CC BY
202
ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ
С.А. БАБАНОВ, д.м.н., профессор, Н.А. ТАТАРОВСКАЯ,
ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
ДИСЦИРКУЛЯТОРНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ:
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ
В статье описываются особенности клинических проявлений, диагностики и лечения дисциркуляторной энцефалопатии. Важное место отведено описанию метаболических нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии и роли средств метаболического действия -ацетил^-карнитина в терапии данного заболевания.
Ключевые слова: дисциркуляторная энцефалопатия, метаболические нарушения, фармакотерапия, ацетил-Ь-карнитин, Карницетин
Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» был предложен видными отечественными неврологами ГА Максудовым, В.М. Коганом, Е.В. Шмидтом для обозначения прогрессирующей недостаточности кровоснабжения головного мозга, приводящей к структурным церебральным изменениям и возникновению очаговых неврологических расстройств как вследствие повторных острых эпизодов нарушения мозгового кровообращения, так и без них. Дисциркуляторная энцефалопатия сопровождает различные виды гипоксических и ишемических состояний головного мозга, наиболее часто встречается у пациентов пожилого возраста с наличием таких системных заболеваний, как атеросклероз и/или артериальная гипертензия, при вовлечении в патологический процесс сосудов головного мозга. В зарубежной литературе синонимом дис-циркуляторной энцефалопатии является прежде всего сосудистая деменция, реже - сосудистый паркинсонизм [1].
Этиопатогенез. Среди основных факторов риска развития дисциркуляторной энцефалопатии рассматриваются атеросклероз, артериальная гипертензия, нередко выявляется сочетание этих двух процессов. Кроме того, дисциркуляторная энцефалопатия может сопровождать течение рев-
матизма, системной красной волчанки, специфических и неспецифических васкулитов, заболеваний крови, токсических поражений головного мозга при воздействии производственных факторов химической природы, воздействии производственной вибрации, злоупотреблении алкоголем [2, 3]. Энцефалопатия, как правило, возникает в случаях сочетания цереброваскулярной патологии с дегенеративными, дисметаболическими, гипоксически-ми, посттравматическими процессами на фоне выраженных инволюционных изменений [4].
Клинические проявления. Ведущими в клинической картине дисциркуляторной энцефалопатии являются когнитивные, эмоциональные и двигательные нарушения. Заболевание имеет прогрессирующее стадийное течение. По выраженности симптоматики выделяют три стадии процесса.
Диагностика. Подтверждают диагноз дисцир-куляторной энцефалопатии путем выявления основных повреждающих факторов (атеросклероз и/или артериальная гипертензия) и доказательства распространения процесса на сосуды головного мозга с помощью ультразвукового исследования. Проводится нейропсихологическое тестирование и магнитно-резонансная томография головного мозга. Ультразвуковые методы исследования экстра-и интракраниальных сосудов (ультразвуковая допплерография МАГ, транскраниальная допплерография, дуплексное и триплексное сканирование) позволяют выявить структурные изменения сосуди-
стой стенки, характер атеросклеротической бляшки, степень стеноза или окклюзию и влияние этих изменений на мозговое кровообращение. Кроме лейкоареоза, на магнитно-резонансных томограммах визуализируются внутренняя и наружная гидроцефалия (расширение желудочков и субарахнои-дального пространства), обусловленные атрофией мозговой ткани. Могут выявляться как мелкие кисты (лакуны), так и крупные. Крупные лакуны нередко сочетаются с глиозным перерождением вещества мозга и свидетельствуют о ранее перенесенных инфарктах мозга, в т. ч. и клинически «немых» [5].
