CC BY
15Выводы. Проведенный анализ экспериментальных данных подтверждает возможность
интеграции аутотрансплатированных зубов. В результате исследования был выявлен перио-
донтальный тип сращения аутотрансплантированного зуба.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Кулаков А.А. Зубная имплантация / А.А. Кулаков, Ф.Ф. Лосев. - М.: МИА, 2006. - 152 с.
2 Матвеева А.И. Некоторые аспекты осложнений при использовании зубных имплантатов / А.И. Матвеева, А.А. Кулаков // Актуальные вопросы стоматологии: сборник научных трудов / под ред. И.М. Федяева. - Самара, 1992. - С. 114-116.
3 Хертек М.В. Морфологические особенности периодонта первых премоляров и моляров // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т. 9. - № 5. - С. 129-134.
4 Гиоева Ю.А. Аутогенная трансплантация зубов / Ю.А. Гиоева, М.Н. Матвеева // Ортодонтия. - 2010. -№ 1 (49). - С. 44-52.
5 Маланьин И.В. Новый способ посттравматической аутореплантации зубов / И.В. Маланьин, М.А. Глущенко // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 4. - С. 41-43.
6 Митрофанов В.И. Реплантация - за и против. Клинический случай реплантации корня, разрушенного и восстановленного культевой вкладкой, с целью сохранения мостовидной конструкции, включающей проблемный зуб, в области которого возник свищевой ход // Эндодонтия Today. - 2010. - № 4. - С. 39-41.
7 Постников М.А. Применение аутотрансплантации клыка и премоляра в комплексном лечении зубочелюст-ных аномалий // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2008. - Т. 7. - № 1. - С. 44-49.
Рукопись получена: 10 октября 2018 г. Принята к публикации: 12 октября 2018 г.
УДК 612.017+577.1
ДИНАМИКА МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ТКАНЕВЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРИ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ КОЖИ В ПРОЦЕССЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
© 2018 В.В. Масляков 1, Д.Ю. Гребнев 2, И.О. Прохоренко 1, Л.М. Ким 1, О.И. Дралина 1
Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз», Самара
2ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Екатеринбург
Проведено исследование изменений металлопротеиназ крови у 39 больных с базально-клеточным кожи. Исследования проводились до оперативного лечения, в первые послеоперационные сутки, на пятые, седьмые, десятые послеоперационные сутки и через 18 месяцев после перенесенной операции. В результате проведенного исследования было установлено, что у больных с базально-клеточным раком кожи как до начала оперативного лечения, так и в ближайшем послеоперационном периоде отмечается увеличение показателей ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9. Необходимо отметить, что оперативное лечение не приводило к коррекции данных показателей, так как они оставались повышенными.
Ключевые слова: базально-клеточный рак кожи, тканевые ингибиторы металлопротениназ, металлопроте-иназы крови, послеоперационный период.
Введение. Способность к инвазии окружающих тканей к метастазированию в отдаленные органы - одно из фундаментальных свойств злокачественных холей. На всех этапах инвазии и метастазирования опухолевая клетка находится в тесном контакте с внеклеточным матриксом (ВКМ), поэтому одним из главных молекулярных механизмов, лежащих в основе этих процессов, считается разрушение окружающей базальной мембраны и ВКМ ассоциированными с опухолью протеазами. Протеазы участвуют также в опухолевом ангиогенезе, способствуя распространению новых капиллярных сосудов. Деградация ВКМ - это неотъемлемая часть не только опухолевой прогрессии, но и многих физиологических процессов, например, развития, роста и регенерации ткани. Но в процессе канцерогенеза регуляторные пути, влияющие на деградацию ВКМ, как правило, нарушаются и происходит патологическая экспрессия регуляторных белков, что помогает опухолевой клетке пройти все этапы ме-тастазирования [1]. Ингибиторы естественных тканей матриксных металлопротеиназ (ТИМП) регулируют активность ММП и стимулируют рост опухоли и злокачественную трансформацию. Было продемонстрировано, что ТИМП могут стимулировать рост опухоли и злокачественную трансформацию [4], а также ингибировать апоптоз опухолевых клеток [5]. Поэтому было высказано предположение, что ТИМП-1 может играть двойную роль в регуляции прогрессирования рака и метастазов. Вместе с тем данных об изменении этих показателей при базально-клеточном раке кожи в литературе мало.
Цель исследования: провести изучение изменений металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи в послеоперационном периоде.
