Динамика метаболических нарушений у пациентов с обструктивным апноэ сна в зависимости от продолжительности СРАР-терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Результаты исследований

DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12113

Динамика метаболических нарушений у пациентов с обструктивным апноэ сна в зависимости от продолжительности СРАР-терапии

М.В. Горбунова, С.Л. Бабак, А.Г. Малявин

Кафедра фтизиатрии и пульмонологии Лечебного факультета ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова " МЗ РФ

В одноцентровое проспективное исследование было включено 168 пациентов (139 мужчин, 29 женщин) в возрасте 35—75 лет (46,40 ± 9,03 года) с ночным храпом, метаболическими нарушениями, обструктивным апноэ сна, имевших индекс апноэ—гипопноэ >30 событий/ч. В ходе ночного полиграфического исследования определялись следующие показатели: индекс апноэ—гипопноэ, индекс десатураций, средняя ночная сатурация. Оптимальный уровень СРАР-терапии титровался в домашних условиях. СРАР-терапия с функцией А^1ех, проводимая более 6 ч/ночь, у пациентов с обструктивным апноэ сна тяжелого течения и метаболическими нарушениями оказывает достоверное положительное влияние на липидный профиль, чувствительность тканей к инсулину, толщину эпикардиального жира, что снижает потенциальные риски сердечно-сосудистых событий.

Ключевые слова: обструктивное апноэ сна, метаболические нарушения, толщина эпикарди-ального жира, СРАР-терапия, А^1ех.

Введение

Обструктивное апноэ сна (ОАС) характеризуется повторяющимися событиями частичного или полного коллапса верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к изменению альвеолярной вентиляции, формированию повторяющихся эпизодов гипоксемии с возрастанием дыхательных усилий и выраженным колебанием внутригрудного отрицательного давления. Обструктивное апноэ сна сопровождается увеличением количества жировой ткани, а также определенным характером ее распределения в организме [1—3].

Ожирение связано с нейроэндокрин-ными и метаболическими нарушениями, включая активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункцию

Контактная информация: Бабак Сергей Львович, sergbabak@mai1.ru

вегетативной нервной системы, гиперлеп-тинемию, воспаление и нарушение регуляции факторов роста [4]. Ключевую роль играет активация симпатической нервной системы. Хроническая интермиттирую-щая гипоксия, вызванная повторяющимися эпизодами ОАС, представляет собой ключевое событие, инициирующее вегетативные рефлексы. Последующее усиление периферического и центрального хемореф-лекса за счет гипоксемии и гиперкапнии приводит к стойкому повышению чувствительности и активации симпатического нерва [5].

В настоящее время научный интерес представляют исследования, посвященные изучению эктопических висцеральных депо. Эпикардиальный жир (ЭКЖ) является прослойкой жировой ткани, расположенной между миокардом и висцеральным листком перикарда, в основном за правым

Обструктивное апноэ сна

желудочком (ПЖ), в атриовентрикулярной и межжелудочковой бороздах. Его масса составляет примерно 18—20% массы обоих желудочков сердца, он кровоснабжает-ся ветвями коронарных артерий [6]. Избыточное накопление ЭКЖ у пациентов с ОАС делает его активным эндокринным органом, оказывающим липотоксическое, протромботическое и атерогенное действие на миокард и коронарные артерии посредством продукции провоспалитель-ных медиаторов, что вызывает развитие кардиоваскулярного ремоделирования [7]. СРАР-терапия (СРАР — continuous positive airway pressure (постоянное положительное давление в дыхательных путях)) устраняет основные патофизиологические эффекты ОАС, уменьшает симпатический тонус, флуктуацию внутригрудного отрицательного давления, снижает постнагрузку левого желудочка (ЛЖ). СРАР-терапия, возможно путем устранения гипоксических эпизодов, увеличивает доставку кислорода к тканям, снижает степень "кислородного дефицита" и способна воздействовать на метаболические нарушения и накопление ЭКЖ у пациентов с тяжелым течением ОАС [8].

