CC BY
1
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13023
Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии дапаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
^ С.П. Гоголева1, А.С. Аметов1, Н.А. Черникова1, А.А. Шабалина2, К.В. Антонова2, М.Б. Хайкина3, Е.Р. Черницкая3, Н.В. Кушнир3, В.Н. Сташевская3
1 Кафедра эндокринологии ФГБОУДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования " Минздрава России, Москва
2 ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва 3 Эндокринологическое отделение ФБУ"Центральная клиническая больница гражданской авиации", Москва
Целью исследования являлось изучение влияния ингибитора натрий-глюкозного котранс-портера-2 (иНГЛТ-2) дапаглифлозина на динамику углеводного обмена и показателей ли-пидограммы у взрослых больных сахарным диабетом 2-го типа с ожирением. В исследование включено 60 пациентов (24 мужчины, 36 женщин) в возрасте от 39 до 77 лет (средний возраст 40,2 ± 8,3 года) с подтвержденным диагнозом сахарного диабета 2-го типа в сочетании с ожирением (средний индекс массы тела 31,1 ± 1,3 кг/м2), ранее не получавших иНГЛТ-2. К терапии метформином был добавлен дапаглифлозин. Пациенты были разделены на 2 группы: 22 пациента, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, вошли в группу дапагли-флозин 10 мг; 38 пациентов, получавших статины до момента включения в исследование без достижения целевых значений липидограммы, вошли в группу дапаглифлозин 10 мг + стати-ны (доза статинов не менялась по сравнению с получаемой до начала исследования). В последующие 24 нед у пациентов исследовали параметры углеводного обмена (глюкоза плазмы натощак, гликированный гемоглобин) и липидограммы (общий холестерин (ОХС), липо-протеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), тригли-цериды (ТГ), липопротеин (а) (ЛП(а)), малая атерогенная субъединица ЛПНП ^ПНП)) в динамике: исходно и в ответ на терапию. На фоне лечения отмечено статистически значимое снижение некоторых показателей липидограммы как в группе дапаглифлозин 10 мг + статины, так и в группе дапаглифлозин 10 мг. Уровень ОХС у пациентов группы дапаглифлозин 10 мг снизился с 6,1 (5,2—7,1) до 5,0 (4,4—5,7) ммоль/л, у пациентов группы дапаглифлозин 10 мг + статины - с 5,6 (3,6-6,8) до 4,9 (3,8-5,7) ммоль/л, уровень ТГ - с 3,7 (0,4-4,7) до 2,1 (0,3-3,3) ммоль/л и с 2,6 (0,3-3,4) до 2,1 (0,4-3,7) ммоль/л соответственно, уровень ЛПНП -с 2,8 (1,0-3,8) до 1,9 (1,6-2,2) ммоль/л и с 2,7 (1,1-3,7) до 1,9 (1,5-2,3) ммоль/л соответственно (р < 0,05 во всех случаях). Статистически значимой динамики уровней ЛПВП, ЛП(а), sЛПНП выявлено не было. За период лечения дапаглифлозином значения изученных показателей снизились как у пациентов, ранее не получавших гиполипидемическую терапию, так и у пациентов, получавших статины без достижения целевых значений липидограммы. Ключевые слова: дапаглифлозин, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия.
Введение
Заболеваемость сахарным диабетом (СД) и возрастающая смертность населения
Контактная информация: Гоголева Сайыына Петровна, saina.gogoleva@inbox.ru
от него длительное время являются актуальными проблемами здравоохранения. В 2021 г. в мире по причине СД, по данным IDF (International Diabetes Federation — Международная федерация диабета), умер-
ло 6,7 млн. человек [1]. Высокая смертность при СД 2-го типа связана в первую очередь с очень высоким риском сердечно-сосудистых событий (ССС) у таких больных [2, 3]. При этом известно, что раннее выявление факторов риска и своевременные меры по их коррекции позволяют снизить риск развития ССС и, следовательно, смерти. Дис-липидемия — одно из наиболее часто выявляемых сопутствующих СД состояние, а также один из ведущих факторов развития ССС, и ее коррекция позволяет улучшить прогноз у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, к числу которых относятся больные СД. При изучении уровней липидов плазмы при СД 2-го типа были выявлены сниженные уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А-I, а также повышенные уровни триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В (апоВ), основного белка ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Известно, что ЛПНП и другие апоВ-содержащие липопротеины (липопротеин (а) (ЛП(а)), липопротеиды промежуточной плотности, ЛПОНП) принимают непосредственное участие в формировании атеросклеротических бляшек и связаны с повышением частоты ССС, а снижение их концентрации позволяет уменьшить выраженность атеросклероти-ческих изменений [4]. Липопротеин (а) — это подтип ЛПНП, содержащий в своем составе также молекулу апоА. Считается, что высокие концентрации ЛП(а) являются ранним предиктором развития атероскле-ротических изменений в сосудах, однако обращает на себя внимание тот факт, что данные некоторых исследований свидетельствуют об обратной взаимосвязи риска развития СД 2-го типа и уровня ЛП(а) [5].
