CC BY
54
Оригшальж дослiдження
Original Researches
УДК 616.24-002.5-099-008.6
ТОДОРИКОЛ.Д., ЕРЕМЕНЧУКИ.В., БАТРАНОВСКАЯ С.А., ШАПОВАЛОВ В.П. Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы
ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ПРИ МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНОМ ТУБЕРКУЛЕЗЕ ЛЕГКИХ С ДЕСТРУКТИВНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ
Резюме. Туберкулез относится к интерлейкинзависимым иммунодефицитным инфекционным заболеваниям, которые сопровождаются синдромом системной воспалительной реакции с выраженной эндогенной интоксикацией, т.е. накоплением в организме конечных и промежуточных продуктов метаболизма вследствие нарушенного обмена веществ при формировании специфической воспалительной реакции. Массивное образование и дальнейшая резорбция продуктов тканевого распада бронхолегоч-ной ткани при формировании полостей распада, цитотоксическая гипоксия, нарушение внутриклеточного гомеостаза, иммуноцитокиновый и гормональный дисбаланс являются основными путями формирования эндогенной интоксикации при туберкулезе.
Цель иследования предусматривала оценку показателей эндогенной интоксикации у больных с муль-тирезистентным туберкулезом легких с деструктивными изменениями в зависимости от профиля резистентности микобактерий и определение их роли в формировании системной воспалительной реакции. Ключевые слова: туберкулез, эндогенная интоксикация, воспаление, мультирезистентность.
Введение
Глобальной проблемой человечества и одной из сложных медицинских проблем, особенно в развивающихся странах, является туберкулез (ТБ). Особенностью современного ТБ является увеличение распространенности микобактерий (МБТ), резистентных к антимикобактериальным препаратам (АМБП), что приводит к снижению качества лечения и, как следствие, к росту показателя смертности [5, 8]. По состоянию на октябрь 2013 года 92 страны мира сообщили о выявлении новых случаев ТБ с расширенной резистентностью (РРТБ). В октябре 2013 года эпиднадзор ВОЗ констатировал, что среди всех новых случаев ТБ в мире 3,6 % составляет мультирезистентный туберкулез (МРТБ); в 9,6 % (8,1-11,2 %) всех случаев МРТБ регистрируется РРТБ; 60,0 % случаев МРТБ в мире диагностировано в Бразилии, Китае, Индии и Южной Африке [4, 8, 9]. Высокий уровень первичной муль-тирезистентности, превышающий 6,5 %, был зарегистрирован в Казахстане, России (Томская область), Узбекистане, Эстонии, Израиле, Китае (провинция Ляонинг и Хенан), Латвии, Литве, Украине (Донецкая область).
Туберкулез относится к интерлейкинзависимым иммунодефицитным инфекционным заболеваниям, которые сопровождаются синдромом системной воспалительной реакции с выраженной эндогенной интоксикацией (ЭИ), т.е. накоплением в организме конечных и промежуточных продуктов метаболизма вследствие нарушенного обмена веществ при фор-
мировании специфической воспалительной реакции с образованием гранулемы [2, 3, 6]. Массивное образование и дальнейшая резорбция продуктов тканевого распада бронхолегочной ткани при формировании полостей распада, цитотоксическая гипоксия, нарушение внутриклеточного гомеостаза, иммуно-цитокино-вый и гормональный дисбаланс являются основными путями формирования ЭИ при ТБ [1, 7].
В связи с вышеизложенным закономерно возникает необходимость анализа активности показателей эндогенной интоксикации в крови пациентов с МРТБ в зависимости от профиля резистентности, который может отражать степень выраженности местного и системного характера специфического воспаления, особенности иммуноцитокиновой регуляции, с целью усовершенствования программы лечения.
Цель исследования — оценка показателей эндогенной интоксикации у больных с мультирезистентным туберкулезом легких с деструктивными изменениями в зависимости от профиля резистентности микобактерий и определение их роли в формировании системной воспалительной реакции.
Адрес для переписки с авторами:
Тодорико Лилия Дмитриевна E-mail: pulmonology@bsmu.edu.ua
© Тодорико Л.Д., Еременчук И.В., Батрановская С.А.,
Шаповалов В.П., 2014 © «Актуальная инфектология», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
Материалы и методы
Дизайн исследования: открытое рандомизированное наблюдение (случай-контроль). Объектом исследования стали 116 пациентов с впервые диагностированным туберкулезом легких (ВДТБ). Участники исследования были распределены по 3 группам: в группу 1 (гр. 1 — 53 чел.) вошли больные с диагнозом впервые диагностированного туберкулеза легких с сохраненной чувствительностью к АМБП; во 2-ю группу (гр. 2 — 63 чел.) — лица с МРТБ с диагностированной устойчивостью как минимум к трем препаратам I ряда (НЯ8); контрольную группу составили практически здоровые лица (ПЗЛ — 20 чел.).
