CC BY
38
Фармакология, токсикология
УДК 619:615.015.4
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ БМК И ЕГО ОСНОВНОГО МЕТАБОЛИТА В ПЛАЗМЕ КРОВИ КРЫС ПРИ ЕГО ВВЕДЕНИИ ОТДЕЛЬНО И В СОСТАВЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА БМК ПЛЮС
М.Ю. МЕЛЬНИКОВА аспирант Т.С. НОВИК доктор биологических наук
Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии им. К.И. Скрябина, 117218, г. Москва, ул. Б. Черемушкинская, д. 28, e-mail:vigis@ncport. ги С.В. АВЧУК,
В.Г. ТЕР-СИМОНЯН ООО НБЦ «Фармбиомед»
При пероральном введении комбинированного препарата БМК плюс крысам, концентрация БМК (действующего вещества) в плазме крови ниже по сравнению с введением одного БМК в виде водной суспензии. Содержание 5-гидрокси-БМК, продукта де-токсикации препарата, было сравнимо или даже выше. Описанные особенности, вероятно, являются причиной отмены эмбриотропного действия БМК в составе комбинированного препарата.
Ключевые слова: БМК плюс, БМК, динамика, эмбрио-тропное действие.
БМК (метиловый эфир ^2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты) -биологически активное соединение, обладающее фунгицидным и антигель-минтным действием. Обладает выраженным эмбриотоксическим и тератогенным действием на крысах, мышах и овцах [7, 8, 11, 13, 14].
Имеются сведения о предупреждении побочного действия БМК при его совместном введении с аминокислотами, витаминами группы В, производными бензимидазола.
В настоящее время с целью снятия эмбриотропного действия соединения был создан комбинированный препарат, БМК плюс, содержащий аверсектин С1, относящийся к производным авермектинов (ООО НБЦ «Фармбиомед»). По данным исследований препарат не оказывает отрицательного влияния на эмбритропное развитие крыс [1].
В организме животных БМК гидроксилируется в 5-м положении с образованием 5-гидрокси-БМК с последующей конъюгацией с остатками глюку-роновой и серной кислот [10-12]. Этот метаболит БМК является продуктом детоксикации исходного соединения и быстро выделяется из организма животных.
Целью настоящих исследований было изучение динамики содержания БМК и его основного метаболита 5-гидрокси-БМК в плазме крови крыс при его самостоятельном ведении и в составе нового препарата БМК плюс.
Материалы и методы
Исследования проводили на 42 белых крысах массой 180-200 г. Животных содержали в виварии согласно санитарным правилам и на стандартном
рационе [6] : в поликарбонатных клетках по 5 голов в каждой; в качестве корма использовали сухой брикетированный корм; для питья применяли стандартные поилки.
Животных содержали в контролируемых условиях: температура воздуха 20-22 оС, относительная влажность 60-70 %.
Крыс разделили на две группы по 21 животному в каждой. Крысам первой группы перорально вводили БМК в виде водной суспензии на твине 80 (далее по тексту «суспензия БМК») в дозе 300 мг/кг; крысы второй группы получали БМК плюс в дозе 300 мг/кг по БМК. Оба препарата вводили крысам с помощью желудочного зонда.
Через 1, 2, 3, 4, 6, 9 и 24 ч после введения препаратов крыс подвергали эвтаназии дислокацией шейных позвонков и отбирали пробы крови, из которой готовили плазму крови.
В образцах плазмы крови определяли концентрацию БМК и его метаболита 5-гидрокси-БМК методом жидкостной хроматографией высотой давления с УФ-детектированием [С.В. Авчук, В.Г. Тер-Симонян, 2011; неопубликованные данные]. До анализа пробы хранили при - 20 оС.
Результаты и обсуждения
Результаты определения содержания БМК в плазме крови крыс при его самостоятельном введении и в составе препарата БМК плюс приведены в таблице 1.
1. Динамика содержания БМК в плазме крови крыс
Вариант Анализи- Концентрация препарата (мг/кг) через (ч)
опыта руемое соединение 1 2 3 4 6 9 24
БМК БМК 4,69±0,35 6,96±1,21 3,06±0,58 0,60±0,22 0 0 0
(суспен- 5-гидрок- 0,60±0,05 1,09±0,05 0,96±0,09 1,16±0,25 0,24±0,06 0,49±0,18 0
зия) си-БМК
БМК БМК 2,13±0,12 0,89±0,40 0,12±0,06 0,10±0,06 0,10±0,10 0 0
плюс 5-гидрок-си-БМК 0,62±0,04 0,32±0,07 0,35±0,04 0,24±0,01 0,96±0,40 0,34±0,16 0,13±0,04
Через 1 ч после введения крысам суспензии БМК его содержание в плазме крови составило 4,69±0,35 мг/кг. Максимальную концентрацию препарата установили через 2 ч - 6,96±1,21 мг/кг. В дальнейшем уровень БМК постепенно снижался и через 6 ч препарат в плазме крови крыс не обнаружили.