При выборе тактики лечения СД важно не только учитывать возможность эффективного управления углеводным обменом, но и стараться не усугубить прогноз пациентов, имеющих очень высокий риск ССС. Известно, что прием некоторых
сахароснижающих препаратов был связан с увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Первые описания ингибиторов натрий-глюкозного котранспор-тера-2 (иНГЛТ-2) характеризовали потенциал этих препаратов в отношении ССС. Препараты приводят к блокированию обратного захвата глюкозы в проксимальных почечных канальцах и развитию глюкоз-урии, они также ингибируют реабсорбцию натрия и способствуют снижению объема циркулирующей крови. В результате наблюдается снижение артериального давления и уменьшение массы тела, что потенциально лежит в основе доказанной эффективности иНГЛТ-2 в отношении сердечно-сосудистых исходов и смерти [7, 8]. В качестве других возможных объяснений в числе прочих обсуждаются влияние препаратов на метаболизм жира и прямое инги-бирование натрий-водородного обменника сердца [9, 10].
В обширном метаанализе T.A. Zelniker et al. было установлено, что терапия иНГЛТ-2 ассоциирована со снижением частоты серьезных неблагоприятных ССС (major adverse cardiovascular events, MACE) на 11% и сердечно-сосудистой смертности или госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 23% [8]. В настоящее время в доступных публикациях, исследующих влияние иНГЛТ-2 на липидный обмен, описаны случаи повышения уровней атерогенных фракций липопротеинов, а также улучшения липидного профиля на фоне терапии. Например, по данным литературы, имеются сведения как о повышении уровней ЛПНП и ЛПВП на фоне снижения уровня ТГ, так и о снижении уровней ЛПНП, ТГ и общего холестерина (ОХС) на фоне терапии дапаглифлозином [11, 12].
С целью дальнейшего изучения этого вопроса мы исследовали влияние иНГЛТ-2 дапаглифлозина на динамику параметров углеводного обмена и основных показателей липидограммы, а также некоторых маркеров атеросклероза в плазме крови у взрослых больных СД 2-го типа с ожирением.
Рекомендации по ведению больных
Материал и методы
В исследование включено 60 пациентов (24 мужчины, 36 женщин) в возрасте от 39 до 77 лет (средний возраст 40,2 ± 8,3 года) с подтвержденным диагнозом СД 2-го типа в сочетании с ожирением (средний индекс массы тела 31,1 ± 1,3 кг/м2), госпитализированных в отделение эндокринологии ФБУ "Центральная клиническая больница гражданской авиации" (Москва). Критерии включения: СД 2-го типа, индекс массы тела >30 кг/м2, возраст от 18 лет, отсутствие в анамнезе приема препаратов ряда иНГЛТ-2. Пациенты с хронической болезнью почек IV—V стадии (скорость клубоч-ковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration — Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек)), выраженным нарушением функции печени (повышение уровня печеночных трансаминаз аланин-аминотрансферазы и/или аспартатами-нотрансферазы более чем в 2,5 раза выше нормы) на фоне терапии, печеночной недостаточностью в исследование не включались. Из 60 обследованных 38 пациентов получали терапию статинами до начала исследования без достижения компенсации липидного обмена. Доза статинов в течение всего срока наблюдения не изменялась.
