CC BY
19
DOI: 10.20514/2226-6704-2019-9-4-280-289 УДК 616.12-008.331.1-06:61624.-008.444-08
М.В. Горбунова*, С.Л. Бабак, Т.В. Адашева, А.Г. Малявин
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, Россия
ДИНАМИКА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СОСУДИСТОЙ ЖЁСТКОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ НОЧНЫХ СЕАНСОВ СРАР-ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА
M.V. Gorbunova*, S.L. Babak, T.V. Adasheva, A.G. Malyavin
Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov, Department of Phthisiology and Pulmonology, Moscow, Russian
BLOOD PRESSURE AND ARTERIAL STIFFNESS DYNAMICS DEPENDING ON THE DURATION OF CPAP NIGHT SESSIONS IN PATIENTS WITH SEVERE OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA
Резюме
Многочисленные исследования, посвящённые изучению патофизиологических механизмов обструктивного апноэ сна обнаруживают его взаимосвязь с сердечно-сосудистыми заболеваниями, его вклад в развитие резистентной артериальной гипертензии и процессов эндотели-ального ремоделирования. Респираторная поддержка в режиме постоянного положительного воздухоносного давления (от анг. Continuous Positive Airway Pressure или СРАР-терапия) является единственной обоснованной патогенетической терапией у таких пациентов. Этот режим терапии предполагает создание «воздухоносного стента» с заданным уровнем положительного давления на вдохе и выдохе пациента, позволяющего стабилизировать просвет верхних дыхательных путей и предотвратить возникновение глоточных коллапсов. Однако эффекты и необходимая длительность ночных сеансов СРАР-терапии для достижения целевых значений артериального давления и восстановления сосудистой жёсткости у пациентов тяжёлого течения обструктивного апноэ сна с резистентной артериальной гипертензии остаются малоизученными. Цель исследования: изучить динамику показателей артериального давления, артериальной жёсткости и состояния эндотелия сосудов у пациентов с обструктивным апноэ сна тяжёлого течения в зависимости от длительности проведения СРАР-терапии с функцией авто-адаптации к вдоху и выдоху пациента (A-Flex). Методы: в одноцентровое проспективное исследование было включено 168 пациентов в возрасте 35-75 лет (46,4 ± 9,0 лет) с обструктивным апноэ сна (139 мужчин (82,7%) и 29 женщин (17,3%)) тяжёлого течения (индекс апноэ-гипопноэ >30 соб./час) и артериальной гипертензией, подписавших информированное согласие. Все пациенты находились на подобранной антигипертензивной терапии. В ходе ночного полиграфического исследования определялись индекс апноэ-гипопноэ, индекс десатураций, средняя ночная сатурация (SpO2) в соответствии с правилами и рекомендациями Американской Академии Медицины Сна. Эндотелиальная функция сосудов оценивалась неинвазивным способом по качеству периферического артериального тонуса, путём вычисления индекса реактивной гиперемии. Жёсткость артериальной стенки оценивали по индексу аугментации, который рассчитывался на основе анализа сигнала пульсовой волны. Артериальное давление контролировалось путём офисного измерения, суточного мониторирования артериального давления, а также по индивидуальным дневникам пациентов. Оптимальный уровень СРАР-терапии титровался в амбулаторных условиях.
"Контакты: Марина Валентиновна Горбунова, е-mail: mgorb@mail.ru "Contacts: Marina V. Gorbunova, е-mail: mgorb@mail.ru
Оценивались индекс апноэ-гипопноэ, степень воздушной утечки, среднее давление СРАР, податливость к терапии в соответствии с международными требованиями. Результаты: В группе пациентов, использующих A-Flex >6 час/ночь выраженные изменения наступали к 6-му месяцу терапии: снижение RHI на -1,33 (95% ДИ от -2,25 до -0,41; P=0,002), снижение AI на -12,4 % (95% ДИ от -18,42 до -6,38; P=0,001), снижение среднего САД (24 часа) на -33,6 мм рт. ст. (95% ДИ от -44,1 до -23,2; P=0,002) и среднего ДАД (24 часа) на -20,2 мм рт. ст. (95% ДИ от -29,4 до -11,1; P=0,001), с уменьшением СУП САД на -22,4 мм рт. ст./ч (95% ДИ от -24,7 до -20,1; P=0,002) и СУП ДАД на -17,4 мм рт. ст./ч (95% ДИ от -19,5 до -15,3; P=0,003). Наилучшие целевые значения были достигнуты на 12-й месяц терапии: снижение RHI на -2,11 (95% ДИ от -2,57 до -1,65; P=0,001), снижение AI на -28,5 % (95% ДИ от -37,06 до -19,94; P=0,002), снижение среднего САД (24 часа) на -39,7 мм рт. ст. (95% ДИ от -48,9 до -30,5; P=0,001) и среднего ДАД (24 часа) на -26,8 мм рт. ст. (95% ДИ от -36,1 до -17,5; P=0,001), с уменьшением СУП САД на -22,5 мм рт. ст./ч (95% ДИ от -23,6 до -21,4; P=0,001) и СУП ДАД на -19,4 мм рт. ст./ч (95% ДИ от -20,7 до -18,1; P=0,002). Выводы: СРАР-терапия с функцией A-Flex, проводимая >6 час/ночь у пациентов тяжёлого течения с обструктивным апноэ сна и резистентной артериальной гипертензии позволяет достигать целевых значений САД/ДАД, восстанавливает эндотелиальную функцию и сосудистую жёсткость, уменьшая тем самым риски сердечно-сосудистых осложнений в данной группе пациентов.
