CC BY
62
наиболее часто в качестве консервантов используются парабены. Для консервирования эмульгеля ДН использовали такую смесь метил- и пропилпара-бена соотношении 1:1 в количестве 0,1%. Поскольку парабены плохо растворимы в воде при комнатной температуре, то в изучаемый эмульгель ДН они могут быть введены следующими способами: растворением их в теплой воде, предназначенной для изготовления раствора полимера (способ 1); добавлением спиртового раствора парабенов в гель полимера (способ 2) или растворением их в димексиде одновременно с ДН с последующим введением в гель (способ 3). При введении консервантов по способу 2 образуется суспензионно-эмульсионная система. Образцы, при изготовлении которых консерванты вводили двумя другими способами, представляли собой эмульсии. Однако, растворение парабенов в димексиде одновременно с ДН происходит при нагревании на водяной при температуре около 60 0 С, что нежелательно для летучих парабенов. Оптимальным способом введения консервантов в данный эмульгель можно считать способ 1.
Известно, что парабены в эмульсионных системах имеют тенденцию к мигрированию в жировую фазу, тем самым, снижая антимикробную защиту водной фазы системы. Методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану (по описанной в литературе методике) изучали степень миграции консервантов в масляную фазу в образцах эмульгеля ДН. Результаты определения консервантов в диализатах свидетельствуют о том, что в изученных образцах не происходит миграции консерванта в водную фазу. Аналогичному исследованию подвергли образец эмульгеля, хранившийся в течение 12 месяцев в естественных условиях, и установили, что при хранении образца происходит незначительная миграция парабенов в масляную фазу, но существенного снижения антимикробной эффективности консервантов при этом не наблюдается.
rais344@yandex.ru
А.З. Абышев, Э.М. Агаев
ДИУМАНКАЛ-ФОРТЕ - ОРИГИНАЛЬНЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ АНТАГОНИСТ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая
академия
Ежегодно в России регистрируется от 15 до 17 млн. больных сердечнососудистыми заболеваниями. Только в 2006 г. абсолютное число умерших от болезней сердца и сосудов (из них более 56% от ишемической болезни сердца) составило 1,2 млн. человек или 844 случая в расчете на 100 тыс. населения.
Результаты анализа популяционных исследований с использованием различных методов сбора данных в странах с высокой или относительно высокой частотой коронарной болезни сердца показали, что среди лиц среднего
- 387 -
возраста стенокардия встречается более чем в 2 раза чаще у мужчин, чем у женщин. У лиц обоего пола распространенность стенокардии резко увеличивается с возрастом: у мужчин от 2 - 5% в возрастной группе 45 - 54 лет, до 11
- 20% в возрастной группе 65 - 74 года, а у женщин от 0,5 - 1% до 10 - 14%, соответственно. После 75-летнего возраста распространенность заболевания у мужчин и женщин почти одинакова. На основании этих исследований можно подсчитать, что в странах с высокой или относительно высокой частотой коронарной болезни сердца общее преобладание числа больных стенокардией может составить до 30 000 - 40 000 человек на 1 млн. всего населения. У более чем половины больных стенокардией тяжесть симптомов серьезно ограничивает их повседневную активность и часто приводит к преждевременной утрате работоспособности. Таким образом, общее число больных стенокардией в РФ может приблизительно оцениваться в 4,5 - 6,0 млн. человек.
Сердечно-сосудистые препараты находятся на одном из первых мест по потреблению лекарственных средств и потребность в них, в связи с ростом заболеваемости, ежегодно увеличивается. В последние годы наблюдается тенденция появления на фармацевтическом рынке дорогостоящих импортных лекарств и сокращение ассортимента относительно дешевых отечественных. В связи с этим возникают серьезные проблемы проведения эффективного лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Потребление лекарств ограничивается низкой покупательной способностью населения и недостаточным финансированием лечебно-профилактических учреждений.
По объему реализации (розничные и госпитальные продажи) сердечнососудистые препараты занимают первые позиции в рейтинге ведущих фар-макотерапевтических категорий в большинстве высокоразвитых стран мира.
Например, в последние годы (2000-2004гг.) мировой объем реализации средств, действующих на сердечно-сосудистую систему, составлял 37,3 млрд. долл., а в 2005-2006гг. увеличился на 9% и дoстиг объема 40,8 млрд. долл.
По объему потребления (в розничных ценах) на долю сердечнососудистых средств в 1999-2005гг. приходилось 23,5% рынка США, 23,2% рынка Германии, 21,9% рынка Великобритании и 20,4% рынка Франции.
