (по C. Panayiotopoulos и соавт., 2012)

Frequency of "functionalspikes " (BEDC) on electroencephalogram of neurologically healthy children (%, mean and range) (according to C. Panayiotopoulos et al, 2012)

Возраст, лет Лок,'Л1"","И">ДЭс|Д

Центрально-височные Затылочные Occipital Лобные FTontal Диффузные Diffuse

1-5 0,40 (0,3-0,4) 0,90 (0,8-1,0) 0,05 (0-0,1) 0,20 (0,1-0,3)

6-12 2,25 (0,7-3,5) 0,15 (0-0,4) 0,10 (0,1-0,6) 1,00 (0,1-1,1)

Примечание. ДЭПД — доброкачественные эпилептиформные паттерны детства. Note. BEDC — benign epileptiform discharges of childhood.

область (полимикрогирия, перисильвиар-ный синдром);

♦ E — при аутистикоподобном варианте нарушения развития и поведения;

♦ F — при некоторых наследственно-дегенеративных заболеваниях ЦНС и хромосомных синдромах, обычно протекающих с «патологией созревания мозга» или с поражением белого вещества мозга (синдромы трисомии Х, ломкой Х-хромосомы, синдром Ретта, нейрональный цероидный липофусциноз, лейкодистрофии и др.).

ДЭПД у неврологически здоровых детей. Согласно обобщенным данным, среди популяции детей частота выявления феномена ДЭПД на ЭЭГ составляет от 1,4 до 5 % [22, 31, 40, 44]. Преобладающей является центрально-темпоральная локализация ДЭПД (см. таблицу) [77].

В огромной популяционной работе G.B. Cavazzuti и соавт. (1980) изучили результаты ЭЭГ-исследования у неврологически здоровых детей. Среди 3726 детей у 3,74 % была обнаружена эпилептиформная активность, соответствующая по характеристикам ДЭПД. При наблюдении за данной группой никаких эпилептических приступов у детей обнаружено не было как на момент исследования, так и в анамнезе и ка-тамнезе [34].

В исследовании В.Ю. Ноговицына и соавт. (2004) ДЭПД на ЭЭГ были выявлены у 1,63 % из 2320 здоровых (без эпилепсии) детей в возрасте от 2 до 16 лет. При катамнестическом наблюдении лишь в 8 % случаев у детей с ДЭПД на ЭЭГ развивались эпилептические приступы. В исследовании F.P. Вгау и WC. Wiser (1964) лишь у 12 % детей с обнаруженными ДЭПД на ЭЭГ в дальнейшем развивались эпилептические приступы, остальные были клинически здоровы.

Во многих публикациях указывается на высокую частоту обнаружения ДЭПД на ЭЭГ здоровых

(без эпилепсии) детей, у ближайших родственников которых диагностировались различные формы ИФЭ. Согласно обобщенным данным литературы, частота обнаружения ДЭПД у сибсов пробандов, больных РЭ, очень высока и составляет 25—36 % [44]. Однако лишь у малой части из них при наблюдении в катамнезе развиваются эпилептические приступы; остальные дети клинически здоровы или имеют минимальные неврологические нарушения [44]. J. Heijbel и соавт. (1975) провели клинико-электро-энцефалографическое исследование 19 пробандов, страдающих РЭ, 34 сибсов и 36 родителей пробандов. Эпилептиформная активность типа роландической была отмечена у 34 % сибсов пробандов, однако эпилептические приступы — лишь у 15 % из них. Среди родителей пробандов, наоборот, эпилептические приступы в детстве констатировались в 11 % случаев, а эпилептиформная активность присутствовала лишь у 3 %. Среди обследованных пробандов 13 (68 %) пациентов имели дальних родственников, у которых в детстве отмечались редкие эпилептические приступы. На основании проведенного исследования авторы предположили, что «...аутосомно-доминантный ген с возрастзависимой пенетрантностью ответст- ^ венен за появление данного типа нарушений ЭЭГ». g H. Doose и W. K. Baier (1989) также предположили, я что ЭЭГ-паттерн ДЭПД контролируется аутосом- Е но-доминантным геном с возрастзависимой пене- " трантностью и вариабельной экспрессивностью [41]. ш По данным B.A. Neubauer (2000), аутосомно-доми- з нантная мутация в локусе 15q14 может быть ответст- = венна за развитие ДЭПД на ЭЭГ [76].

Таким образом, очевидно, что ДЭПД — весьма рас- я пространенный ЭЭГ-паттерн у детей в возрасте от 2 = до 14 лет. Важно, что в большинстве случаев у этих де- = тей не наблюдается эпилептических приступов. Данные литературы свидетельствуют о высокой частоте а ДЭПД у детей, ближайшие родственники которых в

NEUROLOGY

СМ

(особенно родные сибсы) болели различными формами ИФЭ.

ДЭПД у детей с различными формами эпилепсии.

Традиционно считалось, что ДЭПД весьма специфичны для ИФЭ [49, 74]. Данный ЭЭГ-паттерн практически обязательно встречается при всех формах ИФЭ. J. Maher и соавт. (1995) провели ЭЭГ-исследование большой популяции детей (п = 5291) и у 31 (0,6 %) из них обнаружили на ЭЭГ высокоамплитудную пик-волновую активность в затылочных отведениях, блокирующуюся при открывании глаз, при сохранной основной активности фона («затылочный» вариант ДЭПД). Из 31 пациента, имевшего на ЭЭГ активность по типу «затылочных» ДЭПД, у 17 была диагностирована РЭ, у 6 — идиопатическая затылочная эпилепсия, у 5 — симптоматическая фокальная эпилепсия, у 1 — единичный приступ, остальные 2 (6 %) были клинически здоровы. Каких-либо отличий ЭЭГ-паттернов в различных группах больных эпилепсией и здоровых детей выявлено не было. R.M. Pressler (1997) представил истории болезни 2 сибсов, страдающих эпилепсией и имеющих ДЭПД на ЭЭГ; у одного из них была диагностирована РЭ, а у другого — идиопатическая затылочная эпилепсия. Таким образом, очевидно, что локализация ДЭПД не может служить достоверным критерием формы ИФЭ без учета клинической картины заболевания [79].

Р. Kellaway (2000) обследовал 638 детей, имевших на ЭЭГ эпилептиформную активность с преимущественной локализацией в центральных отведениях. Автор выявил «доброкачественную» группу детей с нормальным развитием, отсутствием очаговых неврологических симптомов и замедления фона на ЭЭГ (п = 386); другую группу (п = 272) он назвал «симптоматической». Она характеризовалась признаками «раннего органического поражения ЦНС», наличием очаговых неврологических расстройств и интел-лектуально-мнестических нарушений, замедлением основной активности фона. Интересно, что в «доброкачественной» группе эпилептические приступы л (преимущественно в рамках РЭ) имели 57,4 % детей Е (остальные были абсолютно здоровы), а в «симптома-я тической» — 41 % (остальные имели различные невро-Е логические нарушения без эпилепсии) [64]. Из данной " публикаций следует, что ДЭПД встречаются не только ш при ИФЭ. L.C. Fonseca и соавт. (1996) описали ДЭПД 3 с локализацией в затылочных отведениях при дет-= ской абсансной эпилепсии [51]. D. Та^аг и соавт.

(1992) при выборочном обследовании 30 детей и под-я ростков с ДЭПД в затылочной области обнаружили, к что 20 % из них вообще не имели неврологических = заболеваний, а 80 % страдали различными формами эпилепсии: идиопатической и симптоматической зав. тылочной эпилепсией, детской абсансной эпилепсией в и мигрень-эпилепсией [84].

