CC BY
33
иммунология
©КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.36-002-022-078.33
Кюрегян К.К.12, Потёмкин И.А.12, Лопатухина М.А.3, Попова О.Е.3, Исаева О.В.12, Малинникова Е.Ю.12, Романенко В.В.4, Поляков А.Д.5, Михайлов М.И.12
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ СОХРАНЕНИЯ АНАМНЕСТИЧЕСКИХ АНТИТЕЛ К ВИРУСУ ГЕПАТИТА Е
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова», 105064, Москва, Россия; 2ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, 125993, Москва, Россия;
3ФГБНУ «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН», 142782, Москва, Россия;
4ФБУЗ Центр гигиены и эпидемиологии Свердловской области, 620078, Екатеринбург, Россия
5Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по
Белгородской области, 308023, Белгород, Россия
Цель исследования - определение длительности сохранения антител к вирусу гепатита Е (анти-ВГЕ) после перенесённой инфекции. Обследованы ветераны военных действий в Афганистане, находившиеся в этом эндемичном по гепатиту Е(ГЕ) регионе в составе ограниченного контингента советских войск в конце 70-х- начале 80-х годов. В среднем через 20 лет после окончания службы в Афганистане доля серопозитивных лиц составила 30% (95/317), что многократно превысило аналогичный показатель у лиц, проходивших в те же годы срочную военную службу на территории России (3,9%, 8/208). Исследованы образцы сыворотки крови пожилых людей (старше 60 лет) на анти-ВГЕ IgG и IgM (n = 896). Частота выявления анти-ВГЕ IgG среди пожилых в двух регионах России превышала аналогичный показатель у первичных доноров крови (18,0-27,8% против 4,5-10,0%, p < 0,01). Выявление анти-ВГЕ IgM у пожилых (2,7-6,9%) указывает на текущую или недавно перенесённую инфекцию. Результаты свидетельствуют о том, что анти-ВГЕ IgG могут сохраняться длительное время, несколько десятков лет, после перенесённой инфекции, и это может объяснять широкую распространённость данного маркёра среди пожилых людей. Значительная доля лиц может терять детектируемые анти-ВГЕ IgG в течение 20-30 лет. Выявление анти-ВГЕ IgM среди лиц старше 60 лет свидетельствует о сохранении циркуляции вируса в старших возрастных группах, что указывает на необходимость обследования на маркёры ГЕ пожилых людей с заболеваниями печени.
Ключевые слова: гепатит Е; анти-ВГЕ; распространённость, длительность гуморального ответа. Для цитирования: Кюрегян К.К., Потёмкин И.А., ЛопатухинаМ.А., Попова О.Е., Исаева О.В., МалинниковаЕ.Ю.. Романенко В.В., Поляков А.Д., Михайлов М.И. Длительность сохранения анамнестических антител к вирусу гепатита Е. Клиническая лабораторная диагностика. 2018; 63 (5): 310-314. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-5-310-314
KyuregyanK.K.12, PotemkinI.A.'-2, LopatukhinaM.A.3, Popova O.E.3, Isaeva O.V.12, MalinnikovaE.Yu.12, Romanemko V.V.4, PolyakovA.D.5, MikhailovM.I.'-2
the duration of preservation of anamnestic antibodies to hepatitis e virus
1The Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "I.I. Mechnikov North-Western State medical University" of Minzdrav of Russia, 191015, St. Petersburg, Russia
2The Federal State Budget Educational Institution of Additional Professional Education "The Russian Medical Academy of Post-graduate Education" of Minzdrav of Russia, 123995, Moscow, Russia
3The Federal State Budget Scientific Institution "The M.P. Chumakov Federal Scientific Center of Research and Development of Immunobiological Preparations" of the Russian Academy of Sciences, 142782, Moscow, Russia 4The Federal State Budget Health Care Institution "The Sverdlovsk oblast Center of Hygiene and Epidemiology1, 620078, Yekaterinburg, Russia
5The Department of the Rospotrebnadzor in the Sverdlovsk oblast, 308023, Belgorod, Russia
The purpo.se of the study was to determine the duration of antibody response against hepatitis E virus (anti-HEV). Veterans of the war in Afghanistan who were in this endemic region in the late 1970s and early 1980s were tested for anti-HEV. On average, 20 years after the end of military service in Afghanistan, the rate of seropositivity was 30.0% (95/317), which was significantly higher compared to positivity rates in males who were at military service in the territory of Russia during the same period (3.9%, 8/208). At an average of 29.5 years after the visit to Afghanistan anti-HEV prevalence in veterans dropped to 20.0% (21/105), but still significantly exceeded the seroprevalence in general population (3.8%). Serum samples from elderly individuals (>60 years) without known risk factors of infection were also tested for anti-HEV IgG and IgM (n = 896). Anti-HEV IgG detection rates in the elderly from two regions of Russia exceeded those observed of primary blood donors (18.0-27.8% vs. 4.5-10.0%, p<0.01). The detection of anti-HEV IgM in individuals above 60 years (2.7-6.9%) indicates a current or recent infection. Thus, anti-HEV IgG can persist several decades after the infection. This might account for the wide anti-HEV prevalence among the elderly. At the same time, a significant proportion of individuals exposed to HEV lose detectable anti-HEV IgG within 20-30 years. The detection of anti-HEV IgM among the elderly indicates the viral circulation in older age groups, suggesting the need for testing for hepatitis E markers in elderly patients with liver diseases.