На долю лекарственных средств этой группы приходится около 18% общей суммы продаж на мировом рынке медикаментов. В 2000-2005гг. мировое потребление сердечно-сосудистых средств возросло более чем в три раза при общем увеличении фармацевтического рынка в 2,5 раза. Тогда как в начале 2000 года в структуре российского рынка препараты для лечения заболеваний сердца и сосудов занимали 3-е место, в общем численном выражении 197,357 млн. долл. (доля 10,5%), из них собственное производство -34,6% (68,265 млн. долл.). По сравнению с 1999 годом рост составил 24,4%.
Таким образом, на одного среднего больного сердечно-сосудистым заболеванием приходится лекарственных препаратов на сумму от 11,61 до 13,16 долл. в год, и, соответственно, суммарная стоимость препаратов, по-
требляемыми больными для лечения стенокардии, может оцениваться в 52,24
- 78,96 млн. долл.
Количество препаратов для лечения стенокардии довольно велико и включает в себя препараты разных химических групп и разного механизма действия.
Ниже представлена характеристика одной из важных групп антианги-нальных средств, обладающей сходным механизмом действия с отечественным оригинальным антагонистом ионов кальция - диуманкалом-форте, разработанным нами в 1991-1996гг. и внедренным в медицинскую практику в 1997г.
Следует заметить, что блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) используются в клинической практике более четырех десятилетий. Они широко используются в клинике лечения заболеваний сердечнососудистой системы в качестве антигипертензивных, антиангинальных и ан-тиаритмических препаратов. По одной из классификаций БМКК подразделяются на три основные группы (по химической структуре): 1,4-
дигидропиридины (нифедипин и его производные), бензотиазепины (дилтиа-зем) и фенилалкиламины (верапамил).
Стенокардия - одно из основных показаний к применению БМКК. Среди представителей различных химических классов имеются существенные различия в обеспечении антиангинального эффекта. В клинических исследованиях показано, что БМКК 1,4-дигидропиридинового ряда более безопасны для лечения больных стенокардией с нарушением сердечного ритма, чем производные бензотиазепина и фенилалкиламинов.
В качестве антиаритмических средств из БМКК нашли широкое применение верапамил и дилтиазем. Эти препараты эффективны при лечении суправентрикулярных тахикардий, желудочковых фибрилляций и трепетании предсердий.
1,4-дигидропиридиновые БМКК слабо влияют на атриовентрикулярную проводимость, поэтому обладают низкой антиаритмической активностью.
Одним из основных требований к антигипертензивным препаратам является обеспечение контроля АД и ЧСС на протяжении 24 часов при однократном приеме. Исследования показали, что в наибольшей степени этим требованиям удовлетворяют нифедипин-ретард, нисолдипин и препарат 3-его поколения амлодипин (норваск). Эти средства после однократного приема обеспечивают более стабильную, чем БМКК других химических групп, концентрацию действующего вещества в плазме крови в течение суток, что является оптимальным для проведения антигипертензивной терапии.
В структуре российского рынка в последние годы в разрезе МНН с наибольшими объемами (среди 50 МНН) присутствует только нифедипин (31-е место, причем 9-е по рейтингу в импорте и 267 по рейтингу в производстве). В денежном выражении: суммарно - 8361 тыс. долл.; из них импорт -8239 тыс. долл. и собственное производство - 122 тыс. долл.
Средний уровень цен на нифедипин выглядит следующим образом: Нифедипин (10 мг х50) - 0,52 долл.
Коринфар (10 мг х100) - 1,71 долл.
Кордипин (10 мг х50) - 0,72 долл.
Нифелат - ретард (20 мг х30) - 1,01 долл.
При этом важно заметить, что за последние 10 лет в результате проведенного в различных клиниках США метаанализа с более чем 40000 пациентов установлено, что при длительной терапии больных с сердечнососудистой патологией препаратами 1,4-дигидропиридинового ряда проявляется значительное число побочных эффектов (высокая токсичность, аритмия сердца, брадикардия и др.). Поэтому в настоящее время применение препаратов нифедипина - форте в дозе более 10-40 мг для лечения гипертонической болезни запрещено. Указанные побочные эффекты также обнаружены и при использовании ретардных форм нифедипина. Следовательно, развитие новых отечественных антагонистов ионов кальция для профилактики и лечения сердечно-сосудистой недостаточности является более выгодным и перспективным.