ДЭПД на ЭЭГ описаны при различных синдромах идиопатической генерализованной эпилепсии; чаще всего они встречаются при детской абсансной эпилепсии, реже — при юношеской миоклонической эпилепсии [15, 27, 32, 35]. ДЭПД и генерализованные пик-волновые паттерны нередко сосуществуют вместе при таких синдромах, как ИФЭ с псевдогенерализо-ванными приступами и синдром Дживонса [13, 18]. Данный факт не является казуистической редкостью и свидетельствует об общих патогенетических механизмах (включая генетическую предрасположенность) различных форм идиопатической фокальной и генерализованной эпилепсии.

ДЭПД являются облигатными ЭЭГ-паттернами при ряде форм эпилептических энцефалопатий, особенно сопровождающихся постоянной продолженной эпилептиформной активностью в фазу медленного сна. Это синдромы псевдо-Леннокса, Ландау—Клеф-фнера, энцефалопатия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна [14, 16, 28]. Общими признаками ДЭПД на ЭЭГ при всех данных синдромах являются крайне высокий индекс эпилептиформ-ной активности с нарастанием в фазу медленного сна и тенденция к диффузному распространению ДЭПД. Данные синдромы характеризуются более или менее выраженными когнитивными, психическими и речевыми нарушениями; однако во всех случаях приступы купируются и ЭЭГ нормализуется в пубертатном периоде [39].

Особую форму представляет синдром ФЭДСИМ-ДЭПД, подробно описанный нами [19]. Речь идет о пациентах, имеющих тяжелые неврологические нарушения (в большинстве своем — ДЦП, нередко — умственную отсталость), обусловленные структурными изменениями в головном мозге, возникшими в антенатальном и перинатальном периодах. Это категория тяжелых больных, большинство из которых являются глубокими инвалидами. Парадоксально, но факт: эпилепсия, развивающаяся у данных пациентов, имеет черты идиопатической с обязательным наличием ДЭПД на ЭЭГ. Приступы купируются, а эпилепти-формная активность блокируется при наступлении пубертатного периода [4, 19]. Данный синдром проявляется дебютом эпилепсии в младенческом или детском возрасте, наличием приступов, характерных для ИФЭ (роландической, затылочной), облигатным наличием ДЭПД на ЭЭГ, структурными изменениями преимущественно в белом веществе головного мозга (как локальными, так и диффузными), возникшими в антенатальном или перинатальном периодах, благоприятным прогнозом по эпилепсии с купированием приступов в подавляющем большинстве случаев, но с возможным наличием перманентных тяжелых двигательных (ДЦП) и/или когнитивных (интеллектуальная недостаточность) нарушений.

RUSSIAN

JOURNALof CHILD

NEUROLOGY

<N

Ниже обобщены наши данные по отличию эпи-лептиформной активности ДЭДД при синдроме ФЭДСИМ-ДЭДД от других ДЭПД-ассоциированных форм эпилепсии:

— ДЭДД нередко локализуются в строго определенных отведениях при многократных записях ЭЭГ в течение многих лет (отсутствует «шифт» активности);

— ДЭДД обычно регистрируются в структуре регионального замедления (рис. 4);

— характерно появление ДЭДД более «медленной», «растянутой» формы, нежели классические паттерны;

— реверсия фазы при ФЭДСИМ-ДЭДД регистрируется существенно реже, чем при ИФЭ (вероятно, это обусловлено обширностью структурного дефекта мозга);

— высока частота локализации ДЭДД в затылочных отведениях;

— нередко сочетание ДЭДД с диффузной пик-волновой активностью, в том числе и в виде продолженных разрядов.

Согласно нашей гипотезе, эпилепсия и ДЭДД на ЭЭГ у данной категории пациентов могут быть обусловлены преимущественным поражением белого вещества головного мозга (длинные аксоны),

Рис. 4. Пациент Ч.Д., 6 лет. Диагноз: последствие перинатальной ги-поксически-ишемической энцефалопатии; детский церебральный паралич, преимущественно гемипаретическая форма слева; фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). ЭЭГ, сон: эпилептиформная активность в виде доброкачественных эпилептиформных паттернов детства в структуре продолженного регионального замедления преимущественно по правым лобным отведениям

Fig. 4. Patient Ch.D., 6y. o. Diagnosis: consequences of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy; cerebral palsy (predominantly left-sided hemipa-retic form); focal childhood epilepsy with structural brain changes and benign epileptiform discharges of childhood in electroencephalogram (EEG). EEG during sleep: epileptiform activity consisting of benign epileptiform discharges of childhood within a continuous regional slowing primarily in the right frontal leads

а не серого (нейронов), как почти при всех формах эпилепсии. ФЭДСИМ-ДЭДД не простое сосуществование идиопатической и симптоматической фокальной эпилепсии, а особый синдром, имеющий «доброкачественный» прогноз по течению эпилепсии и тяжелый — по двигательным и когнитивным нарушениям. Ранее подобные случаи мы называли «двойной патологией», что неудачно характеризует суть данного синдрома.

Вместе с тем наблюдения последних лет показывают, что действительно возможно сосуществование 2 форм эпилепсии и 2 принципиально различных ЭЭГ-аномалий у одного пациента. Речь идет о наличии у одного пациента структурной фокальной эпилепсии, обусловленной локальным поражением головного мозга, и идиопатической эпилепсии. Дри этом, как правило, у больного наблюдаются 2 типа приступов: например, фокальные с автоматизмами и остановкой активности, характерные для структурной фокальной эпилепсии, и гемифациальные при пробуждении, типичные для ИФЭ. ЭЭГ-аномалии также 2 типов: как правило, в одном полушарии (на стороне структурного поражения) констатируются медленные комплексы «острая — медленная волна» (нередко в структуре регионального замедления), а в другом полушарии — ДЭДД. Такое сочетание нередко мы видим у больных с фокальными кортикальными дисплази-ями, врожденными доброкачественными опухолями (типа DNET), глиозными изменениями в результате перинатальной энцефалопатии [37, 62, 86]. В отличие от синдрома ФЭДСИМ-ДЭДД, «идиопатические» приступы и ДЭДД исчезают с наступлением пубертата, а структурная эпилепсия продолжается; она обычно резистентна к терапии и нередко требует хирургического вмешательства. Важно, что карбамазепин и окскарбазепин, являющиеся АЭД первого выбора в лечении симптоматической фокальной эпилепсии, могут аггравировать «идиопатические» приступы и ДЭДД на ЭЭГ. Наличие «идиопатического компонента» при формах эпилепсии, обусловленных врожденными структурными изменениями головного ^ мозга, может свидетельствовать, с одной стороны, е о генетической предрасположенности, с другой — я о поражении белого вещества. Е

ДЭПД у детей с различными неврологическими " нарушениями при возможном отсутствии эпилепсии. ш Многочисленные публикации, представленные вы- з ше, свидетельствуют, что лишь у небольшой части = детей, имеющих ДЭДД на ЭЭГ, развиваются эпилептические приступы. Таким образом, в большинстве я случаев ДЭДД не связаны с эпилепсией, а являются к признаком особого состояния — «врожденного нару- и шения созревания мозга» [43]. В нашей классификации ДЭДД-ассоциированных состояний и синдромов а (см. выше) как раз представлена самая большая группа в

NEUROLOGY

см

неврологических заболеваний, которые ассоциированы с ДЭПД, но при этом могут не проявляться эпилептическими приступами.

Одним из основных синдромов в этой группе является КЭД. Данный термин был впервые предложен G. Gobbi (2002) на V Европейском эпилептологическом конгрессе в Мадриде в 2002 г. КЭД — симпто-мокомплекс приобретенных нарушений высших психических функций у детей, ассоциированный с выраженной эпилептиформной активностью на ЭЭГ при отсутствии эпилептических приступов. При этом допускается возможность наличия единичных эпилептических приступов в анамнезе [20]. Этот термин отнюдь не идентичен понятию «эпилептическая энцефалопатия», так как в последнем случае когнитивные нарушения могут быть обусловлены как эпилепти-формной активностью, так и частыми эпилептическими приступами, например, при синдромах Веста, Драве, Леннокса—Гасто и многих других.