Ключевые слова: обструктивное апноэ сна, резистентная артериальная гипертензия, сосудистая жёсткость, эндотелиальная дисфункция, CPAP-терапия, режим A-Flex
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования Статья получена 05.05.2019 г. Принята к публикации 08.07.2019 г.
Для цитирования: Горбунова М.В., Бабак С.Л., Адашева Т.В. и др. ДИНАМИКА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И СОСУДИСТОЙ ЖЁСТКОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ НОЧНЫХ СЕАНСОВ СРАР-ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА. Архивъ внутренней медицины. 2019; 9(4): 280-289. DOI: 10.20514/2226-6704-2019-9-4-280-289
Abstract
Background: Numerous studies on the pathophysiological mechanisms of obstructive sleep apnea discover the relationship between obstructive sleep apnea and cardiovascular diseases, its contribution to the development of resistant hypertension and endothelial remodeling. Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) is the only reasonable pathogenetic therapy in these patients. This treatment regimen implies the creation of a "pneumatic stent" with a given level of positive pressure on the inhalation and exhalation of the patient, allowing to stabilize the lumen of the upper respiratory tract and prevent the pharyngeal collapse. However, the effects and the required duration of CPAP of night sessions to achieve the target values of blood pressure and restore arterial stiffness in patients with severe obstructive sleep apnea with resistant hypertension remain poorly understood. Objective: to study the dynamics of blood pressure, arterial stiffness and endothelial dysfunction in patients with severe obstructive sleep apnea with resistant hypertension, depending on the duration of auto-adjusting CPAP (A-Flex therapy). Methods: the prospective single-center study enrolled 168 patients with obstructive sleep apnea with resistant hypertension (139 males, 46,6 ± 9,0 y. o.) with apnea-hypopnea index >30 events /hour. The night polygraphy study was performed to calculate AHI, oxygen desaturation index, mean nocturnal saturation (SpO2) according to the requirements of American Academy of Sleep Medicine. Endothelial function of blood vessels was assessed manually to peripheral arterial tone. The reactive hyperemia index and augmentation index was calculated. Blood pressure was monitored by office measurement, daily monitoring of blood pressure, and by individual patient diaries. Optimal level of CPAP-treatment was adjusted at home. Apnea-hypopnea index, the level of air leakage, average pressure and compliance to CPAP-therapy were established in accordance with international requirements. Results: In the group of patients, treated with night sessions of A-Flex > 6 h/night, significant dynamics was observed by the 6th month of treatment. That is, a decrease in RHI by -1.33 (95% CI from -2.25 to -0.41; P = 0.002), a decrease in AI by -12.4% (95% CI from -18.42 to -6.38; P = 0.001), a decrease in mean SBP (24 h) by -33.6 mm Hg (95% CI from -44.1 to -23.2; P = 0.002) and decrease in mean DBP (24 h) by -20.2 mm Hg (95% CI from -29.4 to -11.1; P = 0.001), with a decrease in rate of morning rise of SPB by -22.4 mm Hg/h (95% CI from -24.7 to -20.1; P = 0.002) and a decrease in rate of morning rise of DPB by -17.4 mm Hg/h (95% CI from -19.5 to -15.3; P = 0.003). The best target values were achieved by the 12th month of treatment: a decrease in RHI by -2.11 (95% CI from -2.57 to -1.65; P = 0.001), a decrease in AI by -28.5% (95% CI from -37.06 to -19.94; P = 0.002), a decrease in mean SBP (24 h) by -39.7 mm Hg (95% CI from -48.9 to -30.5; P = 0.001) and decrease in mean DBP (24 h) by -26.8 mm Hg (95% CI from -36.1 to -17.5; P = 0.001), with a decrease in rate of morning rise of SPB by -22.5 mm Hg/h (95% CI from -23.6 to -21.4; P = 0.001) and a decrease in rate of morning rise of DPB by -19.4 mm Hg/h (95% CI from -20.7 to -18.1; P = 0.002). Conclusions: in patients with severe obstructive sleep apnea and resistant hypertension only CPAP-therapy in the A-Flex mode > 6 h/night allows to achieve target blood pressure, restores endothelial function and arterial stiffness, therefore reducing the risks of cardiovascular complications.
