CC BY
75 Zucchelli G. [et al.] A novel surgical-prosthetic approach for soft tissue dehiscence coverage around single implant // Clin Oral Implants Res. - 2013. - Vol. 24, № 9. - P. 957-962.
6 Зекий А.О. Физико-химическая и биохимическая характеристика смешанной слюны на различных сроках после дентальной имплантации // Вестн. Волгогр. гос. ун-та. Сер. 11, Естеств. науки. - 2015. - № 4 (14). -С. 22-29.
7 Huang Y.M. Finite element analysis of dental implant neck effects on primary stability and osseointegration in a type IV bone mandible // Biomed Mater Eng. - 2013. - Vol. 23. - P. 1459-67.
8 Походенько-Чудакова И.О., Карсюк Ю.В. Обоснование исследования по разработке системы прогнозирования исходов дентальной имплантации. Аналитический обзор литературы // Вестник ВГМУ. - 2014. - ТОМ 13, № 1. - С. 6-12.
9 Combination therapy including serratiopeptidase improves outcomes of mechanical-antibiotic treatment of pe-riimplantitis // G. Sannino Int J Immunopathol Pharmacol. - 2013. - Vol. 26, № 3. - P. 825-831.
10 Кипарисова Д.Г. Способы оптимизации гигиенического ухода за съёмными и несъёмными ортопедическими конструкциями на мини-имплантатах. Обзор литературы // Пермский медицинский журнал. - 2015. - Том XXXII. - № 5. - С. 144-148.
Рукопись получена: 6 августа 2018 г. Принята к публикации: 11 августа 2018 г.
УДК 612.017+577.1
ДИНАМИКА МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ТКАНЕВЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРИ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОМ РАКЕ КОЖИ В ПРОЦЕССЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
© 2018 В.В. Масляков1, Д.Ю. Гребнев 2, И.О. Прохоренко3, Л.М. Ким1, О.И. Дралина1
1 Частное учреждение образовательная организация «Саратовский медицинский университет «Реавиз», Саратов
2ФГБУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Екатеринбург
3Частное учреждение образовательная организация «Медицинский университет «Реавиз», Самара
Проведено исследование изменений металлопротеиназ крови у 39 больных с базально-клеточным кожи. Исследования проводились до оперативного лечения, в первые послеоперационные сутки, на пятые, седьмые, десятые послеоперационные сутки и через 18 месяцев после перенесенной операции. В результате проведенного исследования было установлено, что у больных с базально-клеточным раком кожи как до начала оперативного лечения, так и в ближайшем послеоперационном периоде отмечается увеличение показателей ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9. Необходимо отметить, что оперативное лечение не приводило к коррекции данных показателей, так как они оставались повышенными.
Ключевые слова: базально-клеточный рак кожи, тканевые ингибиторы металлопротениназ, металлопроте-иназы крови, послеоперационный период.
Введение. Способность к инвазии окружающих тканей к метастазированию в отдаленные органы - одно из фундаментальных свойств злокачественных холей. На всех этапах инвазии и метастазирования опухолевая клетка находится в тесном контакте с внеклеточным матриксом (ВКМ), поэтому одним из главных молекулярных механизмов, лежащих в основе этих процессов, считается разрушение окружающей базальной мембраны и ВКМ ассоцииро-
ванными с опухолью протеазами. Протеазы участвуют также в опухолевом ангиогенезе, способствуя распространению новых капиллярных сосудов. Деградация ВКМ - это неотъемлемая часть не только опухолевой прогрессии, но и многих физиологических процессов, например, развития, роста и регенерации ткани. Но в процессе канцерогенеза регуляторные пути, влияющие на деградацию ВКМ, как правило, нарушаются и происходит патологическая экспрессия регуляторных белков, что помогает опухолевой клетке пройти все этапы ме-тастазирования [1]. Ингибиторы естественных тканей матриксных металлопротеиназ (ТИМП) регулируют активность ММП и стимулируют рост опухоли и злокачественную трансформацию. Было продемонстрировано, что ТИМП могут стимулировать рост опухоли и злокачественную трансформацию [4], а также ингибировать апоптоз опухолевых клеток [5]. Поэтому было высказано предположение, что ТИМП-1 может играть двойную роль в регуляции прогрессирования рака и метастазов. Вместе с тем данных об изменении этих показателей при базально-клеточном раке кожи в литературе мало.
Цель исследования. Провести изучение изменений металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи в послеоперационном периоде.