Существуют, по нашему мнению, 2 основные причины развития КЭД: генетически детерминированное нарушение процессов созревания мозга и морфологические изменения в мозге, обусловленные патологией пренатального развития. В ряде публикаций указывается на роль «раннего» (в перинатальном периоде) поражения таламуса в развитии постоянной продолженной эпилептиформной активности, сопровождающейся когнитивными нарушениями [57].

Таким образом, КЭД может иметь «идиопатиче-ский» характер, т. е. возникать в результате генетически детерминированного процесса нарушения созревания головного мозга; при этом морфологические изменения в мозге отсутствуют. С другой стороны, наблюдается и «структурный» вариант, возникающий при дизонтогенетическом органическом поражении головного мозга в процессе внутриутробного развития. Патогенетическая сущность синдрома КЭД заключается в постоянном воздействии на мозг продолженной, обычно диффузной, эпилептиформ-ной активности с нарушением нейрональных связей л и возникновением когнитивных, поведенческих и реЕ чевых нарушений [20, 65]. Данная активность по моря фологическим характеристикам соответствует ДЭПД, Е нередко возникающим мультирегионально и диффуз-" но, высоким индексом с нарастанием во сне. Посто-ш янная продолженная эпилептиформная активность 3 приводит к нарушению нейрональных связей разви-= вающегося мозга ребенка и появлению аномальных нейрональных сетей (аберрантный спрутинг), что, я в свою очередь, обусловливает возникновение ког-к нитивных нарушений [17, 23, 38, 58]. Немецкие не-= врологи образно сравнивают постоянную продолженную эпилептиформную активность по воздействию е. на мозг со швейной машиной «Зингер» («Nahmaschine в Zinger»).

Причины повреждающего воздействия продолженной эпилептиформной активности на функциональное состояние детского мозга точно не определены. В настоящее время предполагается несколько механизмов такого воздействия [16, 25, 28, 46, 89]:

— постоянная электрическая «бомбардировка» эпилептиформной активностью корковых центров праксиса, гнозиса, речи и движений приводит к их «перевозбуждению», а затем к функциональному «блокированию»;

— функциональный разрыв нейрональных связей за счет длительно существующей эпилеп-тиформной активности;

— дисбаланс нейромедиаторных систем.

Патогенетической основой нарушений когнитивных, коммуникативных, речевых функций и поведения при эпилептических энцефалопатиях является «разрушение» продолженной эпилептиформной активностью связей между нейронами в клеточных ансамблях развивающегося головного мозга, являющихся материальной основой высших психических функций [7—9]. Разумеется, это «разрушение» не является структурным, а носит функциональный характер по типу блокирования. Биоэлектрическая активность головного мозга отражает работу нейрональных популяций (нейрональных сетей), и нормальная ритмика ЭЭГ является важной для формирования клеточных ансамблей ЦНС. Эпилептиформная активность отражает неверное функционирование нейронов, а также является причинным фактором «разрыва связей» между нейронами, что приводит к стойкому дефициту высших психических функций [17].

До некоторой степени локализация эпилеп-тиформных паттернов может определять клинику нейропсихологических нарушений. В зависимости от преимущественной локализации продолженной эпилептиформной активности в клинической картине могут преобладать те или иные виды нарушений высших психических функций. На основании данных литературы и собственных исследований мы обобщили возможные нарушения, возникающие в случае преобладания эпилептиформной активности в различных областях мозга:

♦ фронтальное преобладание — приобретенный эпилептический лобный синдром; психические нарушения в виде аутистикоподобного, психопатоподобного или шизофреноподоб-ного поведения;

♦ темпоральное преобладание — приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау—Клеф-фнера); глобальное нарушение речевых функций (в случае раннего дебюта);

♦ центральное преобладание — моторные нарушения (перманентный парез, атаксия); наличие приступов в виде негативного миоклонуса

NEUROLOGY

<N

(вариант синдрома псевдо-Леннокса); глобальное нарушение когнитивных функций;

♦ париетальное преобладание — возникновение нарушений гнозиса и праксиса; дискалькулия, синдром Герстманна;

♦ окципитальное преобладание — аутистикопо-добное поведение; корковые нарушения зрения (нередкий исход синдрома Веста).

ДЭДД нередко обнаруживаются при ЭЭГ-иссле-довании детей с различными неврологическими нарушениями, обусловленными «патологией созревания» (тики, энурез, заикание, задержка речевого и умственного развития, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, парасомнии и др.). Дримечательно, что данные нарушения в большинстве своем исчезают без лечения при наступлении пубертатного периода, как и ДЭДД. Н. Doose и соавт. (1996) наблюдали у детей с ДЭДД на ЭЭГ снижение школьной успеваемости, проявления синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, различные пограничные нервно-психические расстройства, нарушения поведения, заикание, дислексию, энурез, головные боли, преждевременное половое развитие [42].

В этом отношении весьма показательна фундаментальная работа В.Ю. Ноговицына и соавт. (2004). Авторы обследовали 2320 здоровых (без эпилепсии) детей в возрасте от 2 до 16 лет, проводя им ЭЭГ-ис-следования на предмет выявления ДЭДД, в результате ДЭДД на ЭЭГ были выявлены у 1,63 % детей. Дри катамнестическом наблюдении лишь в 8 % случаев у детей с ДЭДД на ЭЭГ развивались эпилептические приступы. Однако самым важным оказалось обследование группы здоровых детей (п = 38), имевших ДЭДД на ЭЭГ при отсутствии эпилепсии, выявившее синдром гиперактивности с дефицитом внимания в 10 случаях, головные боли (включая мигрень) — в 9, задержку речевого развития — в 7, энурез — в 2, аффективно-респираторные приступы — в 2, тики — в 1, нетяжелый случай ДЦД — в 1 случае. Остальные 6 детей были клинически здоровы. Таким образом, лишь 6 из 38 детей с ДЭДД на ЭЭГ и без эпилепсии были, по-видимому, неврологически здоровы. Дри тщательном неврологическом осмотре и нейропсихоло-гическом тестировании нарушений у них обнаружено не было [22].

ДЭДД могут возникать у детей без эпилепсии при патологии белого вещества (проводников) головного мозга. Клиническая практика свидетельствует, что поражения белого вещества в перинатальном периоде или раннем детском возрасте нередко ассоциируются с ДЭДД. Наиболее часто ЭЭГ-паттерны ДЭДД выявляются у детей, перенесших гипоксически-ише-мическую перинатальную энцефалопатию с исходом в ДЦД. Драктически у каждого 5-го ребенка (22 %), больного ДЦД, регистрируется эпилептиформная

активность ДЭДД на ЭЭГ [12]. Эта доля увеличивается еще больше при сочетании ДЦД с перивентрику-лярной лейкомаляцией [21] (рис. 5). Однако при наблюдении в катамнезе лишь у 4,8 % детей, больных ДЦД и имеющих ДЭДД на ЭЭГ, развивается эпилепсия [12].

