CC BY
91
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
РАБОТЫ
О Н. А. Бархатова, 2009 г УДК 616-018-002.4:616.153.96
Н. А. Бархатова
ДИНАМИКА УРОВНЯ С-РЕАК-ТИВНОГО БЕЛКА КРОВИ КАК СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
Кафедра общей хирургии Челябинской государственной медицинской академии
ВВЕДЕНИЕ
При гнойных заболеваниях мягких тканей основным методом лечения, наряду с адекватным оперативным вмешательством, является антибактериальная терапия. Выбор той или иной группы антибиотиков на начальном этапе лечения осуществляется эмпирически, на основе предположений врача о возможном спектре бактериальной флоры, являющейся возбудителем инфекции. Гнойный характер воспаления чаще вызывает грамположи-тельная флора, а причиной гнойно-некротического и гнилостного характера воспаления в основном бывают грамотрицательные или анаэробные микроорганизмы [1-3]. Эмпирическая терапия не всегда приносит желаемый эффект - это связано с тем, что с течением времени, спустя несколько десятилетий после открытия антибиотиков, появились микроорганизмы, устойчивые или даже зависимые от антибактериальных препаратов. В каждом конкретном случае резистентность микрофлоры остается не известной для врача до получения результатов бактериологического исследования отделяемого из очага воспаления. В то же время наиболее широко распространенный метод определения чувствительности микрофлоры к антибиотикам - с помощью стандартных дисков на твердой универсальной питательной среде - позволяет получить первичный результат только через 3-4 суток, и в течение данного периода лечение антибиотиками проводится «в слепую». На фоне отмеченного в последнее время нарастания числа гнойных осложнений послеоперационного периода (14-40 %), гнойных заболеваний мягких тканей (2,5-12 случаев на 100 населения) и частоты встречаемости системного воспалительного ответа (до 62,5-77,6 % от числа гнойных инфекций) это становится серьезной проблемой современной клинической медицины [1-3, 6].
Следует признать, что в настоящее время существуют методы, позволяющие получить сведения о возбудителе и его резистентности в течение 2-3-х часов, например, способ лазерной спектрометрии (Walk-Away-40; Auto-Scan) [4, 7]. Однако высокая стоимость данных аппаратов и рас-
ходных материалов к ним в настоящее время ограничивает возможность их широкого клинического использования.
Другим важным аспектом является тот факт, что не всегда чувствительность микрофлоры к антибиотикам in vitro совпадает с эффективностью данного препарата in vivo. В ряде случаев даже при использовании этиотропной терапии клиницист не получает должного эффекта [1, 2, 5]. Особенно значимым это становится при наличии синдрома системной воспалительной реакции и различных формах сепсиса, при которых только высокоэффективное в отношении возбудителя антибактериальное средство позволяет добиться быстрого снижения микробной нагрузки на организм и обеспечивает необходимые условия для достижения максимальной эффективности лечения [ 1].
Целью настоящего исследования было определение динамики уровня С-реактивного белка для оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии при различных формах гнойно-некротических заболеваний мягких тканей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведено проспективное исследование результатов лечения 2250 больных с различными гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей, получивших стационарное лечение в период с 1998 по 2007 гг. в условиях гнойного хирургического отделения МУЗ ГКБ N° 1 г. Челябинска. Диагностику септических состояний у данных больных проводили согласно классификации, принятой в г. Чикаго в 1991 г [6]. В ходе исследований, в соответствии с наличием или отсутствием симптомов системной воспалительной реакции, все больные были разделены на две группы. В основную группу включены 1238 человек (55,1 %) с двумя и более симптомами системной воспалительной реакции, что мы расценивали как проявление генерализованной формы инфекции. Средняя длительность системного ответа у больных данной группы составила 5,7±0,12 суток. Группу сравнения составили 1012 пациентов (44,9 %) с одним симптомом системной воспалительной реакции или при отсутствии симптомов, что мы трактовали как проявление локальной формы инфекции.
В стационаре больные обеих групп получали комплексную терапию, которая включала адекватное оперативное вмешательство, антибактериальную, противовоспалительную и детоксикационную терапию. Первоначально до начала антибактериального лечения у всех больных производился забор материала для бактериологического исследования на чувствительность к антибиотикам во время первого оперативного вмешательства. В послеоперационном периоде, первые 3-5 суток, антибактериальная терапия носила эмпирический характер. В последующем для более длительной терапии использовали антибиотики, к которым была определена высокая чувствительность возбудителей при бактериологическом исследовании.
