CC BY
19
Н.Н. Аверко, А.М. Чернявский, М.В. Викторова, М.Г. Пустоветова*
Динамика показателей клинического статуса и эндотелиальной дисфункции после операции коронарного шунтирования у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе
ФГУ «ННИИПК
им. акад. Е.Н. Мешалкина»
Минздравсоцразвития
России, 630055,
Новосибирск,
ул. Речкуновская, 15,
* ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, 630091, Новосибирск, Красный просп., 52
УДК: 616.127-055.2-089.168.1 ВАК 14.01.05
Поступила в редакцию 27 октября 2010 г.
© Н.Н. Аверко, А.М. Чернявский, М.В. Викторова, М.Г. Пустоветова, 2011
Цель: выявить особенности клинического статуса и показателей эндотелиальной дисфункции после коронарного шунтирования у женщин с ишемической болезнью сердца, оперированных в периоде физиологической менопаузы. У 80 женщин с ИБС, оперированных в постменопаузе (I группа), и 20 женщин в репродуктивном периоде (II группа) проведен сравнительный анализ клинических показателей в комплексе с параметрами липидного спектра, антиоксидантной системы и эндотелиальной дисфункции - оксида азота, эндотелина, фактора Виллебрандта, на предоперационном и послеоперационном этапах (7-14-е сутки после операции). Клинический статус женщин с ИБС, направленных на операцию коронарного шунтирования в постменопаузе, отличался от аналогичного статуса женщин с ИБС репродуктивного периода достоверно большей частотой тяжелых функциональных классов стенокардии (III-IV CCS), метаболического синдрома, сопутствующей цереброваскулярной и аритмической патологии. Среднегрупповые показатели оксида азота и антиоксидантной системы были достоверно ниже должных величин и показателей у женщин репродуктивного периода, что в комплексе с достоверным преобладанием показателей эндотелина и фактора Виллебрандта свидетельствует о более выраженной эндотелиальной дисфункции у женщин с эстрогенодефицитом. На 7-14-е сутки после операции сердечно-сосудистые осложнения наблюдались только у женщин в постменопаузе и были представлены различными формами цереброваскулярной недостаточности и нарушениями ритма. Показатели оксида азота после операции возросли в обеих группах с достоверным преобладанием в первой, содержание эндотелина снизилось, а фактора Виллебрандта увеличилось в обеих группах без достоверного межгруппового различия. Полученные результаты позволяют считать постменопаузу у женщин с ИБС фактором риска цереброваскулярных и аритмических осложнений после операции коронарного шунтирования и обосновывают целесообразность коррекции лечебной и реабилитационных программ у данной категории оперированных больных включением церебральных протекторов, гипотензивных препаратов, уменьшающих дисфункцию эндотелия, антиоксидантов, кардиометаболической и антиаритмической терапии. Ключевые слова: постменопауза; цереброваскулярные осложнения; эндотелиальная дисфункция; коронарное шунтирование.
Среди методов хирургического лечения ишемической болезни сердца в настоящее время лидирует коронарное шунтирование (КШ). Дальнейшее повышение эффективности хирургического лечения требует выделения клинических групп, наиболее неблагоприятных в прогностическом плане, с тем чтобы внести коррективы в существующие профилактические и реабилитационные программы. Повышение риска заболевания ишемической болезнью сердца у женщин во время постменопаузы, нарастание у них тяжести заболевания и частоты осложнений [1, 3] позволяют предположить определенные клинические и метаболические особен-
ности течения послеоперационного периода после коронарного шунтирования.
Тесные взаимосвязи эстрогенодефи-цита с параметрами дисфункции эндотелия, являющейся фактором инициации и прогрессирования атеросклероза [6], обосновывают комплексное рассмотрение динамики показателей клинического статуса и эндотелиальной дисфункции до и после коронарного шунтирования у женщин, оперированных в постменопаузе.
Цель исследования - выявить особенности динамики клинического статуса и показателей эндотелиальной дисфункции после коронарного шунтирования
у женщин с ишемической болезнью сердца, оперированных в периоде физиологической постменопаузы.
материал и методы
Обследованы 100 женщин с ИБС, оперированных в НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина в период с 2005 г. по 2008 г. Всем больным выполнялось хирургическое лечение ИБС - прямая реваскуляриза-ция миокарда методом аорто- или маммарокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения. У 80 больных операция выполнялась в периоде постменопаузы (I группа - основная) и у 20 женщин - в репродуктивном периоде (II группа - контрольная).