Материалы и методы. Изменения металлопротеиназ крови было изучено у 39 больных с базально-клеточным кожи, возраст которых составил 55 ± 3 лет. Исследования проводились до оперативного лечения, в первые послеоперационные сутки, на пятые, седьмые, десятые послеоперационные сутки и через 18 мес. после перенесенной операции. Для сравнения изучены показатели свертывающей системы крови у 17 относительно здоровых добровольцев того же возраста и пола (группа сравнения 1) и 20 больных, оперированных фибромы кожи (группа сравнения 2), возраст и пол больных из группы сравнения 2 совпал с обозначенными в основной группе. Изучение показателей проводилось на те же сутки. У всех больных диагноз подтвержден морфологически до проведения оперативного лечения. Оперативное лечение выполнялось под местной анестезией, при раке проводилось широкое иссечение образования, при фиброме - иссечение образования.
Критерием включения было: наличие онкологического процесса кожи соответствующего T1-2N0M0.
Критериями исключения явились: диссеминация процесса, наличие метастаз в лимфатические узлы и внутренние органы, проведение химио- и лучевой терапии, наличие в анамнезе инфарктов миокарда и головного мозга.
У всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013). Исследование одобрено комиссией по вопросам биоэтики университета.
Уровень ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) определялся иммуноферментным методом с применением реактивов R&D Diagnostics Inc. (США). Определение матриксных металлопротеиназ (ММП) проводилось с помощью стандартных наборов для прямого имму-ноферментного анализа: «Human/Mouse/Rat MMP-2 (total)», «Human ММП-7 (total)», «Human ММП-9 (total)» (все Quantikine®, «R&D Systems», USA) в соответствии с инструкциями производителя. Измерения проводили на автоматическом универсальном ридере для микропланшет ELX800 («Bio-Tek Instruments, Inc.», USA).
Результаты. Результаты исследований ТИМП-1, ММП у больных с базально-клеточным раком и группы сравнения представлены в таблице 1.
Таблица 1
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи до начала оперативного лечения ^ ± m)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная группа 1 группа 2
(п = 39) (п = 17) (п = 20)
ТИМП-1, нг/мл 1234,1 ± 0,3* 789 ± 0,4 881 ± 0,2*
ММП-2, нг/мл 423 ± 0,2* 254 ± 0,3 321 ± 0,3*
ММП-7, нг/мл 8,4 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 4,2 ± 0,1*
ММП-9, нг/мл 678 ± 0,2* 396 ± 0,2 423 ± 0,2*
Примечание: * - знак статистической достоверности (р < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
Из данных, представленных в таблице 1, видно, что до начала оперативного лечения у больных обеих групп было отмечено значительное, статистически достоверное увеличение всех исследуемых показателей: ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9 по сравнению с данными, полученными в группе относительно здоровых людей. При этом необходимо, отметить, что в группе с базально-клеточным раком кожи, до начала оперативного лечения, этот показатель был более чем в три раза больше аналогичных показателей, полученных в группе больных с фибромой кожи.
В первые послеоперационные сутки существенных изменений в анализируемых показателях обеих групп получено не было, все показатели существенно не отличались от данных, полученных до начала оперативного лечения.
На третьи послеоперационные сутки выявлены следующие изменения: в группе больных с базально-клеточным раком существенных изменений выявлено не было, все исследуемые показатели существенно не отличались от данных, полученных на предыдущие сутки. В группе больных с фибромой кожи отмечено статистически достоверное снижение показателя ТИМП-1, который стал соответствовать данным, полученным в группе сравнения из относительно здоровых людей. Одновременно с этим происходило снижение показателей ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9, однако они были статистически достоверно повышены по сравнению с данными относительно здоровых людей (табл. 2).
Таблица 2
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи на третьи послеоперационные сутки ^ ± m)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная группа 1 группа 2
(п = 39) (п = 17) (п = 20)
ТИМП-1, нг/мл 1235,3 ± 0,3* 789 ± 0,4 784 ± 0,2
ММП-2, нг/мл 426 ± 0,2* 254 ± 0,3 289 ± 0,3*
ММП-7, нг/мл 8,6 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 4,1 ± 0,1*
ММП-9, нг/мл 681 ± 0,2* 396 ± 0,2 403 ± 0,2*
Примечание: * - знак статистической достоверности (р < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
На пятые послеоперационные сутки в группе больных с фибромой кожи отмечается восстановление всех исследуемых показателей, которые стали соотвествовать данным,
полученным в группе сравнения из относительно здоровых людей. В группе больных с базально-клеточным раком кожи отмчалось снижение показателя ТИМП-1, однако он статистически достоверно был повышен по сравнению с данными относительно здоровых людей. Остальные показатели существенно не отличались от данных, полученных на третьи послеоперационные сутки (табл. 3).