Для ранней оценки эффективности антибактериальной терапии у 705 больных обеих групп, помимо динамики клинической симптоматики (купирование или сохранение синдрома системного воспалительного ответа,
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XVI • №4 • 2009
уменьшение или исчезновение локальных признаков воспаления), мы использовали мониторинг С-реактивного белка крови (СРБ), концентрация которого напрямую связана со степенью бактериальной агрессии [2]. При этом у 302 больных отмечали локальную форму инфекции, а у 403 пациентов имела место генерализованная инфекция мягких тканей.
Исследования С-реактивного белка крови проводили методом латекс-агглютинации каждые 24 часа в первые 5 суток лечения, до определения чувствительности микрофлоры и в последующем через 48-72 часа до купирования признаков воспаления. На данную методику получено решение о выдаче патента на изобретение № 2006137984/15(041370) от 19 июля 2006 г.
РЕЗУЛЬТАТЫ1 ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При сравнении результатов бактериологических исследований и клинического эффекта от проводимой стартовой антибактериальной терапии у больных обеих групп было выявлено, что среди пациентов с гнойными процессами успешная эмпирическая терапия и совпадение чувствительности микрофлоры с назначенным препаратом были отмечены в 76 % случаев, а при гнилостно-некротических процессах - в 32 % случаев (р<0,05). В остальных случаях возбудители инфекции были резистентны к препаратам стартовой антибактериальной терапии.
В первые 5 суток от начала стационарного лечения у 705 больных с генерализованными и локальными формами инфекции мягких тканей проводили исследование уровня С-реактивного белка крови (табл. 1).
В соответствии с полученными данными, исходная концентрация С-реактивного белка крови у пациентов с локальными формами инфекции мягких тканей находилась в пределах 6,9-7,2 мг/л, а при генерализованной инфекции она была значительно выше и соответствовала уровню 24-32,5 мг/л.
В процессе лечения в каждой из групп были определены две подгруппы больных в зависимости от наличия или отсутствия клинического эффекта от проводимого лечения. При локальных формах инфекции выраженный эффект от консервативного лечения после операции отмечали в 82 % случаях в виде положительной динамики местной клинической симптоматики и нормализации температуры тела. При этом уровень С-реактивного белка
возвращался к норме у всех больных не позднее 3 суток от начала лечения. При генерализованных формах инфекции уменьшение воспалительных явлений и купирование симптомов системной воспалительной реакции в первые 24-72 часа имело место лишь у 27 % пациентов, а у остальных 73 % больных воспалительные изменения в очаге инфекции и синдром системного ответа сохранялись длительное время или имели тенденцию к прогрес-сированию. Уровень С-реактивного белка в данной подгруппе возвращался к норме в течение 4-5 суток лишь при наличии клинической эффективности антибактериальной терапии. В отсутствии клинического эффекта от антибактериальной терапии уровень С-реактивного белка крови либо сохранялся на прежнем, высоком, уровне, либо имел тенденцию к дальнейшему увеличению.
Для выявления и подтверждения предполагаемой зависимости концентрации С-реактивного белка крови и степени бактериальной обсемененности раны как основного фактора, поддерживающего воспаление в случае неэффективной антибактериальной терапии в послеоперационном периоде, было проведено сравнение сроков элиминации возбудителей и нормализации уровня данного маркера (табл. 2).
Полученные данные говорят о наличии статистически достоверной корреляции между адекватностью воздействия антибиотиков на раневую инфекцию, проявляющуюся снижением числа колоний образующих единиц патогенной флоры ниже критического уровня (К0Е=105/мл) и нормализацией концентрации С-реактивного белка крови (г л=0,94; г д=0,97 при р<0,05). При этом следует
у генер. ф 7 7 локал. ф ^ * * 7 ' А ^^
отметить, что сроки полной элиминации микрофлоры превышали сроки нормализации СРБ в 2,1-2,6 раза. При наличии клинического эффекта от антибактериальной терапии при локальных и генерализованных формах инфекции нормализация СРБ происходила на 2,3-5,4 сутки (р<0,05). В то же время при отсутствии эффекта от стартовой антибио-тикотерапии при локальных формах уровень СРБ нормализовался к 4,2 суткам, а при генерализованной инфекции - лишь к 15,6 суткам стационарного лечения (р<0,05).