Дизайн исследования. После включения в исследование и проведения скринингового
визита пациентам к терапии метформи-ном добавляли 10 мг дапаглифлозина 1 раз в день в течение 24 нед. Также пациенты обучались принципам рационального питания ("Тарелка здорового питания" Гарвардской школы общественного здравоохранения [13]) в школе диабета. Для анализа было сформировано 2 группы больных СД 2-го типа с ожирением, ранее получавших монотерапию метформином: 22 пациента, которые до включения в исследование не получали гиполипидемическую терапию, вошли в группу дапаглифлозин 10 мг (мет-формин + дапаглифлозин без статинов); 38 пациентов, получавших терапию ста-тинами до начала исследования, вошли в группу дапаглифлозин 10 мг + статины и продолжили прием гиполипидемической терапии без изменения дозировок. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. При анализе результатов исследования в качестве контрольных данных использовались исходные значения показателей углеводного и липидного обмена, зафиксированные до добавления к терапии дапаглифлозина.
Через 24 нед лечения дапаглифлозином наряду с параметрами углеводного обмена (глюкоза плазмы натощак, гликированный гемоглобин (НЬА1с)) оценивались показатели липидограммы (ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, ЛП(а), малая атерогенная субъединица ЛПНП ^ПНП)) (рисунок).
22 человека 24 нед
Дизайн исследования. Здесь и в табл. 2: ГПН - глюкоза плазмы натощак.
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов (M ± SD)
Показатель Группа дапаглж 10 мг (n = 2 шозин !2) Группа дапаглифлозин 10 мг + статины (n = 38) Референсные значения
Возраст, годы 49,7 ± 9,9 48,2 ± 6,9 -
Мужчины, % 55 37 -
Индекс массы тела, кг/м2 30,4 ± 1,4 32,2 ± 5,9 18,0-25,0
Окружность талии, см 93,8 ± 9,8 94,7 ± 8,9 <80,0 для женщин <94,0 для мужчин
Длительность СД, годы 4,9 ± 2,7 8,7 ± 5,1 -
Таблица 2. Показатели липидограммы исходно и через 24 нед после добавления дапаглифлозина у обследованных (M (Min—Max))
Показатель Группа дапаглифлозин 10 (n = 22) мг Группа дапаглифлозин 10 мг + статины (n = 38)
исходно 24 нед p исходно 24 нед p
ОХС, ммоль/л 6,1 (5,2-7,1) 5,0 (4,4-5,7) 0,04 5,6 (3,6-6,8) 4,9 (3,8-5,7) 0,04
ЛПНП, ммоль/л 2,8 (1,0-3,8) 1,9 (1,6-2,2) 0,02 2,7 (1,1-3,7) 1,9 (1,5-2,3) 0,02
ЛПВП, ммоль/л 1,2 (0,5-1,8) 1,7 (0,9-2,7) 0,60 1,2 (0,9-1,8) 1,7 (0,9-2,6) 0,06
ТГ, ммоль/л 3,7 (0,4-4,7) 2,1 (0,3-3,3) 0,02 2,6 (0,3-3,4) 2,1 (0,4-3,7) 0,08
ЛП(а), мг/дл 16,4 (9,3-26,4) 15,2 (7,5-19,0) 0,60 12,2 (11,2-25,0) 13,1 (8,5-21,0) 0,63
яЛПНП, ммоль/л 33,2 (13,0-29,6) 30,6 (11,2-25,6) 0,20 23,2 (12,2-35,6) 21,5 (11,5-24,1) 0,30
ГПН, ммоль/л 8,1 (5,0-9,4) 7,3 (4,8-7,6) 0,04 7,6 (4,5-8,9) 6,5 (4,2-6,7) 0,03
HbA1c, % 7,9 (6,5-8,9) 7,5 (6,6-7,9) 0,03 7,8 (6,1-8,4) 6,9 (6,7-7,4) 0,01
Статистическая обработка данных выполнена с помощью программного пакета Statistica 10 (TIBCO Software Inc., PaloAlto, CA, США). Полученные результаты были описаны с использованием среднего значения ± стандартное отклонение (M ± SD), а также среднего (минимальное-максимальное) значения (M (Min—Max)). Нормальность распределения параметров проверялась при помощи теста Андерсона-Дар-линга. При сравнении средних величин между группами расчет проводился с использованием t-критерия Стьюдента. Для оценки динамики показателей использовался критерий Вилкоксона. Различия считались значимыми при р < 0,05.