Лечение. Лечение дисциркуляторной энцефалопатии имеет системный характер и включает в себя как воздействие на сосудистые факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гипер-липидемия, гипергомоцистеинемия, ожирение, курение), так и коррекцию характерных для данного заболевания когнитивных и депрессивных нарушений. При коррекции артериальной гипертензии при дисциркуляторной энцефалопатии следует учитывать, что больным, начиная с определенного этапа,
угрожает не только гипертензия, но и гипотензия, связанная в т. ч. и с приемом гипотензивных средств. Наиболее используемыми препаратами в лечении артериальной гипертензии у больных с дисциркуля-торной энцефалопатией являются лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II, у которых наряду с антигипертензивным доказан и церебропротективный эффект [5]. Следует избегать приема антагонистов кальция короткого действия (например, нифедипин), провоцирующих резкие колебания артериального давления. В терапии дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, а также имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы и/или сосудистые очаги при компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии, оправдан длительный прием антиагрегантов, прежде всего ацетилсалициловой кислоты, при наличии противопоказаний к приему или ее непере-
1 Таблица 1. Клинические проявления дисциркуляторной энцефалопатии
Стадия Клинические проявления Профессиональная и социальная адаптация
I Раздражительная слабость, эмоциональная неустойчивость на фоне тревожно-депрессивных черт, замедление и инертность интеллектуальной деятельности, истощаемость, уменьшение объема оперативной памяти, микроочаговая неврологическая симптоматика (анизорефлексия, недостаточность конвергенции, негрубые рефлексы орального автоматизма), незначительные изменения походки (замедленность и уменьшение длины шага), снижение устойчивости и неуверенность при выполнении коорди-наторных проб Пациенты справляются со своими социальными и профессиональными обязанностями, если не требуется быстрого переключения с одного вида деятельности на другой и учета времени выполнения задания
II Усугубление эмоциональных и познавательных расстройств. Умеренные когнитивные нарушения. Нейродинамические, дисрегуляторные расстройства. Лобно-подкорковый синдром со снижением способности планировать и контролировать свои действия, нарушением выполнения заданий, уже не ограниченных рамками времени, но компенсация еще возможна (сохранено узнавание и возможность использования «подсказок»). Отдельные экстрапирамидные нарушения, неполный псевдобульбарный синдром, атаксия, дисфункция отдельных черепных нервов (чаще VII и XII пар по центральному типу) Обнаруживаются признаки снижения профессиональной и социальной адаптации
III Снижение критики к своему состоянию. Уменьшение выраженности жалоб, отмечается расторможенность, различные психотические проявления, апатико-абулический синдром. Когнитивные расстройства, операциональные нарушения в виде дефектов памяти, речи, праксиса, мышления, зрительно-пространственной функции (вплоть до деменции). Грубые нарушения ходьбы и равновесия с частыми падениями, выраженные мозжечковые расстройства, паркинсонический синдром, недержание мочи Больные нетрудоспособны, в ряде случаев постепенно утрачивают способность к самообслуживанию
ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ
ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ
носимости используется клопидогрел или дипири-дамол. Непрямые антикоагулянты (варфарин) назначаются при наличии мерцательной аритмии, анти-фосфолипидном синдроме. Для профилактики прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов, и прежде всего атеросклероза сонных артерий, используются гиполипидемические препараты
■ Важнейшее значение в лечении и профилактике дисциркуляторной энцефалопатии имеет применение препаратов метаболического действия, улучшающих энергетический метаболизм головного мозга.
(главным образом статины - аторвастатин, симва-статин). У пациентов с атеросклеротическим стенозом сонных артерий возможно оперативное лечение (каротидная эндартерэктомия, стентирование сонных артерий). При выявлении высокого уровня гомоцистеина необходимо назначение препаратов фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. При наличии депрессии применяются современные антидепрессанты (тианептин), при развитии деменции используются ингибиторы центральной холинэсте-разы (галантамин, ипидакрин). Широко используются также при дисциркуляторной энцефалопати вазо-тропные препараты (винпоцетин, ксантинола нико-тинат, трентал, циннаризин, танакан, инстенон), препараты метаболического действия [6].
Важнейшее значение в лечении и профилактике дисциркуляторной энцефалопатии имеет применение препаратов метаболического действия, улучшающих энергетический метаболизм головного мозга.
