CC BY
90
УДК 616.981.21/.25-07:[611-018.26+6П.73
ДИНАМИКА РЕЗИСТЕНТНОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ЛОКАЛЬНЫХ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ФОРМ ИНФЕКЦИЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
Наталия Анатольевна Бархатова
Кафедра общей хирургии (зав. — проф. В.А. Привалов) Челябинской государственной медицинской
академии, е-таИ: [email protected]
Реферат
Полирезистентность возбудителей снижает эффективность стартовой антибактериальной терапии, что поддерживает системную воспалительную реакцию и увеличивает риск развития сепсиса. Низкая активность раневых нейтрофилов негативно влияет на суперинфекцию и колонизацию ран и является характерным признаком генерализованной формы инфекции.
Ключевые слова: антибиотикорезистентность, нозокомиальная флора, инфекции мягких тканей, сепсис.
На протяжении множества веков гнойные заболевания мягких тканей и осложнения ран были самыми распространёнными заболеваниями и ухудшали результаты самых лучших в техническом плане операций, замедляя развитие хирургии в целом. Открытие антибиотиков позволило расширить спектр хирургических вмешательств, кардинальным образом изменить показатели смертности и гнойных осложнений в послеоперационном периоде. Но уже через 15-20 лет после широкого внедрения данных препаратов появились новые, не менее серьёзные проблемы — резистентность микрофлоры к антибактериальным препаратам и новые штаммы госпитальной инфекции. Число устойчивых к антибактериальным препаратам возбудителей инфекций становится всё больше, что связано и с широким распространением антибиотиков, и с их нерациональным использованием в лечении [2, 5]. В клинической практике достаточно часто нарушаются правила очерёдности применения антибактериальных средств, неверно подбираются дозы препаратов, и в результате уже на догоспитальном этапе лечения больных с хирургическими инфекциями происходит формирование устойчивых штаммов микроорганизмов. Однако наибольшее число высокопатогенных штаммов формируется и персистирует именно в хирургическом стационаре, и их относят к внутри-госпитальной флоре [3]. Ряд возбудителей
© 25. «Казанский мед. ж.», № 3.
приобретает не только резистентность к антибиотикам, но и зависимость от них, активно размножаясь именно в присутствии тех или иных дезинфицирующих и антисептических средств. В частности, достаточно часто обнаруживаются возбудители синегнойной инфекции, использующие в качестве источника питания некоторые антисептики (фурациллин) и фенолы (лизоформин) [2, 3, 4].
В проблеме резистентности флоры большую роль играют первичные и вторичные иммунодефицитные состояния (сахарный диабет, наркомании), определяющие склонность к развитию и тяжёлому течению гнойных инфекций, причём их распространённость растёт с каждым годом [1, 6].
Гнойные заболевания мягких тканей неоднородны по своей структуре в зависимости от степени и характера ответной реакции организма. В последние десятилетия возросло число больных с септическими состояниями, и в начале ХХ1 века данные заболевания вышли на третье место среди причин смертности от инфекционных болезней [2, 6, 7].
Недостаточно изучено влияние резистентности возбудителей хирургических инфекций мягких тканей к антибиотикам на частоту развития синдрома системной воспалительной реакции и сепсиса. Именно эти обстоятельства определяют актуальность изучения структуры и свойств возбудителей гнойных заболеваний мягких тканей в зависимости от выраженности воспалительных процессов и наличия клиники септического состояния. Несомненно важны вопросы ранней верификации вида возбудителя и его чувствительности к антибиотикам для повышения эффективности проводимого лечения [3].
Целью настоящего исследования являлось изучение особенностей антибак-
385
Таблица 1
Резистентность возбудителей инфекции к антибиотикам в 1-3-и сутки лечения
Антибиотики Группа Возбудители Всего м/о Доля м/о
St.a. St^. Ps.a. Ent. E.col. Prot. Kl.pn.