Доражение белого вещества головного мозга (преимущественно длинных аксонов) нередко возникает у детей с ДЦП, при перивентрикулярной лейкомаля-ции у недоношенных детей, при врожденных порэнце-фалических кистах, гидроцефалии [44, 59]. Именно в этой группе пациентов наиболее часто констатируются ДЭДД на ЭЭГ при отсутствии эпилепсии. Дри врожденной окклюзионной шунтированной

Рис. 5. Пациент Т.Т., 5лет. Диагноз: последствие перинатальнойги-поксически-ишемической энцефалопатии; детский церебральный паралич, преимущественно нижняя диплегия; фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами детства на электроэнцефалограмме. Магнитно-резонансная томография: выраженная перивентрикулярная лейкомаляция, преимущественно вокруг задних рогов, с деформацией контуров тел боковых желудочков

Fig. 5. Patient T.T., 5 y. o. Diagnosis: consequences of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy; cerebral palsy (primarily lower-extremity diplegia); focal childhood epilepsy with structural brain changes and benign epileptiform discharges of childhood on electroencephalogram. Magnetic resonance imaging: pronounced periventricular leukomalacia mainly around the posterior horns with a deformation in the shape of lateral ventricles

E

W

E

NEUROLOGY

СМ

гидроцефалии ДЭПД также являются нередкой находкой, причем подчеркивается высокий индекс эпи-лептиформной активности с возможностью развития электрического эпилептического статуса медленного сна [20, 29]. Также ДЭПД описаны у детей, перенесших тяжелую черепно-мозговую травму (обычно ушиб головного мозга) в раннем детском возрасте. и. Stephani & Н. Doose (1999) описали случай тяжелой черепно-мозговой травмы у девочки в возрасте 9 дней, полученной при укусе собаки. При ЭЭГ-обследовании через несколько лет у нее были обнаружены типичные ДЭПД на ЭЭГ, а затем развилась эпилепсия. При наблюдении в катамнезе приступы имели характер ро-ландических, а эпилепсия купировалась к 14 годам. Мы также наблюдали пациентку Т., 8 лет, получившую ушиб головного мозга в возрасте 1,5 года (на нее упал телевизор с высокой тумбы), у которой регистрировалась мультирегиональная эпилептиформная активность ДЭПД на ЭЭГ при отсутствии приступов. По мнению Н. Doose (2003), в данных случаях возникновения ДЭПД речь идет о сочетании раннего органического поражения головного мозга с «наследственной предрасположенностью» [44].

При некоторых врожденных пороках развития и кортикальных дисплазиях, захватывающих перисиль-виарную область, также могут обнаруживаться ДЭПД на ЭЭГ. Наиболее распространенным вариантом является полимикрогирия, при которой во многих случаях констатируются ДЭПД на ЭЭГ, а также нередко — электрический эпилептический статус медленного сна [26, 56, 62]. В случае развития эпилепсии она носит черты роландической, нередко с купированием приступов, но с сохранением выраженных когнитивных нарушений. При врожденном перисильвиарном синдроме (вариант кортикальной дисплазии) также возможно появление ДЭПД [49].

При аутизме и аутистикоподобном поведении нередко констатируются ДЭПД на ЭЭГ. Аутизм относят к дезинтегративным психическим нарушениям детского возраста [63], что может иметь общие патоге-Л нетические механизмы с врожденным нарушением Е процессов созревания мозга. Неслучайно, что частота я выявления ДЭПД на ЭЭГ у пациентов данной группы Е необычно высока [39, 65].

" R.F. ТиЛтап и I. Rapin (1997), R. Nass и соавт.

ш (1998), J. Е МаПоташ (2000) представили описание 3 синдрома, который они назвали «аутистический эпи-= лептиформный регресс» (АЭР). Основа АЭР — развитие тяжелых коммуникативных нарушений у детей я в результате постоянной продолженной эпилептик формной активности на ЭЭГ [75]. J.F. МаПоташ (2000) = определил его как «аутистический ряд нарушений развития»: «поведенческие нарушения, которые харак-в. теризуются тяжелыми качественными расстройства-о ми социальных взаимоотношений и коммуникации

и ассоциируются со стереотипным поведением и играми». Однако с нашей точки зрения, патогенез аутисти-ческого регресса более сложен. Главная причина данного заболевания — врожденное нарушение процессов созревания головного мозга, которое проявляется патологией развития (в том числе коммуникативных навыков) и наличием ДЭПД на ЭЭГ как проявлением незрелости мозга. Постоянная продолженная эпилеп-тиформная активность, безусловно, оказывает негативное воздействие на высшие психические функции ребенка, однако их нарушение обусловлено прежде всего генетически детерминированным расстройством созревания. Именно поэтому терапия АЭП оказывает лишь частичный положительный эффект в отношении блокирования эпилептиформной активности и улучшения когнитивных функций, а стероидные гормоны, ускоряющие процессы созревания, обладают максимальным терапевтическим эффектом [6, 20]. В связи с этим интересен термин, который применил первооткрыватель синдрома R.F. Tuchman (2007): «дезин-тегративный аутизм».

По данным Л. Р. Зенкова (2007), основанным на обзоре литературы и результатах собственных исследований, до 30 % больных аутизмом детей имеют в анамнезе эпилептические приступы и до 50 % — эпи-лептиформную активность на ЭЭГ, особенно при записи во сне. В работе R.F. Tuchman и I. Rapin (1997) отмечено, что в группе детей с аутистическим регрессом в 19 % случаев выявлялась эпилептиформная активность на ЭЭГ. Л.Р. Зенков (2007) выделяет 3 основных составляющих аутистикоподобного поведения («атипичный аутизм» по терминологии автора):

— нарушение социального общения;

— нарушение языка, речи, ролевых игр;

— нарушение диапазонов интереса и активности.

Детский АЭР диагностируется в случае сочетания

аутистического регресса с эпилептическими приступами или эпилептиформной активностью на ЭЭГ. В публикации T. Kagan-Kushnir и соавт. (2005), основанной на большом количестве собственных наблюдений больных аутизмом и данных литературы, приводятся следующие результаты относительно сочетания аутизма с эпилепсией: эпилептические приступы возникают у 20—30 % больных аутизмом; эпилептиформная активность на ЭЭГ констатируется у 40—60 % больных аутизмом с эпилептическими приступами и у 6—30 % — с аутизмом без приступов. H.L. Kim и соавт. (2006) установили, что чем позже дебютируют аутистические расстройства поведения, тем выше вероятность присоединения эпилептических приступов и эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Особую группу среди наблюдаемых нами больных с АЭР составили пациенты с ранним (около 6 мес) дебютом эпилептических приступов по типу инфантильных спазмов и преобладанием регионально

NEUROLOGY

<N

Рис. 6. Пациентка Ш.Р., 2,5года. Диагноз: последствие перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Синдром Веста в анамнезе (длительная медикаментозная клиническая ремиссия). Аутистикоподобный синдром на фоне задержки психоречевого развития. Электроэнцефалография, сон: продолженная высокоамплитудная активность по типу медленных доброкачественных эпилептиформнъа паттернов детства в структуре регионального замедления по задне-височно-затылочным отведениям слева

Fig. 6. Patient Sh.R., 2.5 y. o. Diagnosis: consequences of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. History of West syndrome (long-term clinical remission on pharmacotherapy). Autistic-like syndrome along with delayed psychospeech development. Electroencephalogram during sleep: continous high-amplitude activity consisting of slow-wave benign epileptiform discharges of childhood within a regional slowing in the left posterior temporoccipital leads

акцентированной гипсаритмии в задних (затылочных) отделах. Для этой группы было характерно отсутствие локальных структурных нарушений в мозге (преобладали диффузные атрофические изменения, вызванные перинатальной гипоксией-ишемией) и благоприятный прогноз по течению эпилепсии: во всех случаях эпилептические приступы купировались при назначении базовых АЭП или стероидов. Однако после купирования приступов, как правило, в возрасте 14—18 мес у больных отчетливо проявлялись признаки аутистического регресса, который сочетался с двигательными нарушениями, расстройствами зрительной функции (нередко — элементами зрительной агнозии) и продолженной эпилепти-формной активностью в затылочных отведениях по типу медленных ДЭПД (рис. 6). Прогноз у данной категории больных был благоприятным по эпилепсии (купирование приступов и постепенное исчезновение эпилептиформной активности), но крайне тяжелым в отношении высших психических функций. Сочетание АЭР с затылочными спайками на ЭЭГ впервые было описано группой исследователей из США - R. Nass и соавт. (1998) [75].

R. F. Tuchman (2007) указывал на отсутствие злокачественного течения эпилепсии у больных с аути-стическим регрессом, с чем мы полностью согласны. По крайней мере, негативное влияние эпилепсии на качество жизни больных данной категории и их родителей несоизмеримо меньше, чем влияние аутисти-ческого расстройства поведения.