Исходная средняя концентрация С-реактивного белка крови у пациентов с локальными формами инфекции мягких тканей находилась в пределах 6,9-7,2 мкг/л, что незначительно превышало норму, а при генерализованных формах инфекции СРБ соответствовал уровню 24-32,5 мг/л и отличался от верхней границы нормы в 4-5,5 раза. Био-
Таблица 1
Динамика уровня С-реактивного белка крови у больных с локальными и генерализованными формами инфекции мягких
тканей в 1-5 сутки
Форма инфекции мягких тканей Эффект от лечения (% больных) Концентрация С-реактивного белка крови (мг/л)
1-е сутки 2-е сутки 3-и сутки 4-е сутки 5-е сутки
Локальная форма (п=302) Генерализованная форма (п=403) Есть 82 * Нет 18 ** Есть 27% * Нет 73% ** 7,2 *0±0,04 6,9 **±0,09 24 *0±0,57 32,5 **±0,46 6.2 *0±0,03 * 7.3 **±0,07 18,4 *0±0,43 46,8 **±0,36 3.2 *0±0,02 * 6.3 **±0,06 12,5 *0±0,33 56 **±0,69 2,8 *0±0,02 * 4,7 **±0,07 7,1 *0±0,04 52 **±0,53 0 2,1±0,04 5,8 *0±0,02* 48 **±0,64
* - достоверное отличие показателей в подгруппах больных с имеющимся клиническим эффектом антибиотикотерапии (р*<0,001); ** - достоверное отличие показателей в подгруппах больных с отсутствием клинического эффекта антибиотикотерапии (р**<0,001); 0 - различия показателей внутри каждой из групп (р0<0,01) (критерий Манна-Уитни).
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
РАБОТЫ
Форма инфекции мягких тканей
Локальная форма (п=302)
Генерализованная форма (п=403)
логическое действие данного маркера, его прямая взаимосвязь с концентрацией бактерий, их токсинов и молекул микробного происхождения в крови [2] объясняет разницу концентраций СРБ у больных с локальными и генерализованными формами. При локальных формах очаг воспаления отграничен, что клинически сопровождается превалированием местной симптоматики. В то же время при генерализации инфекции первичный инфекционный очаг становится септическим, возбудитель или его токсины свободно проникают в кровь, что вызывает более выраженную ответную реакцию иммунной системы (повышение СРБ) с развитием клиники системного воспалительного ответа.
На фоне проводимого антибактериального лечения динамика уровня С-реактивного белка соответствовала клинической симптоматике и отражала эффект от применения стартового антибиотика. При совпадении чувствительности возбудителя и применяемого антибиотика клинический эффект сопровождался снижением уровня СРБ уже через 24 часа от начала лечения. В то же время при наличии резистентности микрофлоры к выбранному антибактериальному препарату на фоне сохранения клинических симптомов инфекции мягких тканей концентрация С-реактивного белка имела тенденцию к нарастанию или сохранялась на исходном повышенном уровне.
В процессе исследований было выявлен тот факт, что увеличение концентрации СРБ происходит во всех случаях септического характера инфекции мягких тканей, а при локальных инфекциях достаточно часто остается в пределах нормы. При сравнении сроков нормализации СРБ и различной степени элиминации микрофлоры очага воспаления было выявлено, что именно уменьшение количества возбудителей в очаге воспаления ниже критического для мягких тканей уровня КОЕ= 107мл было наиболее близко по срокам к моменту нормализации уровня С-реактивно-го белка. Период полной элиминации микроорганизмов превышал срок нормализации данного маркера при локализованных формах инфекции на 3,1-6,6 суток, а при генерализованных формах - на 7,4-16,8 суток.