ГФИ 251 40 97 68 57 46 10 569 100%
ЛФИ 208 89 - 18 14 29 - 358 100%
Пенициллин ГФИ 249 39 97 66 54 45 10 560 98%*
ЛФИ 154 68 - 14 11 22 - 269 75%
Тетрациклин ГФИ 232 36 87 65 56 40 7 523 92%*
ЛФИ 131 56 - 12 9 18 - 226 63%
Цефазолин ГФИ 187 32 82 67 52 43 9 472 83%*
ЛФИ 73 31 - 6 5 10 - 125 35%*
Эритромицин ГФИ 179 30 74 52 39 34 7 415 73%*
ЛФИ 66 29 - 6 4 10 - 115 32%
Амикацин ГФИ 179 28 69 48 40 33 7 404 71%*
ЛФИ 60 26 - 5 5 8 - 104 29%
Ципрофлоксацин ГФИ 163 26 63 44 37 30 6 369 65%*
ЛФИ 97 42 - 8 7 14 - 168 47%
Ванкомицин ГФИ 70 11 27 19 16 13 3 159 28%*
ЛФИ 16 5 - 1 1 2 - 25 7%
Имипенем ГФИ 34 6 15 10 7 6 1 79 14%*
ЛФИ 8 3 - 1 - 2 - 14 4%
Примечание: * р<0,01 (критерий — %2). Обозначения: ГФИ — генерализованная форма инфекции, ЛФИ — локальная, St.a. — золотистый стафилококк, St^. — эпидермальный стафилококк, Ps.a. — синегнойная палочка, Ent. — энтеробактерии, E. col. — кишечная палочка, Prot. — протей, Kl.pn. — клебсиелла пневмонии. То же в табл. 2.
териальной резистентности возбудителей у больных с гнойными заболеваниями мягких тканей, осложнёнными синдромом системной воспалительной реакции и мезенхимальным сепсисом.
Проанализированы результаты лечения 705 больных с различными гнойновоспалительными заболеваниями мягких тканей в условиях гнойного хирургического отделения ГКБ №1 г. Челябинска с 1998 по 2007 г. Септические состояния диагностировали согласно классификации, принятой в Чикаго в 1991 г. [6, 7]. Основную группу составили 403 пациента с синдромом системной воспалительной реакции, что соответствовало генерализованной форме инфекции, а группу сравнения — 302 с локальной формой инфекции, при которой отмечали один из симптомов системного ответа или их отсутствие. Комплекс диагностических мероприятий для подтверждения диагноза основного заболевания и объективизации раневого процесса включал неоднократное количественное и качественное бактериологическое исследование раневого отделяемого с определением чувствительности микрофлоры к антибакте-
386
риальным средствам и цитологические исследования поверхности ран методом М.Ф. Камаева [2]. Бактериологические исследования выполняли в момент операции (на 1-е сутки) и повторно через каждые 2-3 суток. Цитологические исследования повторяли каждые 48-72 часа начиная со 2-3-х суток после операции. При статистическом анализе данных использовали критерий Манна-Уитни, %2 с поправкой Йетса и критерий Мак-Нима-ра. Уровень значимости был принят менее 5%.
Среди всех больных с гнойно-некротическими заболеваниями мягких тканей в 55,1% случаев клинику основного заболевания сопровождали симптомы системной воспалительной реакции организма. В 13,3% случаев синдром системного ответа был купирован в течение 2,5±0,05 сут после адекватной хирургической санации очага инфекции, у 41,8% сохранялся в течение 5,7±0,12 сут после адекватного хирургического вмешательства и был расценен нами как проявление сепсиса различной тяжести.
С 1 по 10-е сутки у больных обеих групп преобладали монокультура золотистого
Таблица 2
Резистентность возбудителей инфекции к антибиотикам на 5-10-е сутки лечения
Антибиотики Группа Возбудители Всего м/о Доля м/о
Э1.а. Э1.е. Рэ.а. Ей. Е.со1. Ргй. К1.рп.