Использованы клинические, рентгенологические, биохимические, микроскопические, микробиологические, иммуноферментные и статистические методы исследования. Степень эндотоксикоза оценивали согласно расчету интегральных индексов эндогенной интоксикации (ИЭИ) [2, 3] по формулам: лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), модифицированный по В.К. Островскому. Норма ЛИИ = 1,5 ± 0,5. ЛИИО = = (С + П + Ю + Ми + Пл.кл.)/(Лф + М + Э + Б). Индекс Кребса (ИК) — отношение всей суммы процентного содержания нейтрофилов к такому же количеству лимфоцитов. Норма = 1,80 ± 0,46. ИК = (С + П)/Лф. Ядерный индекс эндотоксикоза (ЯИЭ). Норма = 0,05 ± ± 0,08. ЯИЭ = (М + Ю + П)/С. Индекс соотношения лейкоцитов и СОЭ (Л/СОэ). Норма = 1,87 ± 0,76. Л/СОЭ = Л • С0Э/100, где С — сегментоядерные, П — палочкоядерные, Ю — юные формы, Ми — миелоциты, Пл.кл. — плазматические клетки, Лф — лимфоциты, М — моноциты, Э — эозинофилы, Б — базофилы.
Результаты и их обсуждение
Анализ ИЭИ, приведенный в табл. 1, показал, что у пациентов гр. 2 наблюдается достоверное снижение
уровня ЛИИО относительно данного показателя гр. 1 в 1,4 раза (р1 < 0,001) и установлена недостоверная разница показателей гр. 2 с ПЗЛ (р1 > 0,1). Анализируя показатель ИК в гр. 2, наблюдаем его достоверное снижение в 1,5 раза относительно показателя гр. 1 (р1 < 0,001), однако констатируем прирост данного показателя в гр. 2 относительно ПЗЛ в 1,3 раза (р < 0,001). Установлено, что показатель ЯИЭ в гр. 2 достоверно вырос в 6 раз относительно ПЗЛ (р < 0,001), отмечается снижение данного показателя в 1,3 раза относительно гр. 1 (р1 < 0,1). Доказано, что соотношение Л/СОЭ в гр. 2 выросло в 1,8 раза по сравнению с соответствующим показателем в гр. 1 (р1 < 0,001) и в 2,1 раза — относительно ПЗЛ (р < 0,1).
Оценка значений ЯИЭ у больных с МРТБ вероятно указывает на состояние пациентов со средней степенью тяжести интоксикационного синдрома. Достоверное снижение показателей ЛИИО и ИК у больных с мультирезистентностью, однако на уровне умеренно выраженной эндогенной интоксикации не является прогностически благоприятным признаком, так как свидетельствует в пользу истощения клеточного звена иммунной реактивности за счет формирования условий для развития резистентности МБТ и снижения сопротивляемости организма [5]. Соответственно, повышенный показатель соотношения Л/СОЭ при МРТБ свидетельствует в пользу развития синдрома системной эндогенной интоксикации и наличия у данных пациентов глубокого вторичного иммунодефицита.
С помощью дисперсионного анализа исследовали влияние ИЭИ на показатели периферической крови, что в дальнейшем может быть критерием оценки эффективности назначенной программы лечения (табл. 2). Критическое значение статистики для 95% ДИ будет: Гкр = 3,92.
Таблица 1. Характеристика интегральных индексов эндогенной интоксикации у больных с чувствительным и резистентным туберкулезом легких (М ± m)
Интегральные индексы интоксикации ПЗЛ (П = 20) Гр. 1 (П = 41) Средняя погрешность с 99% ДИ вгр.1 (р = 0,01) Гр. 2 (П = 63) Средняя погрешность с 99% ДИ в гр. 2 (р = 0,01)
ЛИИО 1,5 ± 0,5 2,60 ± 0,33 р < 0,001 0,42 1,80 ± 0,15 р < 0,001 р1 > 0,1 0,19
ИК 1,80 ± 0,46 3,60 ± 0,52 р < 0,001 0,66 2,40 ± 0,23 р < 0,001 р1 < 0,001 0,29
ЯИЭ 0,05 ± 0,08 0,4 ± 0,1 р < 0,001 0,21 0,30 ± 0,04 р < 0,001 р1 < 0,001 0,05
Л/СОЭ 1,87 ± 0,76 2,2 ± 0,6 р < 0,1 0,84 3,9 ± 0,94 р < 0,001 р1 < 0,001 1,2
Примечания: ЛИИО — лейкоцитарный индекс интоксикации по В.К. Островскому; ИК — индекс Кребса; ЯИЭ — ядерный индекс эндотоксикоза; Л/СОЭ — индекс соотношения лейкоцитов и СОЭ; р — степень достоверности межгрупповой разницы показателей у ПЗЛ и групп 1 и 2; р1 — степень достоверности межгрупповой разницы показателей (между группами 1 и 2).