Keywords: hepatitis E; anti-HEV; seroprevalence, duration of antibody response.
Для корреспонденции: Кюрегян Карен Каренович, д-р биол. наук, гл. науч. сотр. НИЦ ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, вед. науч. сотр. лаб. вирусных гепатитов ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова; е-mail: [email protected]
immunology
For citation: Kyuregyan K.K., Potemkin I.A., Lopatukhina M.A., Popova O.E., Isaeva O.V., Malinnikova E.Yu., Romanemko V.V., Polyakov A.D., Mikhailov M.I. The duration ofpreservation of anamnestic antibodies to hepatitis E virus. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics) 2018; 63(5): 310-314. (in Russ.). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0869-2084-2018-63-5-310-314
For correspondence: Kyuregyan K.K., doctor of biological sciences, chief researcher of the Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "I.I. Mechnikov North-Western State medical University", leading researcher of the Laboratory of Viral Hepatitis of the Federal State Budget Educational Institution of Higher Education "I.I. Mechnikov North-Western State medical University", e-mail: [email protected] Information about authors:
KyuregyanK.K., http://orcid.org/0000-0002-3599-117X
PotemkinI.A., https://orcid.org/0000-0001-7559-4219
LopatukhinaM.A., https://orcid.org/0000-0001-6853-4154
Isaeva O.V., https://orcid.org/0000-0002-2656-3667
Malinnikova E.Yu., https://orcid.org/0000-0002-5501-5707
MikhailovM.I., https://orcid.org/0000-0002-6636-6801
Conflict of interests. The authors declare absence of conflict of interests.
Acknowledgment. The study was carried out with financial .support of Minobrnauka of Russia, unique identifier of the Project RFMEFI61316X0057.
Received 06.12.2017 Accepted 16.01.2018
Введение. Гепатит Е (ГЕ) является острым заболеванием печени вирусной этиологии, способным принимать хронический характер при иммуносупрессии [1]. Заболевание широко распространено в мире, по данным ВОЗ ежегодно ГЕ заболевает около 20 млн человек, преимущественно в тропических странах [2]. Вирус гепатита Е (ВГЕ) относится к группе РНК-содержащих безоболочечных вирусов, выделенных в отдельное семейство Hepeviridae [3]. ВГЕ открыт в начале 80-х годов М.С. Балаяном и соавт. при расследовании вспышек острого гепатита неясной этиологии среди ограниченного контингента советских войск в Афганистане [4]. Считается, что ГЕ имеет две формы, которые определяются генотипом вируса. ВГЕ-инфекция, вызываемая генотипами 1 и 2 ВГЕ, широко распространена в развивающихся странах Азии (Индия, Пакистан) и Африки (Судан, Уганда) [5]. Эта форма инфекции является антропонозом, передаётся фекально-орально, преимущественно через контаминированную воду, вызывает крупные вспышки и спорадические случаи заболевания и не встречается в странах умеренного климата (за исключением завозных случаев) [6]. Инфекция, вызываемая генотипами 3 и 4 ВГЕ, относительно широко распространена в странах умеренного климата, является антропозоонозом, резервуаром которого служат домашние и дикие свиньи, олени [7]. Эта форма инфекции, по-видимому, часто протекает бессимптомно, что ведёт к формированию анамнестических антител (анти-ВГЕ ^О) у большого числа лиц без острого гепатита в анамнезе [8]. Высказываются предположения, что эта форма инфекции является системным заболеванием с разнообразным комплексом симптомов, включая неврологические, среди которых заболевание печени является частым, но не обязательным проявлением [9].