Проведено изучение клинических показателей в комплексе с параметрами липидного спектра, антиок-сидантной системы и эндотелиальной дисфункции -оксида азота, эндотелина, фактора Виллебрандта на предоперационном и госпитальном послеоперационном этапах (7-14-й день после операции). Исследование липидного спектра крови проводили на биохимическом анализаторе Konelab-20 (Финляндия).
Антиоксидантную активность сыворотки крови определяли на биохемилюминометре «Скиф-0306» (СКТБ «Наука», Красноярск). Количественное определение фактора Вил-лебрандта проводилось фотоэлектрометрическим методом. Концентрация NO в сыворотке крови определялась с помощью реакций Грисса со спектрофотометричес-кой оценкой. Эндотелин определяли методом иммуно-ферментного анализа по инструкции тест-системы.
Возраст больных, включенных в исследование, колебался от 37 до 64 лет, составляя в среднем 56,0 лет. Среднегрупповой показатель возраста женщин, оперированных в постменопаузе - 58,7±3,2 лет, в репродуктивном периоде - 46,2±3,8 лет.
Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с применением корреляционного анализа и t-критерия Стьюдента. Определялись следующие величины: среднее арифметическое значение (М), средняя ошибка среднего арифметического значения (m) и t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05. Все математические расчеты и вычисления статистических показателей проводились с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (США) for Windows.
результаты
Перед операцией сравнение показателей весо-росто-вого индекса массы тела (ИМТ - индекс Кетле) в выделенных группах показало преобладание лиц с избыточной массой тела (ИМТ 25,0-29,9) и ожирением (ИМТ 30 и более) у больных первой группы и, напротив, пре-
обладание лиц с низкой (ИМТ 15,0-19,9) и нормальной массой тела (ИМТ 20,0-24,9) во второй группе (табл. 1). Общее количество женщин с избыточным весом и ожирением, находящихся в постменопаузе (I группа), составило 91,2% (n = 73) против 70,0% (n = 14) (p<0,05) у женщин репродуктивного периода (II группа).
Артериальная гипертензия, выявленная в общем массиве обследованных женщин у 88 больных (88,0%) обеих групп, различалась по частоте в первой и второй группах. Так, в первой группе ее частота составила 90,0% (n = 72), превышая в 1,3 раза частоту АГ во второй группе, где она диагностирована у 80,0% больных (n = 16) (p>0,05). По степени АГ достоверных различий в группах не выявлено (табл. 1). Следует отметить в обеих группах преобладание высокой АГ (III степени), частота которой составляла 73,6% (n = 53) и 75,0% (n = 12) соответственно в первой и второй группах (табл. 1).
Из 88 больных обеих групп с артериальной гипертензией ЭКГ критерии гипертрофии миокарда левого желудочка отмечены у 27 (30,7%) больных. При этом у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе (I группа) частота гипертрофии миокарда ЛЖ составила 33,3 % (n = 24), в то время как у больных контрольной группы она была в 2,2 раза меньше и составляла 15,0% (n = 3) (р<0,05) (табл. 1).
Стенокардия наблюдалась с близкой частотой у больных первой и второй групп, составляя 93,8% (n = 75) и 90,0% (n = 18) соответственно (табл. 1). Наиболее тяжелые классы стенокардии (III и IV по CCS) чаще наблюдались у женщин в постменопаузе (I группа), составляя 92,1 % (n = 69) против 77,9% (n = 14) (р<0,05) у женщин репродуктивного возраста (II группа) (табл. 1).
Частота нарушений ритма преобладала в первой группе (15%, n = 12), превышая соответствующий показатель во второй группе в три раза (5,0%, n = 1) (р<0,05), при этом выявлено преобладание в первой группе мерцательной аритмии среди других видов аритмий (66,6%, n = 8) (табл. 2).
Только у женщин в постменопаузе (I группа) наблюдались различные формы хронической цереброваскулярной недостаточности - остаточные явления нарушения мозгового кровообращения у 7,5% больных (n = 6), транзитор-ные ишемические атаки в 1,3% случаев (n = 1), дисцирку-ляторная энцефалопатия у 5,0% больных (n = 4) (табл. 2).
Сахарный диабет второго типа в 1,3 раза встретился чаще у больных первой группы, составив 40,0% (n = 32) против 30,0% (n = 6) у больных второй группы (р<0,05).