В большинстве случаев характер эпилептиформной активности при АЭР соответствует ДЭДД [6]. Данные паттерны могут иметь региональный или мультирегиональный характер, а также распространяться лате-рализованно на все полушарие (редко) или диффуз-но асинхронно на обе гемисферы (типично). Индекс эпилептиформной активности резко нарастает в фазу медленного сна. Однако формирование продолженной диффузной эпилептиформной активности (картина электрического статуса медленного сна) скорее исключение, чем правило [88]. Дричем появление и нарастание эпилептиформной активности на ЭЭГ далеко не всегда совпадают с возникновением и усилением клинических проявлений аутистического регресса [20].

S. Duarte и соавт. (2007) отмечают преобладание эпилептиформной активности в лобно-височных и центрально-височных отведениях у детей с АЭР. R. Nass и соавт. (1998), обследовав 7 пациентов с АЭР, связали возникновение у них поведенческих нарушений с появлением на ЭЭГ продолженной эпилеп-тиформной активности в затылочных отведениях. До своей морфологии данная активность соответствовала ДЭДД и была характерна для доброкачественной затылочной эпилепсии. Авторы предположили, что развитие когнитивных и коммуникативных расстройств связано с вовлечением в патологический процесс задних отделов головного мозга, прежде всего зрительной коры.

До мнению R.F. ТиЛтап (2007), наиболее типичной для больных с АЭР является битемпоральная локализация эпилептиформной активности высокого индекса [88]. Височный палео- и неокортекс, теменные и затылочные отделы коры головного мозга (особенно субдоминантного полушария) обеспечивают визуо- и аудиогностические функции, необходимые для идентификации знакомой личности, распознавания лиц и их эмоционального выражения, что является главным условием формирования коммуникативных навыков у детей [8]. Незрелость данных структур мозга, а также нарушение их функционального взаимодействия в результате продолженной эпилепти- ^ формной активности могут привести к развитию АЭР. е

Исходя из собственной клинической практики, я мы можем сделать 2 важных вывода: Е

— эпилептиформная активность ДЭДД чаще " встречается при аутистикоподобном синдроме ш («органическом» аутизме), чем при «классиче- з ском» аутизме; =

— частота выявления ДЭДД у пациентов с ау-тистикоподобным поведением высока, но ве- я роятность развития у них эпилепсии низкая. к В случае развития эпилепсии она не имеет = «злокачественного» течения.

ДЭДД констатируются у пациентов, страдаю- а щих некоторыми хромосомными и наследственно-де- в

NEUROLOGY

СМ

генеративными заболеваниями. Обнаружение ДЭПД у больных с различными хромосомопатиями не является редкостью. Данные нарушения на ЭЭГ описаны при синдромах ломкой Х-хромосомы, трисомии Х, различных дупликациях и микроделециях, включая синдром дупликации 15q11—q13 [24, 44, 87]. Нами представлено наблюдение девочки, страдающей трисомией по Х-хромосоме. Она имела эпилепсию (по характеру — роландическую), ДЭПД на ЭЭГ и умеренные когнитивные нарушения [24]. К наступлению пубертатного периода у пациентки купировались эпилептические приступы и блокировалась эпилеп-тиформная активность на ЭЭГ. По нашему мнению, при ряде хромосомных синдромов возможно врожденное нарушение созревания мозга и как проявление его — ДЭПД на ЭЭГ.

В единичных публикациях возникновение ДЭПД на ЭЭГ описано у больных с синдромами Ретта, Ан-гельмана, Смит—Магенис, а также при комплексе туберозного склероза и нейрональном цероидном липофусцинозе 2-го типа [20, 44, 66, 87]. Интересно отметить, что при ряде генетических синдромов, проявляющихся аутистическими нарушениями поведения (туберозный склероз, синдромы Ретта, Ангельмана), вероятность развития эпилепсии достигает почти 100 %. Эти случаи объединяет механизм врожденного нарушения созревания мозга. При нейрональном цероидном липофусцинозе одним из механизмов появления ДЭПД на ЭЭГ может быть поражение белого вещества головного мозга.

Обобщая вышесказанное, необходимо отметить, что ДЭПД на самом деле далеко не всегда «доброкачественные», далеко не всегда «эпилептиформные», но всегда «детства». Одной из основных особенностей ДЭПД является их транзиторный возрастзависимый характер, со спонтанным исчезновением в пубертатном периоде.

Говоря о клиническом значении ДЭПД, необходимо выделить следующие моменты:

— ДЭПД являются возрастзависимыми ЭЭГ-пат-^ тернами и встречаются у детей от 2 до 15 лет; Е — ДЭПД констатируются у 1,5—4,0 % здоровых я детей в возрасте до 14 лет;

Е — ДЭПД ассоциируются с эпилепсией лишь

" примерно в 10 % случаев;

ш — ДЭПД могут быть причиной тяжелых когни-

3 тивных нарушений у детей даже при отсутст-

= вии эпилептических приступов;

— ДЭПД во всех случаях исчезают спонтанно я в пубертатном периоде;

к — ДЭПД — маркер незрелости мозга у детей и об-

= условлены «врожденным нарушением созре-

вания мозга». Они могут иметь генетическое е. или структурное (поражение белого вещества)

в происхождение.

— ДЭПД являются маркером незрелости мозга, выраженной у каждого пациента в различной степени: от тяжелых больных с КЭД до случаев с минимальными клиническими симптомами или их полным отсутствием [20]. Обнаружение ДЭПД у неврологически здоровых детей свидетельствует, как правило, об их генетической детерминированности, и вероятность развития эпилепсии в этих случаях невелика [44]. Все эти данные, по нашему мнению, свидетельствуют об абсолютной неспецифичности паттерна ДЭПД. В случае развития эпилепсии с наличием ДЭПД на ЭЭГ течение собственно эпилепсии (т. е. приступов), как правило, не тяжелое. Однако у данных пациентов могут наблюдаться тяжелейшие когнитивные и двигательные нарушения, поэтому оценивать данную эпилепсию как доброкачественную ни в коем случае не следует.

Другими проявлениями (кроме ДЭПД) незрелости мозга на ЭЭГ, по нашему мнению, являются гипнаго-гическая гиперсинхронизация, островолновые компоненты в структуре физиологических паттернов сна («эпилептизированные» К-комплексы и пр.), короткие разряды диффузной низкосинхронизированной активности острая—медленная волна с преобладанием медленноволнового компонента.

Терапевтическая тактика

При обнаружении ДЭПД на ЭЭГ первый вопрос — связаны ли данные паттерны с эпилептическими приступами? Если да, лечение осуществляется в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии. Наибольшие сложности возникают в случаях, когда ДЭПД не связаны с эпилептическими приступами. Такие случаи преобладают, и в большинстве из них терапия АЭП не назначается. Основное показание к назначению АЭП — КЭД, т. е. нарастающие когнитивные и поведенческие нарушения, обусловленные постоянной продолженной, обычно диффузной, эпи-лептиформной активностью на ЭЭГ. Ранее мы сформулировали показания к назначению АЭП у больных с ДЭПД на ЭЭГ [20]:

— наличие эпилептических приступов;

— постоянная продолженная эпилептиформная активность на ЭЭГ в сочетании с выраженными нарушениями когнитивных функций, речи или поведения;

— нарастание индекса эпилептиформной активности в сочетании с углублением когнитивных нарушений в динамике.