Результаты
Половозрастной состав и клинические характеристики групп представлены в
табл. 1. Из представленных данных следует, что пациенты анализируемых групп имели дислипидемию, а при попарном анализе были выявлены различия в половозрастных характеристиках и метаболических показателях между группами. Так, в группе дапа-глифлозин 10 мг превалировали мужчины, а в группе дапаглифлозин 10 мг + стати-ны — женщины.
При сравнении исходных показателей липидограммы и углеводного обмена у пациентов статистически значимых различий между группами выявлено не было (табл. 2).
За период лечения значения изученных показателей (ОХС, ТГ, ЛПНП, НЬА1с, глюкоза плазмы натощак) снизились в обеих группах (см. табл. 2). Динамика уровней ЛПВП, ЛП(а), sЛПНП не была статистически значимой.
Рекомендации по ведению больных
Межгрупповые различия изученных показателей по истечении 24 нед использования дапаглифлозина статистической значимости не имели.
Таким образом, изменения показателей липидного спектра плазмы на фоне добавления к терапии дапаглифлозина были сопоставимы у пациентов, получавших и не получавших статины.
Обсуждение
Наиболее частыми побочными эффектами терапии иНГЛТ-2 являются развитие урогенитальных инфекций, повышение риска кетоацидоза, переломов, ампутаций нижних конечностей, гангрены Фурнье и др. [14]. В проведенном нами исследовании терапия дапаглифлозином не ассоциировалась с их развитием. Также не было отмечено случаев вынужденной отмены препарата в связи с нежеланием пациентов продолжать участие в исследовании или согласно критериям исключения. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что дапаглифлозин у пациентов с СД 2-го типа, которые ранее принимали мет-формин, не только обеспечивает эффективный контроль углеводного обмена, но также способствует улучшению показателей липидного обмена, даже у пациентов, не получающих фоновую терапию статинами.
По данным литературы, иНГЛТ-2 приводят к снижению уровня HbAlc в среднем на 0,5—1,0% [14], что подтвердилось результатами проведенного нами исследования.
Также настоящее исследование показывает, что дапаглифлозин в качестве дополнения к терапии метформином не вызывает нежелательных изменений уровня липи-дов в плазме крови у взрослых больных СД 2-го типа, независимо от того, получают ли они фоновую гиполипидемическую терапию. Несмотря на сравнительно небольшое число участников, в исследовании было выявлено статистически значимое снижение уровней ОХС, ЛПНП и ТГ. Примечателен тот факт, что не только не наблюдалось
увеличения уровня ЛПНП в плазме крови (что ранее отмечалось в исследованиях по изучению влияния иНГЛТ-2 на показатели липидного спектра [11]), но и было выявлено его снижение. Эти изменения сопровождались также снижением уровней ОХС и ТГ в обеих группах, что тоже может свидетельствовать об эффектах иНГЛТ-2 в отношении показателей липидограммы.
Данное исследование было проведено с целью изучения влияния иНГЛТ-2 на показатели липидного обмена у пациентов с СД 2-го типа. Зафиксированное снижение уровня ЛПНП, наблюдавшееся как в группе дапаглифлозина, так и в группе да-паглифлозина в сочетании со статинами, может играть роль в профилактике сердечно-сосудистых осложнений СД. В исследованиях по изучению сердечно-сосудистой безопасности иНГЛТ-2, а также влияния препаратов на смертность были продемонстрированы обнадеживающие результаты [14]. По данным литературы, снижение общей смертности на фоне лечения иНГЛТ-2 достигает 32%, частота MACE (нефатальный инфаркт миокарда или инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) снижается на 11% (отношение рисков 0,89 (95% доверительный интервал 0,83—0,96); р = 0,001), а риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу сердечной недостаточности — на 23% (отношение рисков 0,77 (95% доверительный интервал 0,71—0,84); р < 0,0001) [8]. Однако обращает на себя внимание, что данные многих исследований свидетельствуют об увеличении уровня ЛПНП при применении у пациентов некоторых иНГЛТ-2, в частности эмпа-глифлозина и канаглифлозина [15]. Что касается дапаглифлозина, результаты наиболее крупного посвященного ему исследования, DECLARE-TIMI 58, не освещают динамику уровня ЛПНП на фоне лечения, однако данные многих других исследований свидетельствуют как о повышении, так и о снижении уровня ЛПНП [8]. Для максимальной эффективности назначения
препаратов данной группы у пациентов не только с СД, но и с дислипидемией важно понимать механизмы, лежащие в основе изменений показателей липидного обмена, развивающихся на фоне терапии иНГЛТ-2. Наиболее вероятно, они связаны с метаболизмом свободных жирных кислот, влиянием препаратов на скорость липолиза, на массу тела, инсулинорезистентность и т.д. [16]. Требуется дальнейшее углубленное изучение этих механизмов, так как до сих пор нет однозначного ответа на вопрос, что именно приводит к изменениям концентрации холестерина и других показателей липидного спектра.