При рассмотрении показателей липидного метаболизма выявлены более высокие по сравнению с нормой концентрационные показатели липидного спектра у больных обеих групп. Однако в группе женщин, находящихся в постменопаузе, ате-рогенные показатели липидного спектра имели тенденцию к большей степени выраженности, чем у женщин репродуктивного периода (см. табл. 1).
Таблица 1
Исходные показатели клинического статуса и атерогенных липидов в сыворотке крови у больных в постменопаузе и репродуктивном периоде
Показатель
Число больных (n = 100) I группа (n = 80) Постменопауза
II группа ( n = 20) Репродуктивный период
n % n %
15-19,9 1 1,3 1 5,0 р>0,05
Весо-ростовой 20-24,9 6 7,5 5 25,0 р<0,05
25-29,9 28 35,0 4 20,0 р>0,05
(ИМТ, кг/м2) 30-39,9 45 56,2 9 45,0 р>0,05
>40 1 5,0
Всего 80 100,0 20 100,0
Артериальная гипертензия(%) Общая частота 72 90,0 16 80,0 р>0,05
Вторая степень 19 26,4 4 25,0 р>0,05
Третья степень 53 73,6 12 75,0 р>0,05
Гипертрофия миокарда левого желудочка (ЭКГ) 24 33,3 3 15,0 р<0,05
Общая частота 75 93,8 18 90,0 р>0,05
Стабильная ФК I 1 1,3 - -
стенокардия ФК II 4 5,3 3 16,7 р<0,05
ФК III 61 81,4 10 55,7 р<0,05
ФК IV 8 10,7 4 22,2 р>0,05
Липопротеиды Общий холестерин (<5,2) 6,0±1,5 5,7±1,2 р>0,05
(ммоль/л) ХС-ЛПНП (2,0-3,4) 3,9±1,6 3,7±1,2 р>0,05
М±т Триглицериды (0,4-1,9) 2,2±1,2 1,8±0,6 р>0,05
р
Таблица 2
Частота показателей клинического статуса до и после коронарного шунтирования у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе и репродуктивном периоде
ЖЭ - желудочковая экстра-систолия, МА - мерцательная аритмия, а-V - атрио-вентрикулярная
Клинический показатель Перед операцией 7-14-й день после операции
Постменопауза Репродуктивный Постменопауза Репродуктивный
n = 80 период n = 20 n = 80 период n = 20
Группа 1 2 3 4
ЖЭ 16,7 (n = 2) 100,0 (n = 1) 0 0
Нарушения МА 66,6 (n = 8) 0 100,0 (n = 7) 0
ритма сердца (%) a-v блокада 16,7 (n = 2) 0 0 0
Всего 15,0 (n = 12) 5,0 (n = 1) 8,8 (n = 7) 0
Нарушения ДЭ 5,0 (n = 4) 0 1,3 (n = 1) 0
ТИА 1,3 (n = 1) 0 1,3 (n = 1) 0
мозгового кровообращения ОНМК 7,5 (n = 6) 0 1,3 (n = 1) 0
Всего 13,8 (n = 11) 0 3,8 (n = 3) 0
Выявленное у включенных в обследование женщин с ИБС сочетание избыточной массы тела и ожирения, артериальной гипертензии, атерогенных сдвигов липидного спектра и сахарного диабета второго типа позволило диагностировать метаболический синдром (ВОЗ, 1998) у 38 пациенток (38%). При этом отмечено преобладание в 1,3 раза частоты метаболического синдрома у больных, находящихся в постменопаузе (I группа - 40,0%, п = 32, II группа - 30,0%, п = 6) (р<0,05).
Показатель содержания в крови оксида азота у больных первой группы был ниже нормы и достоверно ниже соответствующего показателя во второй группе (табл. 3). Содержание вазоконстриктора эндотелина, повышенное в обеих группах, было в 2,1 раза больше у женщин в постменопаузе (р<0,05), чем в группе репродуктивного периода (табл. 3).
Показатель фактора Виллебрандта, являющийся верифицированным маркером дисфункции эндотелия, в первой группе превы-
Таблица 3
Динамика показателей эндотелиальной дисфункции и антиоксидантной системы после операции коронарного шунтирования у женщин в постменопаузе и репродуктивном периоде
* р<0,05
Перед операцией После операции
Показатель постменопауза п = 80 репродуктивный период п = 20 постменопауза репродуктивный период
Группа 1 2 3 4
Оксид азота (7,0 и более, мМ/мл) 4,7±0,9 9,4±0,5* 1-2 6,2±0,8 10,3±0,5* 3-4
Эндотелин (<0,5 пкг/мл) 1,7±0,3 0,81±0,04* 1-2 1,5±0,3 0,75±0,03* 3-4
Фактор Виллебрандта (80 - 120%) 123,3±6,5 102,3±5,4* 1-2 127,1 ±4,5 112,5±4,4
Антиоксидантная система (1,7 и >, у.е.) 1,5 ±0,2 1,9 ±0,1* 1-2 1,8±0,1 2,1 ±0,1
шал верхнюю границу нормы и достоверно превосходил аналогичный показатель во второй группе (табл. 3).