При наличии выраженных расстройств высших психических функций с единичными эпилептиформ-ными паттернами, а также у больных с минимальными нарушениями когнитивных функций и высоким

РУС ЖУ Р

NEUROLOGY

<N

индексом эпилептиформной активности, как правило, рекомендуется воздержаться от назначения терапии АЭД. Во-первых, нарушения высших психических функций могут быть не связаны напрямую с эпилеп-тиформной активностью, и в этом случае назначение АЭД бессмысленно. Во-вторых, встречаются пациенты, у которых констатируется высокий индекс эпи-лептиформной активности как случайная находка, но нейропсихологическое тестирование нарушений не выявляет (например, у некоторых больных РЭ). В этом случае также следует воздержаться от начала терапии. Однако при нарастании когнитивных нарушений в сочетании с увеличением индекса эпилепти-формной активности при исследовании в динамике рекомендовано начинать лечение.

Целью терапии АЭД при КЭД является блокирование постоянной продолженной эпилеп-тиформной активности на ЭЭГ и тем самым,

опосредованно, улучшение когнитивных функций [7, 9, 16, 45]. Назначение кортикостероидов улучшает когнитивные функции не только за счет уменьшения выраженности эпилептиформной активности, но и в результате «ускорения процессов созревания мозга» [44]. Своевременное назначение адекватной терапии АЭД или стероидными гормонами позволяет сократить период существования постоянной эпилептиформной активности и тем самым уменьшить выраженность когнитивного дефекта в исходе заболевания.

Наиболее эффективными АЭД в лечении КЭД признаны вальпроаты, сукцинимиды, сультиам* и бензодиазепины [20, 49]. Дрепараты группы кар-бамазепина, окскарбазепин, барбитураты, фенитоин противопоказаны в большинстве случаев ввиду высокого риска аггравации приступов и диффузных эпи-лептиформных паттернов на ЭЭГ [9, 41, 78].

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Алиханов А.А., Мухин К.Ю., Петру-хин А.С. и др. Роландическая эпилепсия и корковая дисплазия: "псевдоформа" или спорадическая ассоциация? Журнал невропатологии и психиатрии 2002;102(6):61-3. [Alikhanov A.A., Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. et al. Rolandic epilepsy and cortical dysplasia:

a pseudoform or a sporadic association? Zhurnal nevropatologii i psikhiatrii = Journal of Neuropathology and Psychiatry 2002;102(6):61-3. (In Russ.)].

2. Белоусова Е.Д. Факторы риска, тактика лечения и прогноз судорожного синдрома и эпилепсии у детей с церебральным параличом. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. M., 2004. 43 с. [Belouso-

va E.D. Risk factors, treatment strategy, and prognosis of convulsive syndrome and epilepsy in children with cerebral palsy. Summary of thesis ... of doctor of medical sciences. Moscow, 2004. 43 p. (In Russ.)].

3. Бобылова М.Ю., Мухин К.Ю. Наследственные заболевания и хромосомные аномалии, сопровождающиеся эпилепсией: общие черты и краткая семиология.

В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. М.: «Бином», 2018. [Bobylova M.Yu., Mukhin K.Yu. Hereditary disorders and chromosomal abnormalities accompanied by epilepsy: general characteristics and brief semiology. In: Epileptic syndromes. Diagnosis and therapy. Moscow: "Binom", 2018. (In Russ.)].

4. Боровиков К.С. Фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2018. [Boro-vikov K.S. Focal childhood epilepsy with structural brain changes and benign epileptiform discharges on EEG (FECSBC-BEDC). Summary of thesis ... of candidate of medical sciences. Moscow, 2018.

(In Russ.)].

5. Гасто А. Терминологический словарь по эпилепсии. Часть I. Определения. Женева: ВОЗ, 1975. С. 63. [Gastaut A. Dictionary of epilepsy. Part I. Definitions. Geneva: WHO, 1975. P. 63. (In Russ.)].

6. Глухова Л.Ю., Мухин К.Ю. Аутистиче-ский эпилептиформный регресс и его лечение. В кн.: Расстройства спектра аутизма: медикаментозная и психолого-педагогическая помощь. Львов: Издательство «Мс», 2014. С. 106-12. [Glukhova L.Yu., Mukhin K.Yu. Autistic epileptiform regression and its treatment. In: Autism spectrum disorders: medical and psychological assistance. Lviv: Ms Publishing, 2014. Pp. 106-12. (In Russ.)].

7. Зенков Л.Р. Бессудорожные эпилептические энцефалопатии с психиатрическими, коммуникативными и поведенческими расстройствами. Вестник эпилептологии 2004;(2):7-11. [Zenkov L.R. Nonconvulsive epileptic encephalop-athies with mental, communicative, and

behavioral disorders. Vestnik epileptolo-gii = Bulletin of Epileptology 2004;1(2): 7-11. (In Russ.)].

8. Зенков Л.Р. Непароксизмальные эпилептические расстройства. М.: МЕД-пресс-информ, 2007. 278 c. [Zenkov L.R. Non-paroxysmal epileptic disorders. Moscow: Medpress-Inform, 2007. 278 p.

(In Russ.)].

9. Карлов В.А. Эпилептическая энцефалопатия. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2006;106(2): 4-12. [Karlov V.A. Epileptic encephalopa-thy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2006;106(2):4-12. (In Russ.)].

10. Карлов В.А. Патофизиология эпилепсии. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: pуководство для врачей. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. С. 37-71. Karlov V.A. Pathophysiology of epilepsy. In: Epilepsy in children and adult men and women. Moscow: Meditsina, 2010. Pp. 37-71. (In Russ.)].

11. Крыжановский Г.Н. Пластичность в патологии нервной системы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001;101(2):4-7. [Kryzhanovskiy G.N. Plasticity in disorders of the nervous system. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2001;101(2):4-7. (In Russ.)].

E

W

E

*Препарат не зарегистрирован в РФ и отсутствует в продаже.

см

E га E

12. Кузьмич Г.В. Клиническое и прогностическое значение эпилептиформной активности на ЭЭГ у детей с церебральными параличами при отсутствии эпилепсии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. 25 c. [Kuzmich G.V. Clinical and prognostic value of epileptiform activity on EEG in children with cerebral palsy in the absence of epilepsy. Summary of thesis ... of candidate of medical sciences. Moscow, 2014. 25 p.

(In Russ.)].

13. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Петру-хин А.С. Трансформация роландиче-ской эпилепсии в синдром Дживонса (два клинических случая). Русский журнал детской неврологии 2009;4(4):14-21. [Mironov M.B., Mu-khin K.Yu., Petrukhin A.S. Transformation of Rolandic epilepsy into Jeavons syndrome (two case reports). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal

of Child Neurology 2009;4(4):14-21. (In Russ.)].

14. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петру-хин А.С. и др. Диагностические критерии синдрома атипичной доброкачественной парциальной эпилепсии детского возраста. Журнал неврологии

и психиатрии им. С.С. Корсакова 2001;101(1):13—21. [Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Petrukhin A.S. et al. Diagnostic criteria for atypical benign partial epilepsy of childhood. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2001;101(1):13—21. (In Russ.)].

15. Мухин К.Ю. Доброкачественные эпи-лептиформные нарушения детского возраста и их специфичность. В кн.: Эпилепсия: атлас электро-клиниче-ской диагностики. M.: Альварес Па-блишинг, 2004. С. 277—88. [Mukhin K. Yu. Benign epileptiform discharges

of childhood and their specificity. In: Epilepsy: atlas of electroclinical diagnosis. Мoscow: Alvares Pаblishing, 2004. Pp. 277—88. (In Russ.)].

16. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. и др. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна: диагностические критерии, дифференциальный диагноз и подходы к терапии. М., 2005. 32 c. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Mironov M.B. et al. Epilepsy with electrical status epilepticus during slow-wave sleep: diagnostic criteria, differential diagnosis and approaches to therapy. Moscow, 2005.

32 p. (In Russ.)].

17. Мухин К.Ю., Головтеев А.Л. Приобретенный эпилептический лобный синдром. Русский журнал детской неврологии 2008;3(1):21—9. [Mukhin K.Yu., Golovteev A.L. Acquired epileptic frontal syndrome. Russkiy zhurnal detskoy nev-

rologii = Russian Journal of Child Neurology 2008;3(1):21—9. (In Russ.)].