Материал и методы

Дизайн исследования. В одноцентровое проспективное исследование было включено 168 пациентов (139 мужчин, 29 женщин) в возрасте 35—75 лет (46,40 ± 9,03 года) с ночным храпом, метаболическими нарушениями, ОАС, имевших индекс апноэ-ги-попноэ (ИАГ) >30 событий/ч. Все пациенты получали подобранную антигипертензив-ную и гиполипидемическую терапию. Всем пациентам проводилась СРАР-терапия с функцией автоматической адаптации к вдоху и выдоху пациента (A-Flex) в соответствии с рекомендациями AASM (American Academy of Sleep Medicine — Американская академия медицины сна) для достижения оптимальной коррекции ОАС с ИАГ

<10 событий/ч [9, 10]. Контрольными точками являлись 3, 6 и 12 мес наблюдения.

Группа пациентов. Всех пациентов подвергали врачебному осмотру и комплексному медицинскому обследованию с дополнительным акцентом на истории, симптомах и маркерах расстройств дыхания во сне. Пациентов опрашивали относительно длительности и начала увеличения массы тела, количества предшествующих попыток его снижения, приема лекарственных препаратов и/или биологически активных добавок для коррекции массы тела, особенностей режима питания и калорийности суточного рациона, физической активности. Критериями исключения являлись: беременность, лактация; сахарный диабет 1-го и 2-го типов; синдромальные формы ожирения; тяжелое сопутствующее соматическое заболевание (нарушение функции щитовидной железы, почечная и печеночная недостаточность, декомпен-сированная сердечная недостаточность, тяжелые нарушения ритма сердца, перенесенный инфаркт миокарда и инсульт в последние 3 мес до скрининга, системное воспалительное заболевание, онкологи-чес кое заболевание); прием системных глюкокортикостероидов в течение 3 мес, предшествующих скринингу; психическое заболевание в анамнезе и/или выявленное при клиническом обследовании; наркотическая и алкогольная зависимость; выраженная обструкция дыхательных путей (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду <50%), рестриктивные нарушения (жизненная емкость легких <80%), дневная сатурация артериальной крови, измеренная методом пульсоксиметрии (Бр02), <90% (фракция кислорода во вдыхаемом воздухе) 21%).

Этические нормативы. Исследование проведено на кафедре фтизиатрии и пульмонологии Лечебного факультета ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ на базе Центра респираторной медицины и Боль-Лечебное дело 2.2019

Результаты исследований

ницы Центросоюза РФ. Исследование было одобрено межвузовским этическим комитетом ФГБОУ ВО "Московский государственный медико - стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ.

Полиграфическое исследование. Всем пациентам проводили ночное полиграфическое исследование по стандартизированному протоколу сердечно-сосудистого мониторирования ОАС в соответствии с рекомендациями AASM [11, 12]. Использовался полиграфический комплекс SOMNOcheck micro CARDIO (Löwenstein Medical (Weinmann), Германия) с программным обеспечением SOMNOlab 2.19 (Löwenstein Medical (Weinmann), Германия). Исследование начиналось в 23:00 и заканчивалось в 07:30. Регистрировались основные респираторные полиграфические показатели: 1) ротоносовой воздушный поток и храп; 2) дыхательные усилия; 3) SpO2 и частота сердечных сокращений (ЧСС). Данные полиграфического исследования обрабатывались вручную квалифицированным персоналом Центра респираторной медицины. Апноэ диагностировалось как снижение сигнала воздушного потока на величину >80% при сохранении дыхательного усилия продолжительностью >10 с. Гипопноэ диагностировалось как снижение сигнала воздушного потока на величину >30% при сохранении дыхательного усилия продолжительностью >10 с и с последующей десатурацией на величину >4%. Тяжесть ОАС оценивалась по ИАГ, определяемому как общее количество обструктивных апноэ и гипопноэ за 1 ч регистрации. При 5 < ИАГ < 15 событий/ч течение ОАС расценивалось как легкое, при 15 < ИАГ < 30 событий/ч — как средне-тяжелое, при ИАГ >30 событий/ч — как тяжелое.