Материалы и методы. Изменения металлопротеиназ крови было изучено у 39 больных с базально-клеточным раком кожи, возраст которых составил 55 ± 3 лет. Исследования проводились до оперативного лечения, в первые послеоперационные сутки, на пятые, седьмые, десятые послеоперационные сутки и через 18 мес. после перенесенной операции. Для сравнения изучены показатели свертывающей системы крови у 17 относительно здоровых добровольцев того же возраста и пола (группа сравнения 1) и 20 больных, оперированных фибромы кожи (группа сравнения 2), возраст и пол больных из группы сравнения 2 совпал с обозначенными в основной группе. Изучение показателей проводилось на те же сутки. У всех больных диагноз подтвержден морфологически до проведения оперативного лечения. Оперативное лечение выполнялось под местной анестезией, при раке проводилось широкое иссечение образования, при фиброме - иссечение образования.
Критерием включения было: наличие онкологического процесса кожи соответствующего T1-2N0M0.
Критериями исключения явились: диссеминация процесса, наличие метастаз в лимфатические узлы и внутренние органы, проведение химио- и лучевой терапии, наличие в анамнезе инфарктов миокарда и головного мозга.
У всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013). Исследование одобрено комиссией по вопросам биоэтики университета.
Уровень ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) определялся иммуноферментным методом с применением реактивов R&D Diagnostics Inc. (США). Определение матриксных металлопротеиназ (ММП) проводилось с помощью стандартных наборов для прямого имму-
ноферментного анализа: «Human/Mouse/Rat MMP-2 (total)», «Human ММП-7 (total)», «Human ММП-9 (total)» (все Quantikine®, «R&D Systems», USA) в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELX800 («Bio-Tek Instruments, Inc.», USA).
Результаты. Результаты исследований ТИМП-1, ММП у больных с базально-клеточным раком кожи и группы сравнения представлены в таблице 1.
Таблица 1
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи до начала оперативного лечения (M ± m)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная (n = 39) группа 1 (n = 17) группа 2 (n = 20)
ТИМП-1, нг/мл 1234,1 ± 0,3* 789 ± 0,4 881 ± 0,2*
ММП-2, нг/мл 423 ± 0,2* 254 ± 0,3 321 ± 0,3*
ММП-7, нг/мл 8,4 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 4,2 ± 0,1*
ММП-9, нг/мл 678 ± 0,2* 396 ± 0,2 423 ± 0,2*
Примечание: * - знак статистической достоверности (р < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
Из данных, представленных в таблице 1, видно, что до начала оперативного лечения у больных обеих групп было отмечено значительное, статистически достоверное увеличение всех исследуемых показателей: ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9 по сравнению с данными, полученными в группе относительно здоровых людей. При этом необходимо отметить, что в группе с базально-клеточным раком кожи до начала оперативного лечения этот показатель был более чем в три раза значительно больше аналогичных показателей, полученных в группе больных с фибромой кожи.
На первые послеоперационные сутки существенных изменений в анализируемых показателях обеих групп получено не было, все показатели существенно не отличались от данных, полученных до начала оперативного лечения.
На третьи послеоперационные сутки выявлены следующие изменения: в группе больных с базально-клеточным раком существенных изменений выявлено не было, все исследуемые показатели существенно не отличались от данных, полученных на предыдущие сутки. В группе больных с фибромой кожи отмечено статистически достоверное снижение показателя ТИМП-1, который стал соответствовать данным, полученным в группе сравнения из относительно здоровых людей. Одновременно с этим происходило снижение показателей ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9, однако они были статистически достоверно повышены по сравнению с данными относительно здоровых людей (табл. 2).
На пятые послеоперационные сутки в группе больных с фибромой кожи отмечается восстановление всех исследуемых показателей, которые стали соотвествовать данным, полученным в группе сравнения из относительно здоровых людей. В группе больных с базально-клеточным раком кожи отмечалось снижение показателя ТИМП-1, одноко он статистически достоверно был поышен по сравнению с данными относительно здоровых людей. Остальные показатели существенно не отличались от данных, полученных на третьи послеоперационные сутки (табл. 3).