18. Мухин К.Ю. Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализован-ными приступами — особая форма эпилепсии в детском возрасте. Русский журнал детской неврологии 2009;4(2):3—19. [Mukhin K.Yu. Idiopath-ic focal epilepsy with pseudogeneralized seizures: a special form of epilepsy in children. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2009;4(2):3—19. (In Russ.)].

19. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Боровиков К.С., Петрухин А.С. Фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформны-ми паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) (предварительные результаты). Русский журнал детской неврологии 2010;5(1):3—17. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Borovikov K.S., Petrukhin A.S. Focal childhood epilepsy with structural brain changes and benign epileptiform discharges on EEG (FECSBC-BEDC) (preliminary results). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2010;5(1):3—17.

(In Russ.)].

20. Мухин К.Ю. Когнитивная эпилепти-формная дезинтеграция и схожие синдромы. В кн.: Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис ЛТД, 2011. С. 390—426. [Mukhin K.Yu. Cognitive epileptiform disintegration and similar syndromes. In: Epileptic encephalopathies and similar syndromes in children. Moscow: ArtServis Ltd, 2011. Pp. 390—424. (In Russ.)].

21. Мухин К.Ю., Кузьмич Г.В., Балканская С.В. и др. Особенности эпилепти-формной активности на ЭЭГ у детей

с перивентрикулярной лейкомаляцией и детским церебральным параличом при отсутствии эпилепсии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;7(2):71—6. [Mukhin K.Yu., Kuzmich G.V., Balkanskaya S.V. et al. Characteristics of epileptiform activity on EEG in children with periventricular leukomalacia and cerebral palsy in the absence of epilepsy. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2012:7(2):71—6. (In Russ.)].

22. Ноговицын В.Ю., Нестеровский Ю.Е., Осипова Г.Н. и др. Полиморфизм электроэнцефалографического паттерна доброкачественных эпилептиформных нарушений в детстве. Журнал неврологии и психиатрии. им. С.С. Корсакова 2004;104(10):48—56. [Nogovitsyn V.Yu., Nesterovskiy Yu.E., Osipova G.N. et al. Polymorphic electroencephalography patterns of benign epileptiform discharges

of childhood. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2004;104(10):48—56, (In Russ.)].

23. Петрухин А.С. Биологическое развитие нервной системы. В кн.: Неврология детского возраста. М.: Медицина, 2004. С. 32—70. [Petrukhin A.S. Development of the nervous system. In: Pediatric neurology. Moscow: Meditsina, 2004. Pp. 32— 70. (In Russ.)].

24. Тысячина М.Д., Мухин К.Ю., Какаули-на В.С. и др. Эпилептические приступы при синдроме трисомии Х (описание случая). Русский журнал детской неврологии 2009;4(4):38—47. [Tysyachi-na M.D., Mukhin K.Yu., Kakaulina V.S. et al. Epileptic seizures in patients with triple X syndrome. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2009;4(4):38—47. (In Russ.)].

25. Aarts J.H.P., Binnie C.D., Smit A.M., Wilkins A.J. Seledive cognitive impairment during foсal and generalized epileptiform EEG activity. Brain 1984;107: 293—308.

26. Ambrosetto G. Unilateral opercular mac-rogyria and benign childhood epilepsy with centrotemporal (rolandic) spikes: report of a case. Epilepsia 1992;33(3):499—503.

27. Anyanwu C., Ghavami F., Schuelein M., Motamedi G.K. Ethosuximide-induced conversion of typical childhood absence to Rolandic spikes. J Child Neurol 2013;28(1):111—4.

28. Arhan E., Serdaroglu A., Aydin K. et al. Epileptic encephalopathy with electrical status epilepticus: an electroclinical study of 59 patients. Seizure 2015;26:86—93.

29. Ben-Zeev B., Kivity S., Pshitizki Y. et al. Congenital hydrocephalus and continuous spike wave in slow sleep — a common association? J Child Neurol 2004;19(2): 129—34.

30. Berroya A.M., Bleasel A.F., Stevermuer T.L. et al. Spike morphology, location and frequency in benign epilepsy with centrotem-poral spikes. J Child Neurol 2005;20(3):188—94.

31. Вгау F.P., Wiser W.C. Evidence for a genetic aetiology of temporal central abnormalities in focal epilepsy. N Engl J Med 1964;271:926—33.

32. Camfield C.S., Berg A., Stephani U., Wir-rell E.C. Transition issues for benign epilepsy with centrotemporal spikes, nonle-sional focal epilepsy in otherwise normal children, childhood absence epilepsy, and juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 2014;55(Suppl 3):16—20.

33. Caraballo R.H., Cersosimo R., Fejerman N. Symptomatic focal epilepsies imitating atypical evolutions of idiopathic focal epilepsies in childhood. In: Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. UK: J.L., 2007. Pp. 221—242.

es

34. Cavazzuti G.B., Cappella L., Nalin A. Longitudinal study of epileptiform EEG patterns in normal children. Epilepsia 1980;21:43-55.

35. Cerminara C., Coniglio A., El-Malhany N. et al. Two epileptic syndromes, one brain: childhood absence epilepsy and benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Seizure 2012;21(1):70-4.

36. Clemens B., Majoros E. Sleep studies

in benign epilepsy of childhood with Ro-landic spikes. II. Analysis of discharge frequency and its relation to sleep dynamics. Epilepsia 1987;28:24-7.

37. Degen R., Holthausen H., Pieper T. et al. Benign epileptic discharges in patients with lesional partial epilepsies. Pediatr Neurol 1999;20(5):354-9.

38. De Negri M. The maturational development of the child: developmental disorders and epilepsy. In: Continuous spikes and waves during slow sleep. Electrical status epilepticus during slow sleep. Acquired epileptic aphasia and related conditions. London: John Libbey, 1995. Pp. 3-8.

39. Deonna T., Roulet-Perez E. Cognitive and behavioural disorders of epileptic origin in children. London: Mac Keith Press, 2005. Pp. 81-114.

40. Doose H. Symptomatology in children with focal sharp waves of genetic origin. Eur J Pediatr 1989;149:210-5.

41. Doose H., Baier W.K. Benign partial epilepsy and related conditions: multifac-torial pathogenesis with hereditary impairment of brain maturation. Eur J Pediatr 1989;149:152-8.

42. Doose H., Neubauer B.A., Carlsson G. Children with benign focal sharp waves

in the EEG - developmental disorders and epilepsy. Neuropediatrics 1996;27(5): 227-41.

43. Doose H., Neubauer B.A., Petersen B. The concept of hereditary impairment of brain maturation. Epileptic Disord 2000;2(Suppl 1):45-9.

44. Doose H. EEG in childhood epilepsy. Hamburg: John Libbey, 2003. Pp. 191-243.

45. Duarte S., Duarte A., Monteiro J.P. et al. Epilepsy and epileptiform abnormalities in a population of children with autism spectrum disorders. Fifty years of Landau-Kleffner Syndrome, Alden Biesen, Belgium. November, 2-4, 2007.

46. Dulac O., Milh M., Holmes G.L.

Brain maturation and epilepsy. Handb Clin Neurol 2013;111:441-6.

47. Eeg-Olofsson O., Lundberg S., Raininko R. MRI in rolandic epilepsy. Epileptic Disord 2000;2(Suppl 1):51-3.

48. Engel J. Seizures and Epilepsy. 2nd edn. Oxford: Oxford University Press, 2013. Pp. 3-32.

49. Fejerman N., Caraballo R.H. Benign focal epilepsies in infancy, childhood and adolescence. UK: J.L., 2007. 266 p.

50. Fejerman N. Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. In: Atlas of Epilepsies. London: Springer, 2010. Pp. 957-964.

51. Fonseca L.C., Tedrus G.M., Bastos A. et al. Reactivity of rolandic spikes. Clin Electroencephalogr 1996;27(3):116-20.