Эхокардиографическое исследование. Для расчета толщины ЭКЖ (ТЭКЖ), размеров и объемов полостей сердца, индекса массы миокарда ЛЖ, систолической и диастоли-ческой функций обоих желудочков проводилась трансторакальная эхокардиография

в М-режиме и 2D-режиме с помощью ультразвукового прибора Xario 200 (Toshiba, Япония) с использованием датчика частотой 3,5 МГц. Допплерографическое исследование выполняли с применением им-пульсно-волнового, постоянно-волнового, цветового и тканевого режимов. Толщину ЭКЖ определяли перпендикулярно свободной стенке ПЖ в В-режиме из пара-стернальной позиции по длинной оси ЛЖ в конце систолы по линии, максимально перпендикулярной кольцу аортального клапана [13]. Для верификации эпикар-диального ожирения использовались критерии Т.Ю. Кузнецовой и соавт.: для лиц моложе 45 лет — ТЭКЖ >5,0 мм; для лиц 45—55 лет — ТЭКЖ >6,0 мм; для лиц старше 55 лет — ТЭКЖ >7,0 мм [14].

Оценка приверженности СРАР-терапии. Оптимальный лечебный уровень CPAP-те-рапии титровался в домашних условиях с использованием аппаратов для автоматического выбора лечебного давления (PR System One REMstar Auto CPAP Machine with A-Flex, Philips Respironics, CШA) в течение 7 дней после диагностического обследования. Для оценки приверженности пациентов через 3, 6 и 12 мес применения CPAP-терапии использовалась оригинальная программа анализа Encore Pro 2.14 (Philips Respironics, CШA). Основными анализируемыми параметрами являлись: 1) средняя продолжительность CPAP-терапии за все дни использования (ч/ночь) — индекс, отражающий воспроизводимость CPAP-терапии при домашнем использовании; 2) среднее значение лечебного давления CPAP-терапии — индекс, отражающий уровень лечебного давления CPAP-терапии; 3) среднее значение коррекционного ИЛГ при проведении CPAP-терапии (событий/ч) — индекс, отражающий эффективность CPAP-терапии. По уровню использования ночной CPAP-терапии с функцией автоматической адаптации к вдоху и выдоху пациента (A-Flex) пациенты разделялись следующим образом: 1) <4 ч/ночь — низ-

Обструктивное апноэ сна

кая приверженность (группа А); 2) от 4 до 6 ч/ночь — средняя приверженность (группа Б); 3) >6 ч/ночь — высокая приверженность (группа В) [15].

Статистический анализ. Данные анализировались с использованием статистического программного обеспечения версии 6.0 (AnalystSoft Inc., StatPlus). Количественные данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение (M ± SD). Различия между группами анализировались с помощью дисперсионного анализа для непрерывных переменных. Для определения линейной связи между переменными применялся коэффициент корреляции Пирсона. При финальной оценке полученных показателей проводился анализ по назначенному лечению (intention-to-treat analysis, ITT-анализ) [16]. Роль таких параметров, как пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), распределение жировых отложений, ТЭКЖ и липиды сыворотки крови, в качестве ассоциированных с ИАГ переменных оценивалась методом линейной регрессии с использованием многомерных моделей. Для сравнения частот в независимых выборках использовался критерий х2. Различия исследуемых параметров считались статистически значимыми при р < 0,05. При 0,05 < p < 0,1 выносилось суждение о наличии статистической тенденции.

Результаты исследования

Исходные характеристики обследованной группы представлены в табл. 1.

Из 168 пациентов, включенных в исследование, 152 пациента (90,5%) осуществили каждый визит и были включены в стандартизованный анализ, 16 пациентов (9,5%) осуществили только 1 последующее посещение и были суммарно оценены лишь в 1ТТ-анализе. Обследованная группа пациентов с ОАС тяжелого течения характеризовалась высоким ИМТ, выраженной ночной гипоксемией, метаболическими нарушениями и увеличением ТЭКЖ.