Эти факты можно объяснить тем, что возбудителями гнойно-некротических инфекций мягких тканей часто являются представители условно-патогенной флоры, которая нередко представлена естественной микрофлорой кожи и слизистых оболочек [1, 2]. Для данных видов бактерий в организме человека существует особый порог «иммунной терпимости» [2]. Данный порог необходим для сосуществования бактерий и организма человека. В таких условиях лишь превышение определенного количественного барьера или присутствие естественной микрофлоры вне границ ее биоценоза приводит к активации ответной иммунной реакции и воспалению. Уменьшение количества возбудителей ниже уровня критического для мягких тканей, серозных полостей и т. д. или исчезно-
Таблица
Средние сроки элиминации микрофлоры ран и нормализации уровня С-реактивного белка крови у больных с генерализованными и локальными формами инфекции мягких тканей
Клинический эффект от лечения (% больных)
Есть Нет Есть Нет
82% * 18% ** 27% * 73% **
Сроки нормализации показателей (сут.)
С-реактивный белок
элиминация микрофлоры
ОЕ<105/мл
роста нет
2,3±0,11 *0 2,1±0,06 *0 5,4±0,04 *0 4,2±0,09 ** 3,8±0,07 ** 10,8±0,09 ** 5,4±0,27 *0 4,8±0,05 *0 12,8±0,06*0 _ 15,6±0,54 ** 13,7±0,1 ** 32,4±0,12 **
* - достоверное отличие показателей в подгруппах больных с имеющимся клиническим эффектом антибиотикотерапии (р*<0,01); ** - достоверное отличие показателей в подгруппах больных с отсутствием клинического эффекта антибиотикотерапии (р**<0,001); 0 - достоверное отличие показателей внутри каждой из групп (р0<0,01) (критерий Манна-Уитни).
вение возбудителей из внутренней среды организма приводит к активации противовоспалительной системы и соответствующему уменьшению провоспалительных медиаторов и белков острой фазы воспаления [1, 2].
Важно отметить и тот факт, что средние сроки нормализации С-реактивного белка крови, даже при наличии клинического эффекта от проводимой терапии, при генерализованной инфекции были в 2,3 раза больше, чем у больных с локальными формами инфекции. Причем у большинства пациентов с локальной инфекцией мягких тканей С-реак-тивный белок оставался в пределах нормы весь период лечения, чего не было ни у одного больного с генерализованной формой инфекции. Эту особенность взаимосвязи уровня С-реактивного белка от вида воспалительной реакции и формы инфекции, на наш взгляд, можно использовать для определения показаний к антибиотикотерапии и для контроля рациональной ее продолжительности.
ВЫВОДЫ
1. Тенденция к снижению уровня С-реактивного белка в течение 24-48 часов антибактериальной терапии после адекватной операции говорит об эффективности проводимого лечения. В то же время сохранение высокого уровня данного маркера или его постепенное увеличение указывает на наличие персистирующего очага инфекции или на отсутствие эффекта от применяемых антибактериальных препаратов.
2. Использование СРБ в клинических условиях доступно и высокоэффективно, особенно в ранние сроки проведения эмпирической антибактериальной терапии до получения данных бактериологического исследования чувствительности возбудителей инфекции.
3. При локализованных формах инфекции концентрация СРБ крови позволяет определять тактику лечения больных. Так, при нормальном уровне данного белка крови можно ограничиться адекватным хирургическим вмешательством и местным лечением очага инфекции, а наличие высокой концентрации данного маркера является показанием к дополнительному назначению антибактериальных препаратов. В то же время при генерализованных формах инфекции назначение общей антибактериальной терапии является обязательным компонентом лечения.
2
УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XVI • N04 • 2009
4. С-реактивный белок можно использовать в качестве объективного критерия для определения сроков окончания антибактериальной терапии, что повышает рациональность использования антибиотиков. Нормализация уровня данного показателя является показанием к завершению курса общей антибактериальной терапии, и дальнейшее воздействие на очаг воспаления может носить локальный характер в соответствии с фазой раневого процесса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ерюхин, И. А. Инфекция в хирургии. Старая проблема накануне нового тысячелетия / И. А. Ерюхин // Вестник хирургии. -1998. - Т. 157. - № 1. - С. 85-91.
2. Исаков, Ю. Ф. Сепсис у детей / Ю. Ф. Исаков, Н. В. Белобо-родова. - М. : Мокеев, 2001. - 368 с.
3. Кузин, М. И. Раны и раневая инфекция / М. И. Кузин, Б. М. Костюченок. - М. : Медицина, 1990. - 447 с.