В настоящее время одним из наиболее изученных корректоров энергетического обмена является холиноподобный четвертичный амин - карнитин, открытый в 1905 г. русскими учеными В.С. Гулевичем и Р. Кринбергом (получен из экстракта тканей мышц, отсюда и название: саг™ по-латыни - мясо), а также его ацильные производные. В 1952 г. А. Френкель опытным путем установил, что L-карни-тин является незаменимым фактором роста для
мучного червя ТепеЬпо тоШог, в связи с чем его назвали витамином ВТ. Позднее было установлено, что L-карнитин синтезируется также в организме человека и высших животных. И. Фритц в 1958 г определил, что L-карнитин повышает скорость окисления жиров в митохондриях.
В настоящее время в медицинской практике широко используются лекарственные препараты, влияющие на метаболизм, среди которых важное место занимает L-карнитин. Это вызвано тем, что L-карнитин и его наиболее изученное производное
- ацетил^-карнитин выполняют важнейшую функцию в организме человека. Они переносят остатки жирных кислот из цитоплазмы в матрикс митохондрий для образования энергии, которая необходима для функционирования всех клеток, тканей и систем организма.
Метаболическое равновесие между ацетил^-карнитином и L-карнитином является основой ацетильной буферной системы организма. Ацетил^-карнитин и L-карнитин биологически активны в форме L-стереоизомера [2, 3] и играют очень важную роль в организме человека.
Благодаря своим фармакокинетическим свойствам, таким как эффективное всасывание, высокая биодоступность и проницаемость через гематоэнцефалический барьер, ацетил^-карнитин ^-3-гидрокси-4-^(триметил-аммоний) масляная кислота) является биологически активным мозгоспецифическим метаболитом левокарнитина, улучшает энергетический метаболизм головного мозга. Структурно ацетил^-карнитин отличается от L-карнитина наличием дополнительной ацетильной группы, связанной через эфирную связь с гидроксильной группой молекулы L-карнитина. Но эта дополнительная группа вносит существенное различие в поведение этой молекулы в организме человека по сравнению с L-карнитином: ацетил^-карнитин - это поставщик ацетильных групп в цикл Кребса, а L-карнитин в виде ацил^-карнитина является поставщиком длинноцепочечных жирных кислот для бета-окисления в митохондрии.
К настоящему времени имеется большое число сообщений по экспериментальному и клиническо-
му изучению ацетил^-карнитина. Тем не менее исследования по его применению в различных областях медицины продолжают развиваться, о чем можно судить по значительному увеличению количества ссылок в таких поисковых системах, как Google (60 800) и Yandex (59 ООО).
Из препаратов ацетил^-карнитина в настоящее время широко используется Карницетин [7-1О].
Фармакокинетика. В исследованиях на животных при пероральном приеме (5ОО мг/кг) Cmax в крови наступает через 4 часа и составляет 4О цМ/л в течение 8 часов. Всасывание Карницетина из ЖКТ происходит за счет активного транспорта или путем простой диффузии через слизистую оболочку (при условии его высокой концентрации). В большинство тканей, включая церебральную, Карницетин поступает из кровеносного русла (исключение составляет печень и тонкий кишечник) в неизмененном виде. В клетку Карницетин поступает за счет прямого энергозависимого процесса против градиента концентрации. Выводится из организма почками.
Фармакодинамика. Ацетил^-карнитин -природное биологически активное вещество, в физиологических условиях присутствующее в организме в различных органах и тканях, в т. ч. в ЦНС,
- участвует в метаболизме жирных кислот и углеводов. Ацетил^-карнитин - биологически активная форма L-карнитина, ключевого вещества в процессе катаболизма жиров и образования энергии в организме. Ацетил^-карнитин синтезируется в мозговой ткани, печени и почках из L-карнитина при участии фермента карнитинацетилтрансфера-зы. Поскольку ацетил^-карнитин поставляет активированный ацетат непосредственно в матрикс митохондрии для образования ацетил-КоА, участвующего в цикле трикарбоновых кислот, без дополнительного расходования энергии, он представляет собой легкодоступный субстрат для запуска энергозависимых обменных процессов в митохондриях. За счет полноценного энергетического обеспечения организма при меньшем потреблении кислорода тканями ацетил^-карнитин защищает ткани мозга от ишемии.