Лабораторная диагностика ГЕ основана на определении анти-ВГЕ классов 1^М и ^О методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови, РНК ВГЕ в образцах стула или сыворотки/плазмы крови [10]. Анти-ВГЕ ^О являются протективными и обеспечивают защиту от повторного заражения [11]. Одним из нерешённых вопросов лабораторной диагностики ГЕ, важным для надзора за данной инфекцией и понимания закономерностей её циркуляции, является длительность сохранения анти-ВГЕ 1^0 после перенесённой инфекции. Мнения исследователей варьируются от уверенности в пожизненном сохранении анамнестических антител, как после перенесённого гепатита А [12-14], до предположений о постепенном исчезновении в течение 10-20 лет после заболевания [15]. Фактические данные по этому вопросу крайне
ограничены и получены в гиперэндемичных регионах, где высока вероятность неоднократного контакта с ВГЕ.
Второй нерешённой задачей диагностики ГЕ, сопряжённой с первой, является резкое увеличение числа серопози-тивных лиц в старших возрастных группах по сравнению с более молодым населением, наблюдаемое в странах умеренного климата [16-18]. Является ли это следствием скрытой циркуляции ВГЕ среди пожилых людей или отражает встречу с вирусом в отдалённом прошлом, до сих пор не установлено.
Целью исследования являлось определение длительности сохранения анти-ВГЕ после перенесённой инфекции. Для этого обследованы ветераны военных действий в Афганистане, находившиеся в этом эндемичном по ГЕ регионе в составе ограниченного контингента советских войск (ОКСВ) в конце 70-х - начале 80-х годов, в среднем через 20 и 30 лет после возвращения в Россию, т. е. в неэндемичный регион. Второй задачей исследования являлось определение распространённости серологических маркёров перенесённой и текущей инфекции ВГЕ среди лиц старшего возраста, проживающих в России.
Материал и методы. Исследованы пробы сыворотки крови ветеранов ОКСВ, проходивших срочную службу в Афганистане в 1979-1989 гг. и постоянно проживающих в Свердловской области. Пробы сыворотки собраны в 2004 и 2014 гг. В подгруппе лиц, обследованных в 2004 г (п = 317, все мужчины), средний возраст составил 40 лет, средняя продолжительность времени после пребывания в Афганистане 20 лет. Для этой когорты в качестве группы сравнения обследованы 208 жителей Свердловской области, проходивших срочную военную службу в эти же годы (1979-1989) на территории России. Вторая подгруппа ветеранов ОКСВ, постоянно проживающих в Свердловской области, включала 105 человек (все мужчины), средний возраст в этой подгруппе составил 50,2 года (45-70 лет), средняя продолжительность времени после пребывания в Афганистане 29,5 лет (25-35 лет). Для данной подгруппы в качестве группы сравнения выбраны 398 человек в возрасте от 20 до 59 лет, представляющих условно здоровое население Свердловской области (первичные доноры крови; пациенты поликлиник, не имеющие инфекционных заболеваний).
В группе пожилых людей обследовано 896 человек в возрасте от 60 лет до 101 года, средний возраст 75,5±7,8 года, соотношение мужчин и женщин в когорте составило 1:1,6. В данную когорту вошли жители двух регионов России - Бел-
иммунология
%
35 1
30-
25-
20-
15-
10-
5-
0-
p<0,05
p<0,01
30
p<0,01
20
3,9
3,8
~i---1---1---1
OKCB, 2004 He OKCB, 2004 OKCB, 2014 He OKCB, 2014
Рис. 1. Частота выявления анти-ВГЕ ^О среди ветеранов войны в Афганистане (ОКСВ) и в группе сравнения (не ОКСВ) при обследовании в 2004 и 2014 гг
Старше 60 лет
р<0,01
Первичные доноры р<0,01
30
£ 25 Ч 13
20 Н
ш |_
со
s 15 т н
а
1050
Московская обл.
Белгородская обл.
Рис. 2. Частота выявления анти-ВГЕ IgG у пожилых людей (старше 60 лет) и у первичных доноров крови в двух регионах Российской Федерации.
Для каждой выборки приведены показатели достоверности различий (p < 0,01) на основании критерия Хи-квадрат с поправкой Йетса.