56 Актуальна Ыфектолопя, ^БЫ 2312-413Х № 4(5) • 2014
Таблица 2. Дисперсионный анализ степени влияния интегральных индексов эндогенной интоксикации на показатели периферической крови
Интегральные индексы интоксикации Гр. 1 (n = 41) Гр. 2 (n = 63)
Н.сегменто-яд., % Н. палочко-яд., % Лимфоциты, % Н.сегменто-яд., % Н.палочко-яд., % Лимфоциты, %
ЛИИО 94,2 (H1)* 57,9 (H1)* 82,5 (H1)* 95,2 (H1)* 57,3 (H1)* 89,2 (H1)*
ИК 93,8 (H1)* 52,5 (H1)* 80,1 (H1)* 95,1 (H1)* 53,9 (H1)* 88,7 (H1)*
ЯИЭ 94,6 (H1)* 66,2 (H1)* - 95,5 (H1)* 65,3 (H1)* -
- Лейкоциты СОЭ - Лейкоциты СОЭ -
Л/СЩЭ 58,8 (H1)* 29,3 (H1) - 37,1 (H1) 44,4 (H1) -
Примечания: Н — нейтрофилы; Н1 — существенное влияние на результирующий показатель; * — наибольшая степень влияния.
Результаты дисперсионного анализа показали, что ИЭИ (в 95 % случаев) имеют существенное влияние на показатели периферической крови у больных как с чувствительным, так и с резистентным ТБ.
По нашему мнению, повышение синтеза эндотоксинов МБТ и нарастание эндогенной интоксикации и цитотоксической гипоксии создает предпосылки для развития резистентности микобактерий. Комплексная оценка показателей интегральных индексов интоксикации у больных с мультирезистентностью свидетельствует об умеренно выраженной эндогенной интоксикации и истощении клеточного звена иммунной реактивности за счет формирования условий для развития расширенной резистентности МБТ с последующим развитием синдрома системной эндогенной интоксикации и углублением вторичного иммунодефицита. При нарастании тяжести состояния пациента за счет наличия распространенного воспалительного процесса с деструкцией в легких и формирования резистентности отмечается существенное преимущество лимфоцитов Тх-2-типа (CD4+) — гуморальный вариант иммунного ответа, что указывает на развитие глубокого дефекта клеточно-опосредованной иммунной защиты и неэффективной противовоспалительной иммунной активации, которая способствует индукции синтеза многих острофазовых белков общей воспалительной реакции, что приводит к выходу специфического воспаления за пределы бронхолегочной ткани и к активации синдрома системного воспалительного ответа.
Выводы
1. Комплексная оценка показателей интегральных индексов интоксикации у больных с деструктивным мультирезистентным туберкулезом легких свидетельствует об умеренно выраженной эндогенной интоксикации и истощении клеточного звена иммунной реактивности с последующим нарастанием цитоток-сической гипоксии, активацией синдрома системного воспалительного ответа и углублением вторичного иммунодефицита, что приводит к формированию условий для развития расширенной резистентности ми-кобактерий.
2. Проведенный дисперсионный анализ позволил установить в 95 % случаев наличие существенного влияния интегральных индексов эндогенной интоксикации на показатели периферической крови у больных как с чувствительным, так и с резистентным туберкулезом.
Список литературы
1. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы // Цитокины и воспаление. — 2007. — Т. 6, № 2. — С. 26-34.
2. Воробьева О.А. Взаимосвязь клинических проявлений и уровня эндогенной интоксикации больных туберкулезом легких / О.А. Воробьева // Туберкулез в России: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. — М.: Идея, 2007. — С. 170.
3. Островский В.К Показатели крови и лейкоцитарного индекса интоксикации в оценке тяжести и определении прогноза при воспалительных, гнойных и гнойнодеструктивных заболеваниях / Островский В.К., Мащенко А.В., Янголенко Д.В., Макаров С.В. // Клин. лаб. диагностика. — 2006. — № 6. — С. 50-53.