Поэтому мы представляем оригинальный отечественный препарат диуманкал-форте в качестве антиангинального средства (антагониста ионов кальция) для лечения и профилактики ишемической болезни сердца.
Диуманкал-форте в 1996 году одобрен Фармакологическим Государственным комитетом (протокол №10 от 27.06.96) и в 1997 году приказом министра здравоохранения РФ (№ 202 от 14.07.97) разрешен к применению в медицинской практике в качестве антиангинального средства для лечения ишемической болезни сердца у взрослых.
Данный препарат значительно активнее, имеет оригинальный механизм фармакологического действия, широкий терапевтический индекс и практически не токсичен. По клиническим показателям диуманкал-форте превосходит такие широко применяемые в медицинской практике антагонистов ионов кальция, как производные 1,4-дигидро-пиридина (нифедипин, амлодипин), фенилалкиламина (финоптин) и бензотиазепина (дилтиазем).
Диуманкал-форте назначают при стабильной стенокардии напряжения II-III функциональных классов, при стенокардии после перенесенного инфаркта миокарда и стенокардии с различными вариантами нарушений сердечного ритма.
Диуманкал-форте назначают внутрь по 0,01 г (одна таблетка) 3 раза в день в течение 14 дней. При необходимости (недостаточной эффективности) дозу увеличивают до 0,02 - 0,03 г (2-3 таблетки) 3 раза в день, курс лечения повторяют через 5-7 дней. Целесообразно сочетанное применение диуманка-ла-форте с ß-адреноблокаторами.
Диуманкал-форте имеет хорошие фармако-экономические характеристики (стоимость лечения/эффективность). Предположительная цена на 1 упаковку Диуманкала-форте (из расчета стоимости субстанции - 400 долл. за 1 кг) составляет 0,12 долл. или на условный N50 - 0,3 долл. Поэтому низкая
цена препарата (80 рублей за упаковку) позволяет конкурировать с вышеуказанными известными антагонистами ионов кальция и завоевать отечественный рынок.
Субстанция и все лекарственные формы препарата защищены патентами Российской Федерации. Для производства стандартного образца, субстанции и готовых лекарственных форм диуманкала-форте имеются все необходимые утвержденные нормативные документы.
Однако следует отметить, что крупносерийное промышленное производство данного препарата до сих пор не организовано из-за отсутствия финансов. По той же причине в настоящее время приостановлены разработки и изучения ретардных форм диуманкала- форте (Анкардин - ретард AZT в виде таблеток по 0,02г и Анкардин-ретард AZIn в виде 0,1% раствора для инъекций), находящихся на стадии доклинических исследований.
Поэтому основная цель данного доклада - привлечь внимание к организации крупномасштабного производства этого чрезвычайно важного для практической кардиологии препарата и помочь довести до логического конца его ретардные формы.
Поэтому далее представляем некоторые технико-экономические обоснования организации производства нового отечественного антиангинального препарата «Диуманкал-форте».
1. Краткая содержательная характеристика разработки: Необходима организация промышленного производства с производимостью субстанции диуманкала - форте (30-40 кг в месяц) и его таблеток 0,01 г (60-80 тыс. упаковок в месяц), что позволит вывести производство диуманкала - форте на массовое и обеспечить выпуск препарата до 700-800 тыс. упаковок в год. Выход на серийное производство диуманкала - форте позволит конкурировать с импортными аналогами на фармацевтическом рынке.
2. Степень готовности (завершение организации производства, выпуск промышленных серий и т.п.): Диуманкал - форте в 1996 году одобрен Фармакологическим государственным комитетом (протокол №10 от 27.06.96) и в 1997 году приказом министра здравоохранения Российской Федерации (№ 202 от 14.07.97) разрешен к применению в медицинской практике в качестве антиангинального средства (антагониста кальция) для лечения ишемической болезни сердца.
Практические результаты применения данного препарата при лечении ишемической болезни сердца у взрослых отражены в отчетах клинических испытаний и в многочисленных отзывах ведущих специалистов - кардиологов.
Имеется комплект утвержденной научно-технологической документации, необхо-димой для производства, хранения и реализации препарата (Технологический регламент на производство препарата, ФС на стандартный образец препарата, ФСП на субстанции и таблетки, регистрационные удостоверения, лицензия на производство и инструкции на медицинское применение).