Key words: obstructive sleep apnea, resistant arterial hypertension, arterial stiffness, endothelial dysfunction, CPAP-therapy, A-Flex mode Conflict of interests
The authors declare no conflict of interests
Source of financing
The authors states that no finding for the study has been received Article received on 05.05.2019 г. Accepted for publication on 08.07.2019 г.
For citation: Gorbunova M.V., Babak S.L., Adasheva T.V. BLOOD PRESSURE AND ARTERIAL STIFFNESS DYNAMICS DEPENDING ON THE DURATION OF CPAP NIGHT SESSIONS IN PATIENTS WITH SEVERE OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA. The Russian Archives of Internal Medicine. 2019; 9(4): 280-289. [In Russian]. DOI: 10.20514/2226-6704-2019-9-4-280-289
AHI — индекс апноэ-гипопноэ, AI — индекс аугментации, СРАР — Continuous Positive Airway Pressure, ODI — индекс десатураций, PAT-сигнал — периферический артериальный тонус, RH — реактивная гиперемия, RHI — индекс реактивной гиперемии, PWA — амплитуда пульсовой волны, SpO2 — уровень насыщения крови кислородом, АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, ВАД — вариабельность артериального давления, ДАД диастолическое артериальное давление, ОАС — обструктивное апноэ сна, ПГ — полиграфическое исследование, РАГ — резистентная артериальная гипертензия, САД — систолическое артериальное давление, СМАД — суточное мониторирование артериального давления, СНС — симпатическая нервная система, СУП — скорость утреннего подъема, ЦРМ — Центр респираторной медицины, ЧСС — частота сердечных сокращений
Введение
Обструктивное апноэ сна (ОАС) связано с периодическим развитием коллапсов верхних дыхательных путей в ночной период времени. В результате остановок дыхания меняется альвеолярная вентиляция, развиваются эпизоды острой гипоксемии с резким возрастанием дыхательных усилий и значительным изменением внутригрудного отрицательного давления. В крупных проспективных клинических исследованиях доказана взаимосвязь между ОАС и возрастанием риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе резистентной артериальной гипертензии (РАГ) [1, 2]. Интермиттирующая гипоксемия (циклическая десатурация с быстрой реоксигенацией), возникающая в момент апноэ сна, способствует образованию активных форм кислорода, запускает оксидативный стресс, инициирует каскад эндотелиального сосудистого повреждения [3]. В результате хронического воспаления происходит сосудистое повреждение с последующим ремодели-рованием сосудов. В настоящее время артериальная жёсткость признается критерием сосудистого старения и фактором риска сердечно-сосудистых событий [4, 5]. Кроме того, активация симпатической нервной системы (СНС), усиление периферического и центрального хеморефлексов вызывает стойкое повышение артериального давления (АД) [6]. СРАР-терапия (от анг. Continuous Positive Airway Pressure или СРАР) устраняя глоточные коллапсы, прекращает эпизоды аноксемии, снижает симпатический тонус, колебания отрицательного внутригрудного давления [7]. Однако, длительность вентиляционной поддержки у пациентов РАГ+ОАС малопонятна, что послужило поводом для проведения настоящего исследования.