городской области (n = 306, средний возраст 73,6±9,5 года (от 60 лет до 101 года), соотношение мужчин и женщин 1:0,8) и Московской области (n = 590, средний возраст 76,5±6,5 года (от 60 до 96 лет), соотношение мужчин и женщин 1:1,8).
От всех участников исследования получены информированное согласие и анкеты, отражающие демографические данные, сведения о перенесённых заболеваниях печени, факторах риска инфицирования энтеральными и парентеральными гепатитами. Ни у кого из участников исследования не было признаков острого заболевания печени по результатам первичного медицинского обследования.
Во всех образцах сыворотки крови определяли анти-ВГЕ классов IgG и IgM методом ИФА с использованием наборов реагентов НПО «Диагностические системы» («ДС-ИФА-АНТИ-HEV-G» и «ДС-ИФА-АНТИ-HEV-M») согласно инструкции производителя. В образцах, полученных от ветеранов ОКСВ в 2014 г., определяли концентрацию анти-ВГЕ IgG в МЕ/мл. Для этого лиофилизированный стандарт ВОЗ для анти-ВГЕ (NIBsC code: 95/584) восстанавливали стерильной водой до концентрации 100 ед. в 1мл (МЕ/мл) в соответствии с инструкцией производителя. Из восстановленного стандарта готовили в стерильной воде серию разведений в диапазоне концентраций от 10 до 0,01 МЕ/мл. Полученные разведения
тестировали на анти-ВГЕ IgG в наборе «ДС-ИФА-АНТИ-HEV-G» на одной плашке с исследуемыми клиническими образцами согласно инструкции производителя. На основании полученных для разведений стандарта значений оптической плотности строили калибровочную кривую, с помощью которой определяли концентрацию анти-ВГЕ ( в МЕ/мл) в каждом клиническом образце.
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартной программы EXCEL 2003 и программы статистической обработки данных GraphPad Prism 4. Для оценки достоверности различий значений показателей в сравниваемых группах использовали критерий Хи-квадрат с поправкой Йетса (различия оценивались как достоверные при вероятности 95% , p < 0,05).
Результаты. Частота выявления анти-ВГЕ IgG среди ветеранов ОКСВ при обследовании в 2004 г., в среднем через 20 лет после окончания службы в Афганистане, составила 30% (95/317), что многократно превысило аналогичный показатель среди лиц, проходивших в те же годы срочную военную службу на территории России (3,9%, 8/208) (рис. 1). При обследовании в 2014 г ветеранов ОКСВ, в среднем через 29,5 лет после пребывания в Афганистане, этот показатель достоверно снизился до 20% (21/105), однако по-прежнему достоверно превышал распространённость анти-ВГЕ IgG в общей популяции (см. рис.1). Среди ветеранов ОКСВ, обследованных в 2014 г, выявлены три образца, положительных по анти-ВГЕ IgM (3/105, 2,9%), свидетельствующих о текущей или недавно перенесённой инфекции. Средняя концентрация анти-ВГЕ IgG у ветеранов ОКСВ в среднем через 29,5 лет после пребывания в Афганистане составила 4,7 МЕ/ мл (0,6-10,2 МЕ/мл). Из расчёта средней концентрации исключены образцы, содержащие антитела класса IgM. В подгруппе ветеранов ОКСВ, обследованных в 2014 г, только три человека подтвердили, согласно анкетным данным, гепатит, перенесённый во время службы в Афганистане. На момент исследования из этих трёх человек двое были серопозитив-ными, один - негативным по анти-ВГЕ. В обследованной в 2014 г подгруппе не выявлены достоверные различия по длительности срока, прошедшего после пребывания в Афганистане, между серопозитивными и серонегативными ветеранами, он составил соответственно 30,2±3,4 и 29,2±2,8 лет,
Результаты выявления анти-ВГЕ IgG и IgM среди пожилых людей (старше 60 лет) приведены в таблице. Частота выявления анти-ВГЕ IgG в двух регионах РФ, Московской и Белгородской областях, составила 10,0 и 27,8% соответственно, при этом различия между регионами достоверны (р < 0,01). В качестве показателей сравнения для каждого региона выбраны значения частоты выявления анти-ВГЕ IgG среди первичных доноров крови с нормальным уровнем трансаминаз, полученные нами ранее [19]. В Московской и Белгородской областях показатели серопозитивности среди пожилых людей в несколько раз превышали аналогичные показатели среди первичных доноров крови (рис. 2).