3. Ожидаемые результаты: Снижение заболеваемости сердечно-сосудистой системы. В результате организации производства диуманкала - форте здравоохранение Российской Федерации получит высокоэффективный, безопасный препарат, не имеющий зарубежных аналогов, рекомендованный для лечения ишемической болезни сердца. Преимуществом препарата является то, что он значительно активнее, имеет широкий терапевтический индекс, практически не токсичен и по экономическим показателям выгоднее, чем импортные антагонисты ионов кальция 1,4-дигидропиридинового (нифедипин, амлоди-пин), фенилалкиламинового (финоптин) и бензотиазепинового (дилтиазем) рядов. Поэтому мы надеемся, что препарат найдет широкое применение при лечении и профилактике не только ишемической болезни сердца, но и при аритмии сердца и гипертонической болезни. Особенно важно подчеркнуть выраженную способность препарата стимулировать иммунную систему организма при лечении и профилактике ряда вторичных иммунодефицитных заболеваний.
4. Оценка основных характеристик разработки, обеспечивающих конкурентоспособность:
4.1. Научно-технический уровень:
• По отношению к лучшим отечественным образцам:
Диуманкал - форте является оригинальным специфическим антагонистом ионов кальция, не имеющим отечественных и зарубежных аналогов по структуре.
Субстанция диуманкала и все её лекарственные формы защищены патентами
Российской Федерации.
4.2. По отношению к лучшим мировым образцам:
• По клиническим показателям превосходит такие широко применяемые в медицинской практике антагонисты ионов кальция, как производные 1,4-дигидро-пиридина (нифедипин, амлодипин), фенилалкиламина (финоптин) и бензотиазепина (дилтиазем). Главными преимуществами перед лучшими зарубежными антагонистами кальция, сходными механизмами действия с диуманкалом-форте являются:
• низкая токсичность;
• отсутствие побочных эффектов;
• стимулирование белкового обмена;
• ускорение рубцевания ишемизированной зоны миокарда;
• активное влияние на проводимость потенциал зависимых кальциевых каналов не только L-типа, широко представленных в мышцах сердца и сосудов, но и N- и Т - типа, наиболее широко распространенных в центральной нервной системе и ганглиях. Известные антагонисты ионов кальция (нифедипин, амлодипин, никардипин, дилтиазем и др.) таким широким спектром действия не обладают.
4.3. Экологичность:
• Производство диуманкала - форте экологически безопасно.
4.4. Экономические показатели (оценочные):
• Требуемый объем инвестиций: 3 млн. долл.
• Потенциальный объем продаж: 10 млн. долл.
4.5. Наличие конкретных потребителей:
• Минздравсоцразвития РФ, страны СНГ, а также аптечная сеть, стационары и поликлиники.
4.6. Срок окупаемости препарата: 2-3 года.
Литература
1.Абышев А.З. Диуманкал высокоэффективный антагонист ионов кальция для лечения ишемической болезни сердца. //С.Петербург.- Изд-во “Barcodes Production Ltd.”.- 1997.-20с.
2.Абышев А.З, Семенов Е.В., Мельников К.Н. и др. Анкардин антагонист ионов кальция нового поколения. //С.Петербург.- Изд-во «Правда».-2002.- 48с.
3.Abyshev A.Z., Agaev E.M., Abdulla-zade A.A.et al. The Development of new cardiovascular, immunomodulating and antiviral drugs.//Baki.-“Umprmt”.- 2004.48p.
4.Абышев А.З., Агаев Э.М., Семенов Е.В. Антагонисты ионов каль-ция нового поколения. //Баку.-Изд-во «АМУ».- 2003.- 237с.
5.Абышев А.З., Денисенко П.П., Пухов М.П. //Патент России.- №1836087 (1992).
6.Абышев А.З., Агаев Э.М., Морищенко О.В. //Патент России.- №2187303 (2002).
7.Абышев А.З., Агаев Э.М. //Патент России.- №2219927 (2003).
А.Х. Алборов, С.О. Бубнов, Н.М. Габур, А.В. Копылов
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ОКАЗАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПОМОЩИ,
КАК ВАЖНАЯ СОСТАВНАЯ ЧАСТЬ В ТЕНДЕНЦИЯХ РАЗВИТИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В РОССИИ
ГУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр»,
Санкт -Петербург
Одним из существенных направлений повышения доступности медицинской помощи является возможность удовлетворить потребности всех пациентов, и прежде всего, социально незащищенных, в качественных лекарственных средствах в соответствии с терапевтическими показаниями. Доступность лекарственных средств определяется их наличием на фармацевтическом рынке и экономической доступностью, то есть ценовым регулированием и компенсацией затрат населения на лекарственные средства через систему обязательного медицинского страхования.