Таблица 2
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи на третьи послеоперационные сутки (М ± m)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная (п = 39) группа 1 (п = 17) группа 2 (п = 20)
ТИМП-1, нг/мл 1235,3 ± 0,3* 789 ± 0,4 784 ± 0,2
ММП-2, нг/мл 426 ± 0,2* 254 ± 0,3 289 ± 0,3*
ММП-7, нг/мл 8,6 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 4,1 ± 0,1*
ММП-9, нг/мл 681 ± 0,2* 396 ± 0,2 403 ± 0,2*
Примечание: * - знак статистической достоверности (р < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
Таблица 3
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи на пятые послеоперационные сутки (Ж ± m)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная (п = 39) группа 1 (п = 17) группа 2 (п = 20)
ТИМП-1, нг/мл 893,3 ± 0,3* 789 ± 0,4 784 ± 0,2
ММП-2, нг/мл 424 ± 0,2* 254 ± 0,3 256 ± 0,3
ММП-7, нг/мл 8,5 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 3,7 ± 0,1
ММП-9, нг/мл 683 ± 0,2* 396 ± 0,2 394 ± 0,2
Примечание: * - знак статистической достоверности (р < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
На седьмые послеоперационные сутки в группе больных с фибромой кожи существенных изменений в исследуемых показателях выявлено не было, все показатели были практически идентичны результатом, полученным на пятые послеоперационные сутки. В группе больных с базально-клеточным раком кожи выявлены следующие изменения: показатель ТИМП-1 не изменялся и оставался на уровне пятых суток, показатели ММП-2, ММП-7 и ММП-9 - снижались, но оставались статистически достоверно повышенными по сравнению с данными относительно здоровых людей (табл. 4).
В дальнейшем на десятые послеоперационные и в отдаленном послеоперационном периоде существенных изменений в исследуемых показателях получено не было, все исследуемые показатели в обеих группах были практически идентичны результатам, полученным на седьмые послеоперационные сутки.
Таблица 4
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи на седьмые послеоперационные сутки (М ± т)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная (п = 39) группа 1 (п = 17) группа 2 (п = 20)
ТИМП-1, нг/мл 893,3±0,3* 789 ± 0,4 784 ± 0,2
ММП-2, нг/мл 314 ± 0,2* 254 ± 0,3 256 ± 0,3
ММП-7, нг/мл 4,5 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 3,7 ± 0,1
ММП-9, нг/мл 433 ± 0,2* 396 ± 0,2 394 ± 0,2
Примечание: * - знак статистической достоверности (р < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
Таким образом, проведенные исследования показывают, что базально-клеточный рак кожи приводит к увеличению ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови.
Обсуждение. Известно, что основную роль в опухолевой прогрессии играют два процесса - деструкция и ангиогенез. Они отвечают за рост и развитие опухоли, ее способность к инвазии и метастазированию. В процессе деструкции тканей ведущая роль принадлежит матриксным ММП. Наряду с деструктивной они выполняют и регуляторные функции, активируя, инактивируя и модифицируя свойства целого ряда биологически активных молекул, которые контролируют процессы инвазии, метастазирования и ангиогенеза. Тканевые колла-геназы - ММП-1 гидролизуют фибриллярные коллагены - основу соединительнотканного матрикса, обеспечивая развитие процесса инвазии. ММП-2 и ММП-9 гидролизуют коллаген IV типа - основу базальных мембран, что способствует отделению эндотелиальных клеток от мембран с последующей их миграцией и участием в процессе ангиогенеза. ММП-2 и ММП-9 освобождают ряд ангиогенных факторов, связанных ММП-9 высвобождает VEGF, который считается основным индуктором ангиогенеза. Активность ММП в тканях регулируется тканевыми активаторами и ингибиторами (ТИМП) [3]. Необходимым условием нормального протекания физиологических процессов в межклеточном матриксе является поддержание равновесия между активностью ММП и их ингибиторов. Нарушение этого равновесия может оказывать глубокое воздействие на состав межклеточного матрикса и влиять на различные функции клеток, включая адгезию, миграцию и дифференциацию [2]. В результате проведенного исследования было установлено, что у больных с базально-клеточным раком кожи как до начала оперативного лечения, так и в ближайшем послеоперационном периоде отмечается увеличение показателей ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9. Необходимо отметить, что оперативное лечение не приводило к коррекции данных показателей, т.к. они оставались повышенными.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Исследование матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в опухолях и периферической крови онкологических больных. Клинические перспективы // Лабораторная служба. - 2013. - № 1. - С. 25-38.
2 Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 2. - С. 86-89.
3 Тимошенко О.С., Кугаевская Е.В., Гуреева Т.А. и др. Матриксные металлопротеиназы-2 и -9, их эндогенные регуляторы и ангиотензинпревращающий фермент при плоскоклеточной карциноме шейки матки // Архив патологии. - 2015. - № 77 (5). - С. 31-35.
4 Duff y M.J. Proteases as prognostic markers in cancer. Clin Cancer Res - 1996. - № 2 (4). - P. 613-618.
5 Zucker S., Vacirca J. Role of matrix metalloproteinases (MMPs) in colorectal cancer. Cancer Metastasis Rev. -2004. - № 23 (1-2). - P. 101-117.
Рукопись получена: 2 октября 2018 г. Принята к публикации: 4 октября 2018 г.