Анализ распространённости анти-ВГЕ IgG среди пожилых показал, что динамика их накопления у населения двух регионов различается. В Белгородской области отмечено достоверное увеличение доли лиц, позитивных по анти-ВГЕ IgG среди лиц старше 70 лет по сравнению с подгруппой в возрасте 60-70 лет (32,6% против 21,6%, р < 0,05). В Московской области такой тенденции не было, но отмечено достоверно более частое выявление анти-ВГЕ IgM в подгруппе лиц в возрасте 60-70 лет по сравнению с лицами старше 70 лет (см. табл. 1). Такая закономерность отсутствовала среди пожилого населения Белгородской области, где случаи выявления анти-ВГЕ IgM распределены равномерно в возрастных подгруппах. В целом частота выявления анти-ВГЕ IgM, свидетельствующих о текущей или недавно перенесённой инфекции, достоверно выше среди по-
immunology
Частота выявления анти-ВГЕ ^М и IgG у пожилых людей в зависимости от возраста
Показатель Белгородская область Московская область
60-70 лет 1 >70 лет Все >60 лет Все >60 лет 60-70 лет | >70 лет
Анти-ВГЕ IgG,% (N поз./N общ.) 21,6 (29/134) 32,6 (56/172) 27,8 (85/306) 18,0 (106/590) 17,5 (старше 18,1 (89/493) 60 лет) (17/97)
р* <0,05 <0,01 >0,05
Анти-ВГЕ IgM, % (N поз./N общ.) 6,0 (8/134) 7,6 (13/172) 6,9 (21/306) 2,7 (16/590) 6,2 (6/97) 2,0 (10/493)
р* >0,05 <0,01 <0,05
Анти-ВГЕ IgM и IgG, % (N поз./N общ.) 4,5 (6/134) 4,1 (7/172) 4,3 (13/306) 1,5 (9/590) 4,1 (4/97) 1,0 (5/493)
р* >0,05 <0,05 <0,05
Анти-ВГЕ IgM без IgG, % (N поз./N общ.) 1,5 (2/134) 3,5 (6/172) 2,6 (8/306) 1,2 (7/590) 2,1 (2/97) 1,0 (5/493)
р* >0,05 >0,05 >0,05
Примечание. "-критерий Хи-квадрат с поправкой Йетса.
жилых людей, проживающих в Белгородской области (6,9%), по сравнению с жителями Московской области (2,7%, р<0,01). В Московской области среди лиц в возрасте 60-70 лет частота выявления анти-ВГЕ IgМ (6,2%) достигала показателей, наблюдаемых в Белгородской области (см.таблицу). Частота выявления анти-ВГЕ IgМ без антител класса ^О была примерно одинаковой во всех обследованных группах (см. таблицу).
Сравнение результатов выявления анти-ВГЕ IgМ среди пожилых лиц с аналогичными показателями среди первичных доноров крови в тех же регионах, полученными нами ранее [19], показало отсутствие достоверных различий. В Московской области частота выявления анти-ВГЕ IgМ среди первичных доноров составила 3,1% (30/958) против 2,7% среди лиц старше 60 лет (р > 0,05) и 6,2% среди лиц в возрасте 60-70 лет (р > 0,05). В Белгородской области частота выявления анти-ВГЕ ^М среди первичных доноров крови составила 4,5% (13/291) против 6,9% среди лиц старше 60 лет (р > 0,05) и 7,6% среди лиц в возрасте старше 70 лет (р > 0,05).