4. Тодорко Л.Д. Особливосmi еволюци iмунопатогенезу лжарсько-стшкого туберкульозу / Л.Д. Тодоржо // Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфекmологiя. — 2014. — № 3 (спец-випуск). — С. 16-20.
5. Тодорко Л.Д. Резистентнкть мтобактерт туберкульозу: мiфи та реальтсть / Л.Д. Тодорко, В.1. Петренко, М.М. Гришин // Туберкульоз. Легеневi хвороби. ВЫ-тфек-ц(я. — 2014. — № 1 (16). — С. 60-67.
6. СуОкте production in NK and NKT cells from Mycobacterium tuberculosis infected patients / M. Kulpraneet, S. Sukwit, K. Sumransurp et al. // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health. — 2007. — V. 38, № 2. — P. 370-375.
7. Elevated serum levelofinterleukin (IL)-18, interferon (IFN)-gamma and soluble Fas in patients with pulmonary complications in tuberculosis / S. El-Masry, M. Lotfy, W.A. Nasif et al. // Acta Microbiol. Immunol. Hung. — 2007. — Vol. 54, № 1. — P. 65-77.
8. Establishing risk groups of multidrug-resistant tuberculosis and planiing its therapeutic approach/ L.D. Todoriko, A.V. Boiko, I.V. Yere-menchuk[et al.]//Бук. мед. вкник. — 2011. — № 2. — С. 173-178.
9. Resistance to First-Line Anti-TB Drugs Is Associated with Reduced Nitric Oxide Susceptibility in Mycobacterium tuberculosis / Jonna Idh, Mekidim Mckonnen, Ebba Abate [et al.]//PLoSOne. — 2012. — Vol. 7, № 6. — P. 39891.
Получено 04.10.14 ■
Тодорко Л.Д., Еременчук 1.В., Батрановська С.О., Шаповалов В.П.
Буковинський державний медичний унверситет, м. ЧернвЦ ДИНАМКА ПОКАЗНИЮВ ЕНДОГЕННО1 ЫТОКСИКАЦИ ПРИ МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНОМУ ТУБЕРКУЛЬОЗi ЛЕГЕНЬ iз ДЕСТРУКТИВНИМИ ЗМ^АМИ
Резюме. Туберкульоз належить до штерлейшнзалежних iму-нодефщитних захворювань, що супроводжуються синдромом системно! запально! реакцп з вираженою ендогенною штокси-кацieю, тобто накопиченням в органiзмi юнцевих i промiжних продуктiв метаболiзму внаслщок порушеного обмшу речо-вин при формуваннi специсфчно! запально! реакцп. Масивне утворення i подальша резорбцiя продуктiв тканинного розпаду бронхолегенево! тканини при формуваннi порожнин розпаду, цитотоксична гiпоксiя, порушення внутршньоклиинно-го гомеостазу, iмуноцитокiновий i гормональний дисбаланс е основними шляхами формування ендогенно! iнтоксикацii при туберкульозь
Мета дослщження передбачала оцiнку показниюв ендогенно! iнтоксикацi! у хворих на мультирезистентний туберкульоз легень iз деструктивними змiнами залежно вiд профшю рези-стентностi мiкобактерiй i визначення !х ролi у формуваннi системно! запально! реакцп.
Ключов1 слова: туберкульоз, ендогенна штоксикацы, запа-лення, мультирезистентшсть.
Todoriko L.D., YeremenchukI.V., BatranovskaiaS.A., Shapovalov V.P.
Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine DYNAMICS OF ENDOGENOUS INTOXICATION
PARAMETERS IN MULTIDRUG-RESISTANT DESTRUCTIVE PULMONARY TUBERCULOSIS
Summary. Tuberculosis belongs to interleukin-dependent immunodeficiency infectious diseases which are accompanied by systemic inflammatory response syndrome with pronounced endogenous intoxication, i.e. accumulation in the body of final and intermediate products of metabolism due to metabolic disorders at formation of specific inflammatory response. Massive production and the further resorption of pulmonary tissue cavernisation products, cytotoxic hypoxia, violation of intracellular homeostasis, immunocytokine and hormonal imbalance are the main ways of endogenous intoxication formation in tuberculosis.
The purpose of the study included the evaluation of endogenous intoxication indicators in patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis with destructive changes depending on the profile of resistance of mycobacteria and determination of their role in the development of systemic inflammatory response.
Key words: tuberculosis, endogenous intoxication, inflammation, multi-drug resistance.
58
Актуальна Ыфектолопя, ISSN 2312-413X
№ 4(5) • 2014