При введения комбинированного препарата с авермектином С максимальный уровень определили через 1 ч после введения композиции (2,13±0,12 мг/кг). В последующие сроки анализа содержание БМК снизилось и спустя 9 ч препарат в плазме крови крыс не обнаружили.
При введении суспензии БМК концентрация метаболита через 2-4 ч сохранялась примерно на одном уровне (1,09±0,05^1,16±0,25 мг/кг). Через 6-9 ч, когда БМК уже не обнаруживали, 5-гидрокси-БМК еще находился в плазме крови крыс.
При введении крысам препарата БМК плюс максимальную концентрацию его определили через 1 ч после введения препарата (0,62±0,04 мг/кг) с пиком через 6 ч (0,96±0,40 мг/кг). Через 24 ч после введения БМК плюс (т. е. когда БМК уже отсутствовал) его гидроксилированную форму еще находилась в плазме крови (0,13±0,04 мг/кг).
Полученные результаты позволяют провести сравнительный анализ динамики содержания БМК и его метаболита при введении суспензии БМК и в составе комбинированного препарата. Концентрация БМК при введении препарата БМК плюс на все тестированные периоды была ниже по сравнению с
вариантом опыта, когда вводили один БМК. В частности, максимальный уровень БМК в плазме крови крыс, которым вводили комбинированный препарат, был примерно в 3,3 раза ниже. В случае препарата БМК плюс максимум отмечали через 1 ч в отличие от 2 ч для суспензии БМК. При введении препарата БМК плюс на фоне более низкой концентрации самого БМК относительное содержание 5-гидрокси-БМК было не только сравнимо, но и в некоторые периоды выше, чем при введении суспензии БМК.
Полученные результаты представляют большой научный интерес и позволяют интерпретировать феномен отмены эмбриотоксического и тератогенного действия БМК при его введении в составе комбинированного препарата БМК плюс. На наш взгляд, возможной причиной является более низкая концентрация БМК в плазме крови (вероятно, и в эмбриональной ткани), что и обеспечивает иной характер всасывания БМК или более интенсивное превращение в негативный метаболит - 5-гидрокси-БМК.
Литература
1. Мельникова М.Ю. Изучение острой токсичности комбинированного препарата на основе БМК и аверсектина С1 // Матер. докл. науч. конф. Все-рос. о-ва гельминтол. РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными бе-лезнями». - М., 2011. - Вып. 12. - С. 197-201.
2. Новик Т.С. Механизм биологического действия антгельминтиков -бензимидазолов на примере эмбриотропной и антимитотической активности: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. - 1992.
3. Рябова В.А., Лаптева Л.А. Эмбриотоксическое и тератогенное действие БМК на зародышей крыс // Бюлл. Всес. ин-та гельминтол. - 1981. - Вып. 28. - С. 56-60.
4. Штенберг А.И., Орлова Н.В., Торчинский А.М. О действии пестицидов различной химической структуры на гонады и эмбриогенез экспериментальных животных // Гигиена и санитария. - 1973. - № 8. - С. 16-20.
5. European Convention for Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123). - Strasbourg, 1986.
6. Douch P.G.C. The metabolism of benomyl fungicide in mammals // Xeno-biotica. - 1973. - V. 3, № 6. - P. 367-380.
7. Gardiner J.A., Brantley R.K., Sherman H. Isolation and identification of a metabolite of methyl N-(butylicrbamoyl)-2-benzimidazole carbamate in rat urine // J. Agric. and Food Chem. - 1968. - V. 16, № 6. - P. 1050-1052.
8. Gardiner J. A., Kirkland I.I., Klopping H.L. et al. Fate of benomyl in animals // J. Agric. Food Chem. - 1975. - V. 22, № 3 - P. 419-427.
9. Janarhan A., Sattur P.B., Sisodia P. Teratogenicity of methyl benzimida-zole carbamate in rats and rabbits // Bull. Environ. Contamin. Toxicol. - 1984. - V. 33, № 3. - P. 257-263.
10. Minta M., Biernacki B. Embryotoxicity of carbendazim in hamsters, rats and rabbits // Bull. Vet. Inst. Pulawey. - 1982. - V. 25, № 1-4. - P. 42-52.
Peculiarities of plasma concentration and biotransformation of BMC in rats
following alone administration and in the combined agent BMC plus
M.Yu. Melnikova, T.S. Novik, S.V. Avchuk, V.G. Ter-Sumonyan
The plasma concentration of BMC following peroral administration of the combined agent BMC plus was lower compared with dosing of alone BMC. The concentration of nonactive metabolite 5-hydroxy-BMC was comparable and even higher. The found peculiarities caused the prevention of embryotropic effect of BMC being in composition of the agent BMC plus.
Keywords: BMC plus, BMC, dynamics, embryotropic effect.