Таблица 3
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи на пятые послеоперационные сутки ^ ± m)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная группа 1 группа 2
(П = 39) (П = 17) (П = 20)
ТИМП-1, нг/мл 893,3 ± 0,3* 789 ± 0,4 784 ± 0,2
ММП-2, нг/мл 424 ± 0,2* 254 ± 0,3 256 ± 0,3
ММП-7, нг/мл 8,5 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 3,7 ± 0,1
ММП-9, нг/мл 683 ± 0,2* 396 ± 0,2 394 ± 0,2
Примечание: * - знак статистической достоверности ф < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
На седьмые послеоперационные сутки в группе больных с фибромой кожи существенных изменений в исследуемых показателях выявлено не было, все показатели были практически идентичны результатам, полученным на пятые послеоперационные сутки. В группе больных с базально-клеточным раком кожи выявлены следующие изменения: показатель ТИМП-1 не изменялся и оставался на уровне пятых суток, показатели ММП-2, ММП-7 и ММП-9 - снижались, но оставались статистически достоверно повышенными по сравнению с данными относительно здоровых людей (табл. 4).
В дальнейшем на десятые послеоперационные и в отдаленном послеоперационном периоде существенных изменений в исследуемых показателей получено не было, все исследуемые показатели в обеих группах были практически идентичны результатам, полученным на седьмые послеоперационные сутки.
Таблица 4
Показатели ингибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови у больных с базально-клеточным раком кожи и фибромой кожи на седьмые послеоперационные сутки ^ ± m)
Исследуемые показатели крови Результаты в группах
основная группа 1 группа 2
(П = 39) (П = 17) (П = 20)
ТИМП-1, нг/мл 893,3±0,3* 789 ± 0,4 784 ± 0,2
ММП-2, нг/мл 314 ± 0,2* 254 ± 0,3 256 ± 0,3
ММП-7, нг/мл 4,5 ± 0,3* 3,8 ± 0,2 3,7 ± 0,1
ММП-9, нг/мл 433 ± 0,2* 396 ± 0,2 394 ± 0,2
Примечание: * - знак статистической достоверности ф < 0,05) по сравнению с данными относительно здоровых людей.
Таким образом, проведенные исследования показывают, что базально-клеточный рак кожи приводит к увеличению нгибитора металлопротеиназ-1, матриксных металлопротеиназ крови.
Обсуждение. Известно, что основную роль в опухолевой прогрессии играют два процесса - деструкция и ангиогенез. Они отвечают за рост и развитие опухоли, ее способность к инвазии и метастазированию. В процессе деструкции тканей ведущая роль принадлежит матриксным ММП. Наряду с деструктивной они выполняют и регуляторные функции, активируя, инактивируя и модифицируя свойства целого ряда биологически активных молекул, которые контролируют процессы инвазии, метастазирования и ангиогенеза. Тканевые колла-геназы - ММП-1 гидролизуют фибриллярные коллагены - основу соединительнотканного матрикса, обеспечивая развитие процесса инвазии. ММП-2 и ММП-9 гидролизуют коллаген IV типа - основу базальных мембран, что способствует отделению эндотелиальных клеток от мембран с последующей их миграцией и участием в процессе ангиогенеза. ММП-2 и ММП-9 освобождают ряд ангиогенных факторов, связанных ММП-9 высвобождает VEGF, который считается основным индуктором ангиогенеза. Активность ММП в тканях регулируется тканевыми активаторами и ингибиторами (ТИМП) [3]. Необходимым условием нормального протекания физиологических процессов в межклеточном матриксе является поддержание равновесия между активностью ММП и их ингибиторов. Нарушение этого равновесия может оказывать глубокое воздействие на состав межклеточного матрикса и влиять на различные функции клеток, включая адгезию, миграцию и дифференциацию [2]. В результате проведенного исследования было установлено, что у больных с базально-клеточным раком кожи как до начала оперативного лечения, так и в ближайшем послеоперационном периоде отмечается увеличение показателей ТИМП-1 и ММП-2, ММП-7 и ММП-9. Необходимо отметить, что оперативное лечение не приводило к коррекции данных показателей, т.к. они оставались повышенными.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Исследование матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в опухолях и периферической крови онкологических больных. Клинические перспективы // Лабораторная служба. - 2013. - № 1. - С. 25-38.
2 Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 2. - С. 86-89.
3 Тимошенко О.С., Кугаевская Е.В., Гуреева Т.А. и др. Матриксные металлопротеиназы-2 и -9, их эндогенные регуляторы и ангиотензинпревращающий фермент при плоскоклеточной карциноме шейки матки // Архив патологии. - 2015. - № 77 (5). - С. 31-35.
4 Duff y M.J. Proteases as prognostic markers in cancer // Clin Cancer Res. - 1996. - № 2 (4). - P. 613-618.
5 Zucker S., Vacirca J. Role of matrix metalloproteinases (MMPs) in colorectal cancer. Cancer Metastasis Rev. -2004. - № 23 (1-2). - P. 101-117.
6 Гелашвили П.А., Супильников А.А., Плохова В.А. Кожа человека (анатомия, гистология, гистопатология). -Самара, 2013.
Рукопись получена: 6 августа 2018 г. Принята к публикации: 11 августа 2018 г.