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с ОАС (n = 168)

Показатель Значение

Возраст, годы 46,40 ± 9,03

Мужчины/женщины, n 139/29

ИМТ, кг/м2 37,40 ± 3,60

Окружность шеи, см 44,30 ± 3,81

Окружность талии, см

мужчины 121,40 ± 9,20

женщины 110,30 ± 11,60

Продолжающие курить, n (%) 18 (10,7)

Бывшие курильщики, n (%) 125 (74,4)

Никогда не курившие, n (%) 25 (14,8)

Полиграфические характеристики

ИАГ, событий/ч 49,80 ± 6,90

Индекс десатураций, событий/ч 46,50 ± 4,70

Время с сатурацией <90%, % от общего времени сна 27,80 ± 3,40

Ночная сатурация, %

средняя 83,10 ± 2,30

минимальная 70,50 ± 4,20

Ночная ЧСС, в 1 мин

минимальная 43,10 ± 4,10

максимальная 113,20 ± 7,30

Артериальная гипертония и ТЭКЖ

Длительность артериальной гипертонии, годы 9,50 ± 2,90

САД офисное, мм рт. ст. 163,20 ± 17,30

ДАД офисное, мм рт. ст. 99,50 ± 7,11

ТЭКЖ, мм 7,98 ± 1,57

Биохимические показатели

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 6,40 ± 0,40

Гликированный гемоглобин, % 6,00 ± 0,40

Индекс инсулинорезистентности 6,86 ± 2,14

ОХС, ммоль/л 5,21 ± 0,56

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,09 ± 0,13

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,90 ± 0,40

Триглицериды, ммоль/л 3,76 ± 0,72

Обозначения: ДАД - диастолическое артериальное давление, САД - систолическое артериальное давление, ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности. Здесь и в табл. 2: ОХС - общий холестерин, ХС ЛПНП -холестерин липопротеидов низкой плотности.

Результаты исследований

(а) 0

-1,0

Й

1 -2,0

о

к -3,0

11 -4,0

к

H fct -5,0

(б)

s

л

g

<4 ч/ночь 4—6 ч/ночь >6 ч/ночь

С X С

-0,5

-1,0

-1,5

л К s

fct -2,0

(в)

S н

<4 ч/ночь 4—6 ч/ночь >6 ч/ночь

<4 ч/ночь 4—6 ч/ночь >6 ч/ночь

■ Через 3 мес □ Через 6 мес □ Через 12 мес

Динамика индекса инсулинорезистентности НОМА-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance — гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину) (а), уровня ЛПНП (б) и ТЭКЖ (в) в зависимости от длительности ночных сеансов СРАР-тера-пии через 3, 6 и 12 мес наблюдения.

Липидный профиль и ТЭКЖ в ITT-анализе. Для всей группы пациентов среднее значение лечебного давления СРАР-терапии составило 14,40 ± 2,50 мбар с коррекцией ИАГ до 8,90 ± 2,12 событий/ч, что свидетельствовало о достижении задачи контроля ОАС и полностью устраняло риск возможных фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий.

Мы провели 1ТТ-анализ для показателей индекса инсулинорезистентности, липид-ного профиля, ТЭКЖ с поправкой на возраст, пол, ИМТ, проводимую антигипер-тензивную и гиполипидемическую терапию в группах пациентов с различной длительностью использования СРАР-терапии. Динамика средних значений основных исследуемых показателей через 3, 6 и 12 мес терапии представлена в табл. 2.

Установлена достоверная зависимость между длительностью использования СРАР-терапии в ночное время и анализируемыми параметрами. Несмотря на то что средние значения ТЭКЖ, индекса инсулинорезистентности и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) достоверно уменьшались к 6-му месяцу и нормализовались к 12-му месяцу наблюдения, у пациентов с ОАС, применявших СРАР-терапию менее 4 ч/ночь, отмечались наименьшие изменения анализируемых параметров (рисунок).