Заключение
Дапаглифлозин способствовал умеренному снижению уровня НЬА1с и глюкозы плазмы натощак, однако особый интерес представляют зафиксированные по результатам исследования статистически значимые изменения показателей липидо-граммы. Требуется более глубокое изучение данного вопроса и механизмов, лежащих в основе изменений, зафиксированных по результатам нашего исследования. В настоящее время эта работа продолжается.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Dapagliflozin Effects on the Dynamics of Plasma Lipid Levels in Patients with Type 2 Diabetes Melius S.P. Gogoleva, A.S. Ametov, N.A. Chernikova, А.А. Shabalina, K.V. Antonova, М.B. Khaikina, Е.R. Chernitskaya, N.V. Kushnir, and V.N. Stashevskaya
The aim of this study was to evaluate the influence of dapagliflozin, a sodium—glucose cotransporter type 2 (SGLT2) inhibitor, on the dynamics of carbohydrate metabolism and plasma lipid levels in adult patients with type 2 diabetes mellitus and obesity. The study group consisted of 60 patients (24 men and 36 women) aged 39 to 77 years (the mean age of 40.2 ± 8.3 years) with a confirmed diagnosis of type 2 diabetes mellitus in combination with obesity (mean body mass index of 31.1 ± 1.3 kg/m2) who had not previously received SGLT2 inhibitors. Dapagliflozin was added to metformin therapy. The patients were divided into 2 groups: 22 patients who were not previously treated with lipid-lowering therapy were included in the dapagliflozin 10 mg group; 38 people treated with statins before study enrollment who did not achieve the target lipid levels were included in the dapagliflozin 10 mg + statins group (the statins intake dosage remained the same as prior to study initiation). Over the next 24 weeks, the parameters of glucose (fasting plasma glucose, glycated hemoglobin) and lipid metabolism (total cholesterol, low-density lipoproteins (LDL), high-density lipoproteins (HDL), triglycerides (TG), lipoprotein(a) (Lp(a)), small atherogenic LDL subunit (sLDL)) were dynamically assessed. Dapagliflozin led to a statistically significant decrease in some parameters of lipid profile both in dapagliflozin 10 mg and dapagliflozin 10 mg + statins groups. Total cholesterol level decreased from 6.1 (5.2—7.1) to 5.0 (4.4—5.7) mmol/L (p < 0.05) in patients of dapagliflozin 10 mg group and from 5.6 (3.6—6.8) to 4.9 (3.8—5.7) mmol/L (p < 0.05) in patients of dapagliflozin 10 mg + statins group. Triglycerides levels decreased in patients of dapagliflozin 10 mg group from 3.7 (0.4—4.7) to 2.1 (0.3—3.3) mmol/L (p < 0.05) and in the dapagliflozin 10 mg + statins group from 2.6 (0.3—3.4) to 2.1 (0.4—3.7) mmol/L (p < 0.05). In the group without statins, the LDL level also decreased from 2.8 (1.0-3.8) to 1.9 (1.6-2.2) mmol/L (p = 0.01), while in dapagliflozin + statins group the same indicator decreased from 2.7 (1.1-3.7) to 1.9 (1.5-2.3) mmol/L (p < 0.05). No statistically significant dynamics of HDL, Lp(a), and sLDL levels were detected. Dapagliflozin improved LDL and TG plasma levels both in patients who had not previously received lipid-lowering therapy and in patients who simultaneously received statins without effect. Key words: dapagliflozin, type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia.