Обсуждение. Целью исследования являлось определение длительности сохранения антител к ВГЕ после перенесённой инфекции. Ветераны ОКСВ, проходившие срочную службу в Афганистане, являются удобной когортой для проведения подобного исследования, поскольку после относительно кратковременного пребывания в гиперэндемичном регионе, где риск встречи с возбудителем высок, они вернулись в неэндемичный регион (Свердловскую область), где риск повторной встречи с ВГЕ относительно невысокий. Можно предполагать, что большинство сверхпозитивных лиц в этой когорте имеют анти-ВГЕ, образовавшиеся после инфицирования во время службы в Афганистане. Об этом свидетельствует почти десятикратное различие по частоте выявления анти-ВЕ в когорте ОКСВ и среди лиц в группах сравнения, никогда не посещавших Афганистан. Результаты свидетельствуют о длительности сохранения анамнестических анти-ВГЕ - даже через 30 лет после пребывания в гиперэндемичном регионе доля серопозитивных лиц составляет 20% против 3,8%, характерных для общей популяции в регионе постоянного проживания ветеранов ОКСВ. Прослежено исчезновение антител со временем у значительной доли лиц. Об этом свидетельствует уменьшение на 10% доли серопозитивных лиц через 30 лет после пребывания в гиперэндемичном регионе по сравнению с обследованными через 20 лет после службы в Афганистане. Влияние потенциальной встречи с ВГЕ на территории постоянного проживания обследованных на показатели выявления анти-ВГЕ у ветеранов ОКСВ представляется незначительным, поскольку доля серопозитивных лиц в группах сравнения оставалась одинаковой в течение десятилетнего интервала, с 2004 по 2014 г. Встреча с ВГЕ уже на территории РФ не исключается, что подтверждается случаями выявления анти-ВГЕ ^М у обследованных лиц. Единственным ограничением данного
исследования является тот факт, что в 2004 и 2014 гг тестировались не одни и те же участники, и полученные результаты не являются отражением динамики антител в одном организме. Достоверное снижение доли серопозитивных лиц в когортах ветеранов ОКСВ, обследованных с десятилетним интервалом, является прямым свидетельством того, что анти-ВГЕ после перенесённой инфекции не сохраняются пожизненно, а исчезают со временем. Результаты свидетельствуют о том, что скорость исчезновения анти-ВГЕ составляет примерно 10% за 10 лет. Концентрации анти-ВГЕ 1§О, выявленные среди ветеранов ОКСВ через 30 лет после пребывания в гиперэндемичном регионе, оказались сходными с показателями, регистрируемыми в неэндемичнх регионах в общей популяции [20].
По нашим сведениям, это первые данные о многолетней динамике анти-ВГЕ, полученные на неэндемичной территории, где вероятность повторной встречи с возбудителем и соответственно бустирования гуморального ответа относительно невысока. Результаты наблюдений за постинфекционными анти-ВГЕ в эндемичном регионе (Китай) показали, что до 50% серопозитивных лиц теряют антитела в течение 14,5 лет [15]. Эти фактические данные противоречат результатам математического моделирования сохранения анамнестичееских анти-ВГЕ, согласно которым, на основании пятилетней динамики концентраций анти-ВГЕ, антитела должны сохраняться не менее 50 лет после перенесённой инфекции [14]. После встречи с ВГЕ антитела постепенно, на протяжении 20-30 лет исчезают. Случаи повторного заболевания ГЕ не описаны, что указывает на пожизненное сохранение иммунитета несмотря на исчезновение антител. Наблюдались вспышки ГЕ в одном и том же городе Индии в 1981, 1991, 1997 гг, при этом не зарегистрировано ни одного случая заболевания при последующих вспышках среди тех, кто перенёс инфекцию во время первой вспышки [14]. Понимание длительности сохранения постинфекционных анти-ВГЕ важно с точки зрения двух аспектов изучения ГЕ: во-первых, для разработки стратегии вакцинопрофилак-тики этой инфекции, во-вторых, для надзора за ВГЕ. В мире опубликовано большое число работ по выявлению анти-ВГЕ в разных группах населения, в том числе у пожилых. Остаётся открытым вопрос, отражают ли эти данные циркуляцию ВГЕ в отдалённом прошлом или указывают на относительно недавнюю встречу с вирусом? Для ответа на этот вопрос нами исследованы пробы сыворотки крови пожилых людей (старше 60 лет) на анти-ВГЕ не только класса ^О, но и ^М, свидетельствующих о текущей или недавней инфекции.
Полученные в настоящем исследовании результаты подтвердили данные о подъёме распространённости анти-ВГЕ среди лиц старшего возраста, полученные в других неэндемичных регионах мира. В Германии частота выявления анти-ВГЕ ^О повышается с возрастом и достигает пика (26%) среди лиц старше 60 лет [16]. Старший возраст сам по себе
иммунология
является фактором риска наличия анамнестических анти-ВГЕ, маскируя другие возможные факторы риска. В свиноводческом районе Германии анти-ВГЕ выявляются среди свиноводов чаще, чем в общей популяции, но среди лиц старше 50 лет этот показатель достигает более 20% независимо от наличия контакта с животными [21].