Карницетин
^ ЯІІОТМП.І .кяпиитии
ацетил-1_-карнитин
Энергетическая
реанимация клеток
• Замедляет процессы нейродегенерации и старения
• Повышает работоспособность и ежедневную активность
• Улучшает память и концентрацию внимания
• Уменьшает тревожность и симптомы вегетативной дисфункции
• Безопасен при длительном применении
www.pikfarma.ru
б9
ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ
ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ
Доказательная база. Эффективность ацетил-L-карнитина в лечении дисциркуляторной энцефалопатии, болезни Альцгеймера, токсических поражений головного мозга, его дезинтоксикаци-онное, анаболическое, нейрозащитное действие доказаны в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях, проведенных в Европе, США, Японии [11-16]. Имеются данные о способности ацетил^-карнитина при хроническом введении увеличивать плотность NMDA-рецепторов в гиппокампе, коре и стриатуме и препятствовать уменьшению их числа в условиях старения [12]. Установлена способность ацетил^-карнитина усиливать действие не только ацетилхолина, но также и серотонина [13]. Ацетил^-карнитин улучшает процессы памяти, нарушенной скополамином в тесте водного лабиринта Морриса [14]. Нейротрофическая и нейропротекторная эффективность ацетил^-карнитина была установлена с помощью широкого спектра методов на различных моделях, в частности, показано его модулирующее действие на активность фактора роста нервов [17]. Другое исследование показало, что ацетил^-карнитин также защищает клетки мозга от нейро-токсических эффектов аммиака и глутамата [18]. Наличие у ацетил^-карнитина антиоксидантного и мембраностабилизирующего действия позволяет рассматривать его как эффективный нейропротектор. В экспериментах на животных было показано, что ацетил^-карнитин не только защищает клетки мозга при ишемии, но и улучшает неврологические последствия болезни, что определяет возможность его использования для экстренной интенсивной терапии в отделениях скорой помощи при инсульте и травматических повреждениях головного мозга [19].
Доказана эффективность применения Карни-цетина в лечении болезни Альцгеймера: отмечается положительный эффект в отношении когнитивных функций, не уступающий эффекту ацетилхолинер-гических препаратов [20]. Показана терапевтическая эффективность и хорошая переносимость лечения у больных с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией [21]. При лечении депрессий у пациентов пожилого и старческого возраста обнаружена
высокая эффективность ацетил^-карнитина при отсутствии нежелательных побочных эффектов, характерных для традиционных трициклических антидепрессантов [22]. При этом исследование, проведенное в Калифорнии, показало, что ацетил-L-карнитин больше помогал больным до 62 лет, чем более старым [23].
В исследованиях С.И. Гаврилова и соавт. [24] терапевтическая эффективность, безопасность и переносимость ацетил^-карнитина изучены в процессе проведения двойного слепого плацебо-контролируемого 12-недельного исследования в группах больных с мягкой (начальной) деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, и сосудистой деменцией. Ацетил^-карнитин применялся в дозах от 2 250 до 3 000 мг/сут. По данным исследования, терапевтический эффект ацетил^-карнитина в 2,8 раза превышал таковой при использовании плацебо. По показателям общего клинического улучшения (шкала CGI) он был достоверно более высоким у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с сосудистой деменцией, при этом он не зависел от тяжести исходного когнитивного дефицита. Установлена хорошая переносимость препарата. Карницетин в указанных дозах рекомендован для применения у больных с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией на начальной стадии заболевания [24].
Показана эффективность Карницетина при алкогольной и наркотической зависимости [25-28]. Препарат защищает клетки мозга от ряда нейротоксических эффектов, вызванных алкогольной интоксикацией [25]. Введение ацетил-L-карнитина (125 и 250 мг/кг) в эксперименте значительно уменьшало начало тремора при синдроме абстиненции, а также уровень потребления этанола в предпочитающих алкоголь крысах [26]. Проведенное клиническое и экспериментальное исследование показало, что ацетил^-карнитин можно рассматривать и как перспективный препарат для использования в комплексной терапии опийного абстинентного синдрома. При перо-ральном введении 2 г/день ацетил^-карнитина у метадон-зависимых пациентов в течение 3 недель уменьшилась гиперповышенная чувствительность
к боли, мышечная напряженность, мышечные судороги и бессонница [27].