Материалы и методы
Дизайн исследования
В одноцентровое проспективное исследование нами было включено 168 пациентов с артериальной ги-пертензией (АГ) и метаболическими нарушениями (139 мужчин = 82,7% и 29 женщин =17,3%), в возрасте 46,4 ± 9,0 лет, имеющих ОАС тяжёлого течения
(индекс апноэ-гипопноэ (AHI) > 30 соб./час) и подписавших информированное согласие (рис. 1). Всех пациентов подвергали врачебному осмотру и комплексному медицинскому обследованию с дополнительным акцентом на историю, симптомы и маркёры расстройств дыхания во сне (анкета «STOP BANG») [8]. Их интервьюировали на длительность и начало набора веса, количество предшествующих попыток его снижения, приём лекарственных препаратов и/или биологически активных добавок для коррекции массы тела, особенности режима питания и калорийности суточного рациона, физической активности. Критериями исключения являлись: беременность, лактация; сахарный диабет 1 и 2 типа; синдромальные формы ожирения; тяжёлое сопутствующее соматическое заболевание (нарушение функции щитовидной железы, почечная и печёночная недостаточность, декомпен-сированная сердечная недостаточность, тяжёлые гемодинамические нарушения ритма сердца, перенесённый инфаркт миокарда и инсульт в течении последних трёх месяцев до скрининга, системное воспалительное заболевание, онкологическое заболевание); приём системных глюкокортикостерои-дов в течение трёх месяцев, предшествующих скринингу; психическое заболевание в анамнезе и/или при клиническом обследовании; наркотическая и алкогольная зависимость; пациенты с выраженной обструкцией дыхательных путей (ОФВ1 <50%), рестриктивными нарушениями (ЖЕЛ <80%), дневной сатурацией артериальной крови Sp02<90% (FiO2=21%).
Всем пациентам в течение 4-х недель проводили пол-нодозовую двухкомпонентную комбинированную антигипертензивную терапию (ингибиторы АПФ (АРА) + антагонист кальция (АК) + диуретик/спиро-нолактон) [9] с оценкой эффектов медикаментозной коррекции РАГ у пациентов ОАС до выполнения респираторной поддержки. В последующие 3-6-12 месяцев всем пациентам ОАС+РАГ проводилась СРАР-терапии с функцией авто-адаптации к вдоху и выдоху пациента (A-Flex) в соответствии с рекомендациями Американской академии медицины сна (AASM) [10] для достижения оптимальной коррекции ОАС уровнем AHI <10 соб./час с сохранением подобранного уровня медикаментозной антигипертензивной терапии.
ДИЗАИН ИССЛЕДОВАНИЯ
Пациенты АГс метаболическими нарушениями, имеющие по шкале «STOP BANG» >3 баллов (п=231)
Критерии включения: Возраст: 18-75 лет; АН1: > 30 соб./час
Критерии исключения: беременность, лактация; сахарный диабет 1 и 2 типа; синдромальные формы ожирения; тяжёлое сопутствующее соматическое заболевание (нарушение функции щитовидной железы, почечная и печёночная недостаточность, декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжёлые гемодинамические нарушения ритма сердца, перенесённый инфаркта миокарда и инсульт в течении последних трёх месяцев до скрининга, системное воспалительное заболевание, онкологическое заболевание); приём системных глкжокортикостероидов в течение трёх месяцев предшествующих скринингу; психическое заболевание в анамнезе и/или при клиническом обследовании; наркотическая и алкогольная зависимость; пациенты с выраженной обструкцией дыхательных путей (ОФВ^БОУо), рестриктивными нарушениями (ЖЕЛ<80%), дневной сатурацией артериальной крови 5р02<90% (Н02=21%).
Исследуемая группа (139 муж. и 29 жен.), в возрасте 46,4 ± 9,0 лет (п=168)
I
4 недели полнодозовой двухкомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии (иАПФ (АРА) + антагонист кальция (АК) + диуретик/спиронолактон)
Исходно
I
Оценка эффектов подобранной антигипертензивной терапии
Проведение СРАР-терапии в режиме А-Р1ех с автоматическим выбором управляемых параметров вентиляции с коррекцией ОАС (АН1< 10 соб./час)
3-6-12 месяцы терапии
I
Прекратившие исследование (п=1б)
Прекративших медикаментозную терапию (п=4)
Прекративших СРАР-терапию (п=б)
Низкая эффективность коррекции АН1>10 соб./час (п=б)
Полностью окончившие исследование (п=152) Включенные в ITT-анализ (п=168)
Рисунок 1. Схематическое изображение дизайна исследования. Объяснение в тексте Figure 1. Flow chart showing the study profile. Explanation in the text.