ГФИ 178 124 69 46 50 24 5 494 100%
ЛФИ 85 176 - 20 9 22 - 312 100%
Пенициллин ГФИ 178 123 68 46 50 22 5 492 100%*
ЛФИ 69 144 - 17 8 18 - 256 82%
Тетрациклин ГФИ 167 117 64 43 47 23 5 466 94%*
ЛФИ 65 133 - 15 7 17 - 237 76%
Цефазолин ГФИ 164 114 63 42 46 22 4 455 92%*
ЛФИ 64 132 - 15 6 16 - 233 75%
Эритромицин ГФИ 142 98 55 36 41 19 4 395 80%*
ЛФИ 57 118 - 13 6 14 - 208 67%
Амикацин ГФИ 145 102 56 38 41 19 4 405 82%*
ЛФИ 44 92 - 10 5 10 - 161 52%
Ципрофлоксацин ГФИ 167 115 64 44 47 22 5 464 94%*
ЛФИ 49 102 - 12 5 11 - 179 58%
Ванкомицин ГФИ 52 34 20 13 14 7 2 142 29%*
ЛФИ 12 21 - 2 1 2 - 37 12%
Имипенем ГФИ 36 26 14 9 11 5 2 109 21%*
ЛФИ 3 7 - 1 1 1 - 12 4%
стафилококка и микстинфекция данного возбудителя с грамотрицательной флорой — протей, клебсиелла, энтеробактерии, кишечная палочка и др. (р<0,01). В частности, монокультуру золотистого стафилококка при генерализованной инфекции отмечали у 44 (29%) больных, а при локальной инфекции — у 58 (16%), микст-инфекцию при генерализованной инфекции — у 32 (19%), а при локальной инфекции — у 16 (7%).
Сравнение устойчивости возбудителей к антибиотикам производили в острой фазе гнойно-некротического воспаления в 1-3-и сутки от момента госпитализации и повторно на 5-10-е сутки на фоне проводимой в стационаре комплексной терапии. При генерализованных формах инфекции уже в первые сутки лечения в стационаре наблюдалась достаточно высокая резистентность микрофлоры к основным препаратам стартовой антибактериальной терапии (р<0,01) — к пенициллинам (98%), аминогликозидам (71%) и цефа-лоспоринам 1-11 поколений (83%). Кроме того, отмечалась высокая резистентность к макролидам (73%) и ципрофлоксацину (65%), нередко применяемым в качестве антибактериальных препаратов второй очереди, а также к гликопептидам (28%) и карбапенемам (14%), являющимся пре-
паратами резерва (р<0,01). При локальной форме инфекции в 1-3-и сутки резистентность к цефалоспоринам 1-П поколений (35%) и аминогликозидам (29%) имела место у трети возбудителей, устойчивость к препаратам второй очереди — у 32% и 47% штаммов, а к препаратам резерва чувствительность микрофлоры отсутствовала лишь у 4% и 7% штаммов патогенных микроорганизмов (табл. 1).