52. Gastaut Y. Un element deroutant de la semiology electroencephalographique: les points prerolandique sans signification focale. Rev Neurol (Paris) 1952;87:488-90.

53. Gelisse P., Genton P., Bureau M. et al. Are there generalized spike waves and typical absences in benign rolandic epilepsy? Brain Dev 1999;21:390-6.

54. Gobbi G., Boni A., Filippini M. Rolandic epilepsy and related syndromes: a spectrum? Epilepsia 2002;43(Suppl 8):32.

55. Gregory D.L., Wong P.K. Topographical analysis of the centrotemporal discharges in benign rolandic epilepsy of childhood. Epilepsia 1984;25(6):705-11.

56. Guerrini R., Genton P., Bureau M. et al. Multilobar polymicrogiria, intractable drop attack seizures, and sleep-related electrical status epilepticus. Neurology 1998;51:504-12.

57. Guzzetta F., Battaglia D., Veredice Ch. et al. Early thalamic injury associated with epilepsy and continuous spike-wave during slow sleep. Epilepsia 2005;46(6):889-900.

58. Johnston M.V. Clinical disorders of brain plasticity. Brain Dev 2004;26(2):73-80.

59. Hadjipanayis A., Hadjichristoulou C., Youroukos S. Epilepsy in patients with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1997;39:659-63.

60. Heida J.G., Chudomel O., Galanopou-lou A.S. et al. Sex influence on the maturation of endogenous systems involved in seizure control. In: Biology of seizure susceptibility in developing brain. UK: John Libbey Eurotext, 2008. Pp. 129-44.

61. Heijbel J., Blom S., Rasmuson M. Benign epilepsy of childhood with centro-temporal EEG foci: a genetic study. Epilepsia 1975;16:285-93.

62. Holthausen H., Pieper T., Winkler P. et al. Electro-clinical-pathological correlations in focal cortical dysplasia (FCD) at young ages. Childs Nerv Syst 2014;30:2015-26.

63. Kagan-Kushnir T., Roberts S.W., Snead O.C. Screening electroencephalograms in autism spectrum disorders: evidence-based guideline. J Child Neurol 2005;20(3):240.

64. Kellaway P. The electroencephalographic features of benign centrotemporal (rolan-dic) epilepsy of childhood. Epilepsia 2000;41(8):1053-6.

65. Kim H.L., Donnelly J.H., Tournay A.E. et al. Absence of seizures despite high prevalence of epileptiform EEG abnormalities in children with autism monitored in a tertiary care center. Epilepsia 2006;47(2):394-8.

66. Kim H.J., Kim S.H., Kim H.D. et al. Genetic and epileptic features in Rett syndrome. Yonsei Med J 2012;53(3):495-500.

67. Kim S.E., Lee J.H., Chung H.K. et al. Alterations in white matter microstructures and cognitive dysfunctions in benign childhood epilepsy with centrotem-poral spikes. Eur J Neurol 2014;21(5):708-17.

68. Kuzniecky R., Andermann F., Guerrini R. The congenital bilateral perisylvian syndrome. In: Dysplasias of cerebral cortex and epilepsy. 1996. Pp. 271-277.

69. Luders H.-O., Noachtar S. Atlas and classification of electroencephalography. 2000. 208 p.

70. Maher J., Ronen G.M., Ogunyemi A.O., Goulden K.J. Occipital paroxysmal discharges suppressed by eye opening: variability in clinical and seizure manifestations in childhood. Epilepsia 1995;36:52-7.

71. Mantovani J.F. Autistic regression and Landau-Kleffner syndrome: progress or confusion? Devel Med Child Neurol 2000;42:349-53.

72. Matsuoka H., Nakamura M., Ohno T.

et al. The role of cognitive - motor function in precipitation and inhibition of epileptic seizures. Epilepsia 2005; 46(Suppl 1):17-20.

73. Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Borovi-kov K.S. et al. Unexpected favorable prognosis in children with focal epilepsy due to perinatal brain damage. Epilepsia 2015;56(Suppl 1):173.

74. Nayrac P., Beaussart M. Pre-rolandic spike-waves: a very peculiar EEG reading; electroclinical study of 21 cases. Rev Neu-rol 1958;99:201-6.

75. Nass R., Gross A., Devinsky O. Autism and autistic epileptiform regression with occipital spikes. Devel Med Child Neurol 1998;40:453-8.

76. Neubauer B.A. The genetics of rolandic epilepsy. Epileptic Disord 2000;2(Suppl 1):67-8.

77. Panayiotopoulos C., Bureau M., Caraballo R. et al. In. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 5th edn. Paris: John Libbey Eurotext, 2012.

Pp. 217-54.

78. Pavlidis E., Rubboli G., Nikanorova M. et al. Encephalopathy with status epilepti-cus during sleep (ESES) induced by oxcar-bazepine in idiopathic focal epilepsy

in childhood. Funct Neurol 2015;8:1-3.

79. Pressler R.M. Entwicklung Eines Computerisierten EEG Getriggerten Testsystems zur Erkennung Kognitiver Leistungsstörungen Während Subklinischen Epileptiformen Entladungen im Kindesalter. Humbolt-Universität zu Berlin, 1997.

80. Sarnat H.B., Born D.E. Synaptophysin immunocytochemistry with thermal inten-

E

CS

E

см

sification: a marker of terminal axonal maturation in the human fetal nervous system. Brain Dev 1999;21:41-50.

81. Sarnat H.B., Flores-Sarnat L. Fetal synap-togenesis and epilepsy of early infancy.

In: Biology of seizure susceptibility in developing brain. UK: John Libbey Eurotext, 2008. Pp. 185-204.

82. Stephani U., Doose H. Benign idiopathic partial epilepsy and brain lesion. Epilepsia 1999;40(3):373-6.

83. Strug L.J., Clarke T., Chiang Th. et al. Centrotemporal sharp wave EEG trait in rolandic epilepsy maps to Elongator Protein Complex 4 (ELP4). Eur J Hum Genet 2009;17:1171-81.

84. Talwar D., Rask C.A., Torres F. Clinical manifestations in children with occipital

spike-wave paroxysms. Epilepsia 1992;33(4):667-74.

85. Tassinari C.A., Cantaluppo G., Dalla Bernardina B. et al. Encephalopathy related to status epilepticus during slow sleep (ESES) including Landau—Kleffner syndrome. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 5th edn. Paris: John Libbey Eurotext, 2012. Pp. 255-75.

86. Tarta-Arsene O., Pieper T., Hartlieb T., et al. Overrepresentation of age related epileptiform discharges in children with hemispheric epilepsy syndromes. Epilepsia 2015;56(Suppl 1):249.

87. Tuchman R.F., Rapin I. Regression in pervasive developmental disorders: seizures and epileptiform electroencephalogram correlates. Pediatrics 1997;99:560-66.

88. Tuchman R. Autistic regression and epilepsy. Fifty years of Landau—Kleffner syndrome. Alden Biesen, Belgium. November, 2-4, 2007.

89. Veggiotti P., Bova S., Granocchio E. et al. Acquired epileptic frontal syndrome as long-term outcome in two children with CSWS. Neurophysiol Clin 2001;31:387-97.

90. Wanigasinghe J., Reid S.M., Mackay M. et al. Epilepsy in hemiplegic cerebral palsy due to perinatal arterial ischaemic stroke. Dev Med Child Neurol 2010;52(11):1021-7.

91. Wolff M., Reckert T., Niemann G. Congenital hemiplegia: correlations between lesion patterns and childhood epilepsies. Epilepsia 1998;39(Suppl 2):92.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.

Информированное согласие. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Informed consent. The patients gave written informed consent to the publication of their data.

E

W

E

u

Ш

W

в. Статья поступила: 19.05.2018. Принята к публикации: 10.09.2018. в Article received: 19.05.2018. Accepted for publication: 10.09.2018.