Тесная связь между старшим возрастом и наличием анти-ВГЕ IgG, по-видимому, отражает совокупную возможность контакта с вирусом на протяжении жизни. С другой стороны, это может отражать и эффект возрастной когорты, имевшей более высокий риск встречи с вирусом несколько десятилетий назад. Такое предположение подтверждают наши данные о возможности длительного, до 30 лет, сохранения анамнестических анти-ВГЕ. В пользу снижения риска встречи с ВГЕ в течение последних десятилетий свидетельствуют данные P.Christensen и соавт. [22], исследовавших образы сывороток от доноров крови, собранные в 1983 и 2003 гг Отмечено снижение распространённости анти-ВГЕ более чем на 10% при одинаковом возрасте доноров в обеих группах [22].
Широкая распространённость анти-ВГЕ IgG среди пожилых людей может быть обусловлена циркуляцией ВГЕ в старших возрастных группах, наблюдающейся в настоящее время. В пользу этого свидетельствуют случаи заболевания ГЕ среди пожилых людей [23, 24], а также частота выявления антител класса IgM, свидетельствующих о недавней инфекции, сходная с таковой в более молодых возрастных группах. Полученные нами результаты выявления анти-ВГЕ IgM у пожилых людей, по-видимому, специфичны, даже если они не подтверждаются выявлением антител класса IgG. В нашем исследовании использовался ИФА-тест, высокая специфичность и чувствительность которого подтверждена при проведении сравнительных испытаний нескольких тест-систем с помощью панелей образцов, содержащих антитела к ВГЕ четырех генотипов, образцов, полученных от здоровых людей и пациентов с гепатитом Е и гепатитом А [25].
Полученные результаты свидетельствуют о том, что анти-ВГЕ IgG могут сохраняться длительное время, несколько десятков лет, после перенесённой инфекции, и это может объяснять широкую распространённость этого маркёра среди пожилых людей. В отличие от гуморального иммунитета к вирусу гепатита А, сохраняющегося пожизненно после перенесённой инфекции, значительная доля лиц может терять детектируемые анти-ВГЕ IgG в течение 20-30 лет. Выявление анти-ВГЕ IgM среди лиц старше 60 лет свидетельствует о сохранении циркуляции вируса в старших возрастных группах, что указывает на необходимость обследования на маркёры ГЕ пожилых людей с заболеваниями печени.
Финансирование. Исследования проведены при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации, уникальный идентификатор проекта RFMEFI61316X0057.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1 - 18, 20 - 22, 25 см. REFERENCES)
19. Потемкин И.А., Кюрегян К.К., Исаева О.В., Белякова В.В., Майорова О.А., Щибрик Е.В., Поляков А.Д., Малинникова Е.Ю., Михайлов М.И. Распространенность маркеров гепатита Е среди доноров крови в регионах Российской Федерации. Гематология и трансфузиоло-гия. 2013; 58(4): 26-8.
23. Малинникова Е.Ю., Зайцев О.В., Исаева О.В., Кюрегян К.К., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Сравнительная клиническая характеристика гепатитов А и Е при групповой заболеваемости. Инфекционные болезни. 2011; 9 (4): 11-6.
24. Малинникова Е.Ю., Коптюг В.Г., Михайлов М.И. Характеристика клинического течения автохтонного гепатита Е в центральном регионе России. Журнал инфектологии. 2013; 5 (3): 56-60.
REFERENCES
1. Kamar N, Garrouste C, Haagsma EB, Garrigue V, Pischke S, Chauvet C et al. Factors associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E virus infection who have received solid organ transplants. Gastroenterology. 2011;140:1481-9.
2. Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
3. Smith D.B., Simmonds P., Jameel S., Emerson S.U., Harrison T.J., Meng X-J et al. Consensus proposals for classification of the family Hepeviridae. Journal of General Virology. 2015 96 (Pt 5):1191-2.
4. Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S.et al. Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology. 1983; 20: 23-31.
5. Rein D.B., Stevens G.A., Theaker J., Wittenborn J.S., Wiersma S.T. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology. 2012; 55: 988-97.
6. Purcell R.H., Emerson S.U. Hepatitis E: an emerging awareness of an old disease. J. Hepatol. 2008; 48: 494-503.
7. Pavio N., Meng X.-J., Doceul V. Zoonotic origin of hepatitis E. Current Opinion in Virology. 2015; 10: 34-41.
8. Clemente-Casares P., Ramos-Romero C., Ramirez-Gonzalez E., Mas A. Hepatitis E Virus in Industrialized Countries: The Silent Threat. BioMed Research International. 2016: 9838041.