Высокая исходная резистентность микрофлоры гнойных ран к антибиотикам у больных с сопутствующей клиникой системной воспалительной реакцией могла быть вызвана “селекцией” возбудителей при использовании антибиотиков второй очереди (цефалоспорины Ш-ГУ поколений, полусинтетические защищённые пенициллины, ципрофлоксацин) и препаратов резерва (гликопептиды, карбапенемы) в амбулаторной практике. В частности, у больных с генерализованной формой инфекции амбулаторный период лечения длился 9±0,12 сут. Согласно данным анамнеза, подобную амбулаторную антибактериальную терапию получали 75% больных (р<0,01). В то же время при локальной форме инфекции продолжительность заболевания до поступления в стационар составляла 4±0,06 сут, а антибиотики амбулаторно получали лишь 22%
Таблищ 3
Динамика доли резистентных штаммов в процессе стационарного лечения у больных с локальной и генерализованной формами инфекции
Антибиотики Доля резистентных штаммов, %
генерализованная инфекция локальная инфекция
1-3-и сутки (пм/о=569) 5-10-е сутки (пм/о=496) р 1-3-и сутки (пм/о=358) 5-10-е сутки (пм/о=312) р
Пенициллин 98 100 0,6 75 82 0,02
Тетрациклин 92 94 0,6 63 76 0,015
Цефазолин 83 92 0,06 35 75 <0,001
Эритромицин 73 80 0,02 32 67 <0,001
Амикацин 71 82 0,002 29 52 <0,001
Ципрофлоксацин 65 94 <0,001 47 58 0,007
Ванкомицин 28 29 0,99 7 12 0,06
Имипенем 14 21 0,03 4 4 1
* Достоверное отличие изменения доли резистентных штаммов в каждой из групп в процессе стационарного лечения (критерий Мак-Нимара).
больных (р<0,01). Эти данные отчасти объясняют длительное сохранение синдрома системной воспалительной реакции у больных с генерализованной инфекцией мягких тканей. Начатая в стационаре эмпирическая антибактериальная терапия, включавшая чаще всего пеницил-лины, цефалоспорины 1-11 поколений, аминогликозиды или их сочетание, не оказывала должного действия на возбудителей инфекции из-за исходно высокой резистентности микрофлоры к данным препаратам. В таких случаях отсутствие эффекта от лечения проявлялось в виде персистирующего синдрома системного воспалительного ответа. При локальной форме инфекции исходная устойчивость возбудителей к цефалоспоринам и ами-ногликозидам была относительно невысокой (35% и 29%), поэтому применяемая стартовая терапия в большинстве случаев оказывалась эффективной. В результате местные симптомы гнойно-некротического воспаления в мягких тканях достаточно быстро купировались без проявлений общей реакции организма.
При сравнении чувствительности микрофлоры ран к антибиотикам на фоне лечения на 5-10-е сутки прослеживалась тенденция к увеличению доли резистентной микрофлоры раневого отделяемого в обеих группах, при этом у больных с генерализованной формой инфекции доля таких возбудителей оставалась по-прежнему более высокой (табл. 2).
У больных с генерализованной инфек-
цией доля штаммов, устойчивых к пенициллину (100%), цефалоспоринам (92%) и аминогликозидам (82%, сохраняласьна высоком уровне, а при локальной инфекции к данным препаратам были устойчивы 82%, 75% и 52% возбудителей соответственно (р<0,01). К препаратам второй очереди (макролиды, ципрофлоксацин) при генерализованной форме инфекции были устойчивы соответственно 80% и 94% возбудителей, а при локальной инфекции — 67% и 58% (р<0,01). Резистентность к препаратам резерва (гликопептиды, карба-пенемы) при генерализованной форме инфекции отмечали у 29% и 21% штаммов соответственно, а при локальной инфекции — у 12% и 4% возбудителей (р<0,01). При анализе динамики доли резистентных штаммов в обеих группах больных в большинстве случаев была выявлена статистически достоверная корреляция между данной особенностью патогенных штаммов и пребыванием пациентов в стационаре (табл.3).
Выявленное закономерное увеличение доли резистентных к антибиотикам возбудителей инфекции в процессе лечения в стационаре у больных обеих групп можно связать с суперинфекцией или колонизацией ран внутригоспитальными штаммами. В процессе динамического многократного исследования раневой микрофлоры было обнаружено, что в первые 5-15 суток стационарного лечения у больных обеих групп происходила замена первоначально выделенного вида воз-
будителя на другой патогенный штамм: в основной группе — в 56% случаев (в 42% случаев неоднократное), в группе сравнения — в 15% (р<0,001). При этом в основной группе превалировали случаи суперинфекции (КОЕ=103-106/мл), а в группе сравнения — повторная колонизация ран (КОЕ=101-102/мл).