Уровень антиоксидантной защиты у женщин с ИБС в постменопаузе был достоверно ниже по сравнению с должными значениями и аналогичными показателями у женщин с ИБС, находящихся в репродуктивном периоде, у которых данный показатель был в пределах нормы (табл. 3).
На 7-14-е сутки после операции возвратная стенокардия отсутствовала у больных обеих групп.
Послеоперационные сердечно-сосудистые осложнения наблюдались только у женщин, оперированных в постменопаузе, и были представлены нарушениями ритма - мерцательной аритмией (8,8%, п = 7) и различными формами цереброваскулярной недостаточности (3,8%, п = 3) - острым нарушением мозгового кровооб-
ращения (1,3%, п = 1), транзиторными ишемическими атаками (1,3%, п = 1), дисциркуляторной энцефалопатией I степени. Послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у женщин, оперированных в репродуктивном периоде, не наблюдалось (см. табл. 2).
После операции показатели оксида азота возросли в обеих группах, но преимущественно у больных в постменопаузе - на 31,9% против 14,4 % группы женщин репродуктивного периода (табл. 3, рисунок). Содержание эндотелина снизилось в первой группе на 11,2%, во второй на 7,4%. Концентрация в крови фактора Вил-лебрандта увеличилась в обеих группах без достоверного межгруппового различия (табл. 3, рисунок).
Показатели антиоксидантной активности после операции недостоверно возросли в обеих группах больных, при этом у больных ИБС в постменопаузе (I группа) в 1,9 раза больше, чем во второй (табл. 3, рисунок).
Динамика показателей антиоксидантной активности и эндотелиальной дисфункции после операции коронарного шунтирования у первой и второй групп больных.
* р <0,05
1 - антиоксидантная активность
2 - оксид азота
3 - эндотелин
4 - фактор Виллебрандта
40
2
о с
20 -
с
о о
- 20 -1
2 3 4
Группа женщин в постменопаузе (I группа) Группа женщин репродуктивного возраста (II группа)
0
обсуждение
Результаты проведенного исследования показывают, что женщины с ишемической болезнью сердца, направленные на операцию коронарного шунтирования в периоде физиологической постменопаузы, исходно отличаются достоверно большей частотой тяжелых (III и IV) функциональных классов стенокардии, достоверно чаще встречающимися избыточной массой тела и ожирением, гипертрофией миокарда левого желудочка, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, нарушениями ритма и сопутствующей цереброваскулярной патологией.
Полученные данные не противоречат концепции кардиопротективного влияния эстрогенов, их способности предотвращать и задерживать про-грессирование атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии, нарушений ритма [5, 10, 12].
Экспериментально установлено, что эстрогенодефи-цит приводит к усилению выработки свободных радикалов, дисфункции эндотелия [4, 8, 11], угнетению антиок-сидантной защиты [9, 11], что созвучно с полученными нами данными о более низких исходных показателях оксида азота и антиоксидантной системы, более высоких показателях эндотелина и фактора Виллебран-дта у женщин с ИБС, оперируемых в постменопаузе, по сравнению с женщинами репродуктивного периода.
Кардиохирургическое вмешательство как острый дистресс сопровождается прооксидантной активацией [2, 7]. Увеличение после операции содержания оксида азота, в 2,2 раза более выраженное у женщин, оперированных в постменопаузе, может свидетельствовать о его функциональной многоликости, способности NO выступать не только в качестве эндотелийзависимого вазодила-татора, но и антиоксиданта с ангиопротекторным действием, который представляет химический барьер, защищающий эндотелий от окислительного повреждения активными метаболитами кислорода. Реакция оксида азота с супероксидным анионрадикалом с образованием пероксинитрита считается основной в инактивации NO. Таким образом, биохимические превращения оксида азота в пероксинитрит с агрессивным участием последнего в окислении ЛПНП раскрывают смысловое значение увеличения концентрации NO в процессе оксида-тивного стресса в тесной взаимосвязи с механизмами последующей дисфункции эндотелия и прогрессирова-ния атеросклероза. Так, в условиях послеоперационного оксидативного стресса вначале осуществляется защитная роль увеличения концентрации оксида азота, которая затем с образованием пероксинитрита трансформируется в фактор повреждения эндотелиоцитов. В этом контексте более низкая концентрация NO, наблюдаемая после операции у второй группы женщин, вносит вклад в выживаемость эндотелиоцитов у больных с сохранной эстрогенной функцией, а более высокая концентра-
ция NO после операции у женщин с эстрогенодефици-том индуцирует их повреждение, усугубляя дисфункцию эндотелия и стимулируя после операции развитие атеросклероза у женщин, оперированных в постменопаузе.