У пациентов, использующих СРАР-тера-пию более 6 ч/ночь, достоверные изменения наступали на 6-м месяце лечения: наблюдалось уменьшение индекса инсулино-резистентности на —3,70 (95% доверительный интервал (ДИ) -5,74 ... -2,46; p = 0,002), снижение уровня ЛПНП на -1,51 ммоль/л (95% ДИ -2,11 ... -0,95; p = 0,003), уменьшение ТЭКЖ на -2,8 мм (95% ДИ -5,57 ... -2,35; p = 0,001). На 12-м месяце СРАР-терапии были достигнуты целевые значения показателей: уменьшение индекса инсулинорезистентности на -4,9 (95% ДИ -5,36 ... -2,35; p = 0,001), снижение уровня ЛПНП на -1,6 ммоль/л (95% ДИ -2,07 ... -1,21; p = 0,001), уменьшение

Таблица 2. Динамика исследуемых показателей в зависимости от длительности использования СРАР-терапии (п = 168)

Значение

Показатель 3 мес 6 мес 12 мес

ТЭКЖ, мм 7,12 ± 1,38 6,75 ± 1,29* 3,98 ± 0,83**

Индекс инсулинорезистентности 5,92 ± 2,21 3,76 ± 2,18* 2,64 ± 0,93**

ОХС, ммоль/л 5,15 ± 1,06 4,91 ± 1,02* 4,70 ± 1,09**

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,80 ± 1,12 2,61 ± 1,18* 2,42 ± 1,13**

Триглицериды, ммоль/л 2,12 ± 0,92 1,84 ± 0,82* 1,72 ± 0,67**

* p < 0,05 в сравнении с показателем через 3 мес; ** p < 0,05 в сравнении с показателем через 6 мес.

ТЭКЖ на -4,8 мм (95% ДИ -6,1 ... -3,8; р = 0,001).

Обсуждение

Обструктивное апноэ сна - гетерогенное заболевание со сложным механизмом развития, высоким кардиометаболическим риском и ассоциированными состояниями. Патогенетической терапией этого заболевания является СРАР-терапия. Мы проанализировали данные пациентов с тяжелым течением ОАС, имеющих метаболические нарушения и висцеральное ожирение, поскольку у таких больных отмечаются максимальные риски смертельного исхода или сердечно-сосудистых осложнений. Для устранения возможных искажений результатов исследования все пациенты с ОАС получали подобранную многокомпонентную антигипертензивную и гиполипиде-мическую медикаментозную терапию.

Несмотря на простой дизайн, отсутствие ослепления, плацебо-контроля и рандомизации пациентов, нам удалось достичь

минимального воздействия на конечный результат путем правильного формирования исследуемой группы и применения 1ТТ-анализа.

Полученные нами данные полностью согласуются с результатами ряда исследований по изучению влияния СРАР-терапии на нормализацию липидного профиля и ТЭКЖ у пациентов с ОАС [17]. Механизм нормализации этих показателей у пациентов с ОАС, вероятнее всего, связан с устранением фрагментации сна, ночной гипоксемии, результирующей симпатической активности [18-20]. Эта гипотеза подтверждается и в нашем исследовании: проведение СРАР-терапии с функцией А^1ех более 6 ч/ночь способствовало достоверному уменьшению ТЭКЖ, нормализации липидного профиля до целевых значений и устранению инсулинорезистентности даже у пациентов с тяжелым течением ОАС.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

The Dynamics of Metabolic Disorders in Patients with Obstructive Sleep Apnea Depending on Duration of CPAP Therapy M.V. Gorbunova, S.L. Babak, and A.G. Malyavin

Prospective single-center study included 168 patients (139 males and 29 females) aged 35—75 (46.40 ± 9.03) years with nocturnal snoring, metabolic disorders, obstructive sleep apnea with apnea—hypopnea index >30 events/h. Nocturnal polygraphic study was performed to calculate apnea—hypopnea index, oxygen desaturation index, mean nocturnal saturation. Optimal level of CPAP therapy was adjusted at home. CPAP therapy with A-Flex mode for more than 6 h/night in patients with severe obstructive sleep apnea and metabolic disorders had significant positive effect on lipid profile, tissue sensitivity to insulin, epicardial fat thickness, reducing potential risks of cardiovascular events. Key words: obstructive sleep apnea, metabolic disorders, epicardial fat thickness, CPAP therapy, A-Flex.

Лечебное дело 2.201916