Данные особенности „ микробного пейзажа“ ран имеют тесную взаимосвязь с ответной реакцией организма. У больных с генерализованными формами инфекции на фоне выраженной общей воспалительной реакции и значительного количества патогенной флоры в очаге инфекции в фазе воспаления активность раневых ней-трофилов и макрофагов была невысокой: активность фагоцитоза (АФ) — 52,8%, фагоцитарный индекс (ФИ) — 3,6. И лишь в фазе регенерации, через 15-20 суток, когда клинические симптомы системной воспалительной реакции были купированы, у этих больных наблюдался некоторый рост показателей активности местного иммунитета (АФ — 59,7%, ФИ — 2,5). При локальной форме инфекции местные иммунные реакции были адекватны, в фазе воспаления максимальны (АФ — 85,5%, ФИ — 2,9), в фазе регенерации уменьшались (АФ — 79%, ФИ — 1,4), что соответствовало процессу постепенной элиминации возбудителей из раневого экссудата.
Характер ответной реакции и нарушение функции раневых фагоцитов могли стать одной из причин, определяющих вероятность и частоту нозокомиальной суперинфекции и колонизации ран у больных обеих групп. В свою очередь, суперинфекция полирезистентными штаммами провоцировала персистенцию, повторное или позднее развитие клинических симптомов системной воспалительной реакции и отсутствие эффекта от проводимой терапии у больных с генерализованной формой инфекции. Колонизация ран, напротив, не сопровождалась какими-либо системными или локальными ответными реакциями со стороны организма человека, в большей степени влияя лишь на получаемые результаты резистентности раневой микрофлоры.
Среди больных с гнойно-некротическими заболеваниями мягких тканей в 44,9% случаев отмечалась локальная форма инфекции, в 55,1% — клиника генера-
лизованных её форм. Исходная устойчивость микрофлоры ран к антибиотикам была значительно выше у больных с генерализованными инфекциями мягких тканей, что наиболее вероятно обусловлено формированием резистентных к антибиотикам штаммов возбудителей на догоспитальном этапе в процессе нерациональной антибактериальной терапии на фоне неадекватной санации очага инфекции. Увеличение доли резистентной к антибиотикам микрофлоры ран в процессе стационарного лечения у подавляющего числа больных было связано с суперинфекцией или колонизацией ран госпитальной микрофлорой и доказывало факт её существования. При этом полирезистентность возбудителей значительно увеличивала риск развития генерализованных форм инфекции. Адекватность местных иммунных реакций также оказывала влияние на формирование микробного пейзажа раневой поверхности. При генерализованных формах инфекции превалировали случаи внутригоспитальной суперинфекции (КОЕ=103—106/мл), а при локальном характере инфекции чаще имела место колонизация ран (КОЕ=101 -102/мл) без какой-либо ответной реакции организма. Высокий уровень резистентности микрофлоры ран определял отсутствие эффекта от эмпирической антибактериальной терапии и приводил к длительному сохранению синдрома системной воспалительной реакции. В то же время наличие чувствительной к антибиотикам микрофлоры позволяло более радикально воздействовать на возбудителей гнойно-некротических процессов в мягких тканях и предотвращать развитие синдрома системной воспалительной реакции и различных форм сепсиса. Обнаруженная исходная резистентность к антибиотикам патогенных возбудителей диктует необходимость взвешенного подхода к амбулаторному использованию антибиотиков второй очереди и препаратов резерва при отсутствии или невозможности выполнения адекватной санации очага генерализованной инфекции и определяет обоснованное расширение показаний к стационарному лечению такой категории больных. В свою очередь, спектр антибиотиков, используемых в стационаре с лечебной и профилактической целями,
должен периодически меняться в соответствии с результатами мониторинга чувствительности возбудителей нозокомиальной инфекции и внегоспитальных штаммов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ерюхин И.А. Инфекция в хирургии. Старая проблема накануне нового тысячелетия. Ч.1. // Вестн. хир. — 1998. — Т.157, №1. — С. 85-91.
2. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. — М.: Мокеев, 2001. — 368 с.
3. Пономарёв В.А., Емельянов С.И., Ходос Г.В. и др. Динамика состава микрофлоры у больных с осложнёнными формами синдрома диабетической стопы на фоне гипербарической оксигенотерапии. /Раны и раневая инфекция: материалы IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием и Пленума проблемной комиссии „Инфекция в хирургии“. — Ярославль, 2007. — С. 248-254.
4. Руднов В.А Современные принципы антибактериальной терапии сепсиса //Антибиот. и химиотер. — 2000. — Т.45, № 7. — С. 3-5.
5. Сажин В.П., Юрищев ВА, Авдоненко АЛ, Бодрова Н.Г. Клинические аспекты рациональной антибио-тикотерапии хирургической инфекции мягких тканей.
/Раны и раневая инфекция: материалы IV Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием и пленума проблемной комиссии „Инфекция в хирургии“. — Ярославль, 2007. — С.170-173.
6. Сепсис в начале ХХ1 века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. / Под ред. В С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. — М.: Литерра, 2006 — 176 с.
7. Bone R.G. Let’s agree on terminology: definition of sepsis // Crit. Care Med. — 1991. — Vol.19. — P. 973-976.
Поступила 11.11.08.
THE RESISTANCE DYNAMICS OF CAUSATIVE AGENTS OF LOCAL AND GENERALIZED FORMS OF SOFT TISSUE INFECTIONS
N.A. Barkhatova
Summary
Poly-resistance of pathogens reduces the effectiveness of starting antibacterial therapy, which supports a systemic inflammatory response and increases the risk of sepsis. Low activity of wound neutrophils has a negative effect on superinfection and colonization of wounds and is a characteristic sign of a generalized form of infection.
Key words: antibiotic resistance, nosocomial flora, soft tissue infection, sepsis.
УДК 616.61-002.3-095.33-07-08
АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ПИЕЛОНЕФРИТОМ В УСЛОВИЯХ ПОЛИКЛИНИКИ
Ольга Николаевна Сигитова, Евгений Викторович Архипов,
Раушан Загидулловна Давлетшина
Кафедра общей врачебной практики (зав. — проф. О.Н. Сигитова) Казанского государственного медицинского университета, е-таИ: [email protected]
Реферат
Выявлено, что основным возбудителем неосложненного пиелонефрита является E. coli (41,8%) с наиболее высокой чувствительностью к фторхинолонам (93%) и резистентностью, превышавшей 20%, — к по-лусинтетическим и защищенным пенициллинам. При латентных формах в структуре возбудителей пиелонефрита преобладает условный уропатоген (Staph. epidermidis), который высокочувствителен к фторированным хинолонам и резистентен к пенициллинам как полусинтетическим, так и защищенным. Препаратами выбора для эмпирической антимикробной терапии, эффективными в отношении 99% микробов, являются фторхинолоны. Широко используемые в этих целях ампициллин, амоксициллин и даже защищенные пенициллины, а также нитрофураны и цефа-лоспорины I поколения для эмпирической терапии не рекомендуются.
Ключевые слова: пиелонефрит, резистентность уро-патогенов, Е. соН, антимикробная терапия.
Инфекция мочевых путей (ИМП) является одной из наиболее распространенных в амбулаторной практике и занимает первое место в структуре нефрологичес-ких заболеваний. Распространенность инфекционно-воспалительных заболеваний почек в РФ в 2000 г. составила по обращаемости 1245,3 на 100 тысяч населения [3, 7]. Один из парадоксов заключается в том, что, с одной стороны, ИМП является потенциально излечимой инфекцией, а с другой — отмечается рост доли пиелонефрита (ПН) в структуре основных причин терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) в России. С 1998 по 2003 г. этот показатель вырос с 13,9 до 14,7% [2].