9. Mclean B.N., Gulliver J., Dalton H.R. Hepatitis E virus and neurological disorders. Pract. Neurol. 2017; 17: 282-8.
10. Khudyakov Y., Kamili S. Serological diagnostics of hepatitis E virus infection. Virus Res. 2011; 161(1): 84-92.
11. Purcell R.H., Emerson S.U. Hepatitis E: an emerging awareness of an old disease. J. Hepatol. 2008; 48: 494-503.
12. Khuroo M.S., Kamili S., Dar M.J., Jameel S. Hepatitis E and long term antibody status. Lancet. 1993; 341-55.
13. Dawson J.G., Mushawar I.K., Chan K.H., Gitnick G.T. Detection of long lasting antibody to hepatitis E virus in US travellers to Pakistan. Lancet. 1994; 340-426.
14. Chadha M. S., Walimbe A. M., Arankalle V. A. Retrospective serological analysis of hepatitis E patients: a long-term follow-up study. Journal of Viral Hepatitis. 1999. 6: 457-61.
15. Su Y.-Y., Huang S.J., Guo M., Zhao J., Yu H., He W.G et al. Persistence of antibodies acquired by natural hepatitis E virus infection and effects of vaccination. Clinical Microbiology and Infection. 2017; 23 (5): 336.e1 - 336.e4.
16. Faber M.S., Wenzel J.J., Jilg W., Thamm M., Höhle M., Stark K. Hepatitis E virus seroprevalence among adults, Germany. Emerg Infect Dis. 2012; 18(10): 1654-7.
17. Lagler H., Poeppl W., Winkler H., Herkner H., Faas A., Mooseder G., Burgmann H. Hepatitis E virus seroprevalence in Austrian adults: a nationwide cross-sectional study among civilians and military professionals. PLoS One. 2014; 9(2):e87669.
18. Mansuy J.M., Gallian P., Dimeglio C., Saune K., Arnaud C., Pelletier B., Morel P., Legrand D., Tiberghien P., Izopet J. A nationwide survey of hepatitis E viral infection in French blood donors. Hepatology. 2016; 63(4):1145-54.
19. Potemkin I.A., Kyuregyan K.K., Isaeva O.V., Belyakova V.V., Mayorova O.A., Shhibrik E.V., Polyakov A.D., Malinnikova E.Yu., Mikhailov M.I. Prevalence of hepatitis E in blood donors in different regions of Russian Federation. Gematologiya i transfuziologiya. 2013; 58 (4):26-8. (in Russian)
20. Bendall R., Ellis V., Ijaz S., Ali R., Dalton H. A comparison of two commercially available anti-HEV IgG kits and a re-evaluation of anti- HEV IgG seroprevalence data in developed countries. J. Med. Virol. 2010; 82:799-805.
21. Krumbholz A., Joel S., Dremsek P. et al. Seroprevalence of hepatitis E virus (HEV) in humans living in high pig density areas of Germany. Med. Microbiol. Immunol. 2014: 203-73.
22. Christensen P.B., Engle R.E., Hjort C. et al. Time Trend of the Prevalence of Hepatitis E Antibodies among Farmers and Blood Donors: A Potential Zoonosis in Denmark. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;47(8):1026-31.
23. Malinnikova K.Yu., Zaytzev O.V., Isaeva O.V., Kyuregyan К.К., Il'chenko L.Yu., Mikhailov МЛ. Comparative clinical characteristics of hepatitis A and E in outbreaks and cluster cases. Infektsionnye bolezni. 2011; 9(4):11-6. (in Russian)
24. Malinnikova L.Yu., Koptyug V.G., Mikhailov МЛ. Characteristics of the clinical course of autochthonous hepatitis E in the central region of Russia. Zhurnal infektologii. 2013; 5(3):56-60. (in Russian)
25. Drobeniuc J., Meng J., Reuter G., Greene-Montfort T., Khudyakova N., Dimitrova Z., Kamili S., Teo C.G. Serologic assays specific to immuno-globulin M antibodies against hepatitis E virus: pangenotypic evaluation of performances. Clin. Infect. Dis. 2010; 51(3):e24-7.
Поступила 06.12.17 Принята к печати 16.01.18