4. Лыткин, М. И. Неоперативная санация у больных с акушерским и гинекологическим сепсисом / М. И. Лыткин, Ю. В. Цвелев, А. Н. Тулупов // Вестник хирургии. - 1989. - Т. 137. - № 9. - С. 28-31.
5. Руднов, В. А. Современные принципы антибактериальной терапии сепсиса / В. А. Руднов // Антибиотики и химиотерапия. -2000. - Т. 45. - № 7. - С. 3-5.
6. Bone, R. G. Let's agree on terminology : definition of sepsis / R. G. Bone // Crit. Care Med. - 1991. - Vol. 19. - № 7. - P. 973-976.
7. Rello, J. The value of rutine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia / J. Rello [et al] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997. - Vol. 156. - № 1. - P. 196-200.
РЕЗЮМЕ
Н. А. Бархатова
Динамика уровня С-реактивного белка крови как способ оценки эффективности антибактериальной терапии при гнойно-некротических заболеваниях мягких тканей
Приведены результаты динамического исследования концентрации С-реактивного белка (СРБ) крови при различных формах инфек-
ции мягких тканей. При проведении эмпирической антибактериальной терапии уровень СРБ отражает чувствительность микрофлоры к используемому препарату. Снижение СРБ через 24-48 часов от начала терапии свидетельствует об эффективности антибактериального средства, а отсутствие положительной динамики или тенденция к нарастанию концентрации СРБ указывают на резистентность микрофлоры к данному антибиотику При локализованных формах инфекции предложено оценивать уровень СРБ для определения показаний к общей антибактериальной терапии. При высоком уровне маркера назначение антибиотиков целесообразно, а при нормальном уровне показателя можно ограничиться локальным воздействием на очаг воспаления. При любых формах инфекции мягких тканей нормализация уровня СРБ является показанием к окончанию курса общей антибактериальной терапии на фоне продолжающегося местного лечения в зависимости от фазы раневого процесса.
Ключевые слова: С-реактивный белок, антибактериальная терапия, гнойно-некротическая инфекция мягких тканей
S UMMARY
N. A. Barkhatova
Dynamics of the serum C-reactive protein level in evaluation of antibacterial therapy efficacy in soft tissue septic infections
The paper presents the results of dynamic evaluation of the serum C-reactive protein (CRP) concentration in various soft tissue infections. Tn antibacterial therapy the CRP level demonstrates sensitivity of microflora to the agent used. Decrease of the CRP level in 24-48 h after the therapy start shows the efficacy of the antibacterial agent whereas absence of positive dynamics or a tendency to CRP level increase points to the microflora resistance to the antibiotic. In local soft tissue infections assessment of the CRP level is recommended as an indicator for general antibiotic therapy. In high CRP levels antibiotic therapy is advisable but when thes level is normal local application of the agent is preferable. In any forms of soft tissue infections normalization of the CRP level is an indication for cessation of antibacterial therapy, with the local therapy goinig on.
Key words: C-reactive protein (CRP), antibacterial therapy, septic soft tissue infections.
© Коллектив авторов, 2009 г УДК 616.717./718-006.3.04-089.849
В. А. Тришкин, Г. И. Гафтон, Е. В. Тришкина, С. М. Ергнян, И. Ю. Малых
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ РАДИОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМИ САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ, ПОДВЕРГШИХСЯ СБЕРЕГАТЕЛЬНЫМ ОПЕРАЦИЯМ
НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова
Результаты лечения саркомы мягких тканей (СМТ) нельзя признать удовлетворительными, так как пятилетняя выживаемость, по данным различных авторов, находится в пределах 45-60 %. Известна склонность сарком мягких тканей к упорному рецидивированию. По данным различных авторов, число местных рецидивов находится в пределах 15-60 % [4-6].
Полностью разрешить проблему местной девитализации опухоли без столь мощного фактора, как лучевая терапия, на современном этапе развития онкологии не представляется возможным [2]. Однако по-прежнему не существует единого мнения о том, проводить ли предоперационное или послеоперационное облучение [1, 3]. Не подвергается детальному обсуждению и проблема осложнений, возникающих при комбинированном лечении
Цель исследования: улучшение эффективности лечения больных саркомами мягких тканей конечностей, подвергшихся органосохраняющим операциям, путем использования послеоперационной лучевой терапии.