Препараты ацетил^-карнитина эффективны также в терапии различных сердечно-сосудистых заболеваний, которые предшествуют развитию и сопровождают течение дисциркуляторной энцефалопатии [5, 7]. Так, у здоровых добровольцев во время физической нагрузки на велоэргометре было также отмечено, что уровень лактата находится в обратно пропорциональной зависимости от уровня ацетил^-карнитина [28]. В России препарат на основе ацетил^-карнитина производится под названием Карницетин компанией «ПИК-ФАРМА».
Показаниями к применению препарата Карницетин являются дисциркуляторная энцефалопатия, первичные и вторичные инволюционные синдромы на фоне сосудистых энцефалопатий, начальные стадии деменции альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера) и церебрально-
сосудистая деменция; периферическая нейропатия различной этиологии; снижение умственной работоспособности; для улучшения концентрации внимания и памяти. Противопоказания: индивидуальная повышенная чувствительность к препарату, побочные эффекты - аллергические реакции, тошнота, изжога.
Таким образом, Карницетин является основой комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии, что связано с современным пониманием механизмов ее развития, доказанной эффективностью и безопасностью препарата, оптимальным соотношением «стоимость - эффективность». Все это определяет широкое использование Карницетина в неврологической и терапевтической практике для сдерживания прогрессирования патологического процесса и долгосрочного улучшения качества жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией. г\м
ЛИТЕРАТУРА
1. Парфенов В.А. Дисциркуляторная энцефалопатия: дифференциальный диагноз и лечение. Клиницист. 2008; 1: 38-44.
2. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Гудкова В.В. и др. Хроническая ишемия мозга. Болезни сердца и сосудов. 2006; 3: 4-8.
3. Косарев В.В., Бабанов С.А. Профессиональные болезни. М.: «Гэотар-медиа». 2010. 368 с.
4. Камчатнов П.Р. Дисциркуляторная энцефалопатия с заболеваниями внутренних органов: возможности лекарственной терапии. Фарматека. 2006; 13: 42-6.
5. Крюков Н.Н., Качковский М.А. Справочник терапевта. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2011. 446 с.
6. Беновольская Н.Г., Кузнецов О.Р., Румянцева С.А. и др. Нейропротективная терапия в ангионеврологии. РМЖ. 2007; 15 (10): 855-9.
7. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2011. 478 с.
8. Montgomery S.A., Thai L.J., Amrein R. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer’s disease. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 61-71.
9. Pettegrew J.W., Klunk W.E., Panchalingam K. et al. Clinical and neurochemical effects of acetyl-L-carnitine in Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1995; 16: 1-4.
10. Sano M., Bell K., Cote L. et al. Double-blind parallel design pilot study of acetyl levocarnitine in patients with Alzheimer’s Disease. Arch Neurol 1992; 49: 1137-1141.
11. Harsing L.G. Jr., Sershen H, Toth E., Hashim A., Ramacci M.T., Lajtha A. Acetyl-L-carnitine releases dopamine in rat corpus striatum: an in vivo microdialysis study. Eur. J. Pharmacol. 1992; 218: 117-21.
12. Castorina M., Ambrosini A.M., Pacific L. et al. Age-dependent loss of NMDA receptors in hippocampus, striatum, and frontal cortex of the rat: prevention by acetyl-L-carnitine // Neurochem.Res. 1994. 19, P. 795-798.
13. Tempesta E., Janiri L., Pirrongelli C. Stereospecific effects of acetylcarnitine on the spontaneous activity of brainstem neurones and their responses to acetylcholine and serotonin. // Neuropharmacology 1985. 24, P. 43-50.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
ПСИХОНЕВРОЛОГИЯ