Реваскуляризирующий эффект операции коронарного шунтирования купирует явления коронарной недостаточности, но цереброваскулярная недостаточность после операции продолжает прогрессировать у женщин обеих групп, при этом темп и выраженность ее нарастания преобладают у женщин, оперированных в постменопаузе, о чем свидетельствуют наблюдаемые только у них послеоперационные цереброваскулярные осложнения и более выраженные показатели эндотелиальной дисфункции.
выводы
1. Клинический статус у женщин с ишемической болезнью сердца, направленных на операцию коронарного шунтирования в периоде физиологической постменопаузы, отличается от аналогичного статуса у женщин с ИБС репродуктивного периода достоверно большей частотой тяжелых функциональных классов стенокардии (III-IV CCS), избыточной массы тела и ожирения, сахарного диабета второго типа, гипертрофии левого желудочка, метаболического синдрома, сопутствующей цереброваскулярной и аритмической патологии.
2. У женщин, оперируемых в постменопаузе, исходные среднегрупповые показатели оксида азота и антиоксидантной системы достоверно ниже должных величин и показателей в группе женщин репродуктивного периода, что в комплексе с достоверно преобладающими показателями эндотелина и фактора Виллебрандта свидетельствует о более выраженной эндотелиальной дисфункции у женщин с эстрогенодефицитом.
3. В отличие от женщин, оперированных в репродуктивном периоде, только у больных в постменопаузе после операции наблюдались цереброваскулярные и аритмические осложнения. Концентрационные показатели оксида азота в крови и параметры антиоксидантной системы после операции возросли в обеих группах с преобладанием у женщин в постменопаузе, отражая адаптивный характер метаболических реакций в ответ на прооксидантную активацию, вызванную экстремальными факторами операционного стресса.
4. Полученные данные позволяют считать постменопаузу фактором риска различных форм цереброваскулярной и аритмической патологии, обосновывая целесообразность коррекции лечебной и реабилитационной программ у данной категории оперированных больных включением церебральных протекторов, антиоксидантов, препаратов, уменьшающих дисфункцию эндотелия, кардиометаболической и антиаритмической фармакотерапии.
список литературы
1. Куимов А.Д. Инфаркт миокарда у женщин. Новосибирск: «Наука», 2006. С. 131.
2. Молчанов А.В., Галактионова Л.П. Способ определения проок-сидантной активности биологического материала // Патент на изобретение. №97101937/14 (002066). 1997.
3. Подзолков В.И., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. с соавт. // Сердце. 2003. № 6. С. 300-304.
4. Carr M. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88 (Suppl. 6). P. 2404-2411.
5. Knopp R. et al. // Aterosclerosis. 1994. V. 110. P. 383-391.
6. Rossi R. et al. // Diabetes Care. 2005. V. 28. P. 702-707.
7. Siegrist J. et al. // Eur. Heart. J. 1992. V. 13. Suppl. D. P. 89-95.
8. Signorelli S.S. et al. // 2001. V. 39 (Suppl. 1.). P. 39-42.
9. Sterhlow K. et al. // Circ. Res. 2003. V. 93 (Suppl. 2). P. 170-177.
10. Sullivan J. et al. // Arch. Intern. Med. 1990. V. 150. P. 2557-2562.
11. Wassman S. et al. // Circulation. 2001. V. 103. (Suppl. 3). P. 435-441.
12. Yaspard V. et al. // Maturities. 1995. V. 21. P. 171-178.
Аверко Нина Николаевна - доктор медицинских наук,
профессор, ведущий научный сотрудник центра хирургии
аорты, коронарных и периферических артерий ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Чернявский Александр Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, заместитель директора по научной работе, руководитель центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Викторова Марина Владимировна - врач-кардиолог дежурной службы ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Пустоветова Мария Геннадьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая центральной научно-исследовательской лабораторией ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