Этические нормативы
Исследование проведено на кафедре фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова на базе Центра Респираторной Медицины (ЦРМ) и Больницы Центросоюза РФ (107150, Россия, Москва, ул. Лосиноостровская д. 39, стр. 2). Исследование было одобрено межвузовским этическим комитетом ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
Полиграфическое исследование
Всем пациентам проводили ночное полиграфическое исследование (ПГ) по стандартизированному протоколу сердечно-сосудистого мониторирования обструктивного апноэ сна в соответствии с правилами и рекомендациями Американской Академии Медицины Сна (AASM) [11]. Использовался полиграфический комплекс «SOMNOcheck micro CARDIO» (Lowenstein Medical (Weinmann), Германия) с программным обеспечением «SOMNOlab 2.19» (Lowen-stein Medical (Weinmann), Германия). Исследование начиналось в 23:00 часов и оканчивалось в 07:30 утра с регистрацией основных респираторных полиграфических показателей: 1) ротоносового воздушного потока и храпа; 2) дыхательных усилий; 3) пульсок-симетрической регистрацией SpO2 и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Данные полиграфии обраба-
тывались вручную квалифицированным персоналом ЦРМ. Апноэ идентифицировалось как снижение сигнала воздушного потока на величину >80% при сохранении дыхательного усилия продолжительностью >10 секунд. Гипопноэ идентифицировалось как снижение сигнала воздушного потока на величину >30% при сохранении дыхательного усилия продолжительностью >10 секунд и последующей десатурацией на величину >4%. Тяжесть ОАС определялась по индексу апноэ/гипопноэ (ЛШ), определяемому как общее количество обструктивных апноэ и гипопноэ за 1 ч регистрации. Частота 5 <ЛШ <15 соб./час оценивалась как лёгкое течение ОАС; частота 15 <ЛШ <30 соб./час оценивалась как среднетяжёлое течение ОАС; частота 30 <ЛШ соб./час оценивалась как тяжёлое течение ОАС. Оценивались: степень ночной десатурации по показателю ODI — число падений SpO2 >4%, а также средняя и минимальная ночная сатурация (SpO2) соответственно.
Оценка эндотелиальной функции
Эндотелиальная функция сосудов оценивалась по качеству периферического артериального тонуса сигнал), определяемого неинвазивным способом при помощи двух модифицированных биосенсорных плетизмографических датчиков, расположенных на указательных пальцах обеих рук [12]. Амплитуда пульсовой волны (PWA) оценивалась до и во время ре-
активной гиперемии (RH) методом периферической артериальной тонометрии (Endo-PAT2000, Itamar Médical Ltd., Израиль). Ишемический стимул индуцировался окклюзией манжеты (инфляция плечевой манжеты до систолического давления >200 мм рт.ст. в течение 5 мин), а индекс реактивной гиперемии (RHI) рассчитывался как отношение среднего PWA за 1-минутную эпоху с момента сдувания манжеты, к базовому PWA до окклюзии. Нами проводилась оценка индекса аугментации (AI) — отношение ударной волны, возникающей во время увеличения давления в аорте, к отражённой волне во время систолы [13]. Все исследования RHI и AI проводились в стандартизованных условиях (время, помещение, температура).
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью амбулаторного устройства для 24-часовой регистрации BPLab, модель «МнСДП-2» («Петр Телегин», Россия). Регистрация АД проводилась каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут ночью. Интервалы сна и бодрствования определялись индивидуально, по дневникам пациентов. Изучая суточный профиль АД, мы анализировали среднеарифметические значения систолического (САД), диастолического АД (ДАД) в дневные, ночные часы и за 24 часа. Для интерпретации суточного ритма АД использовали степень ночного снижения давления путём расчёта суточного индекса (СИ, %) на основе средних значений АД за день (АДд) и ночь (АДн), вычисляемого по формуле: СИ=100% х (АДд — АДн)/АДд. На основании данных о СИ определяли следующие типы суточного профиля АД: пациенты с нормальной степенью ночного снижения АД (в англоязычной литературе — «dippers»): 10 <СИ <20%; пациенты с недостаточной степенью ночного снижения АД («non-dippers»): 0 <СИ <10%; пациенты с повышенной степенью ночного снижения АД («over-dippers»): СИ более 20%; пациенты с устойчивым повышением ночного АД («night-peakers»): СИ менее 0%. Вариабельность АД (ВАД) оценивалась как среднеквадратическое отклонение отдельных значений АД от среднего за день и/или ночь. Вариабельность для САД в дневные и ночные часы не должна превышать 15 мм рт.ст., для ДАД. -14 мм рт.ст. в дневное и 12 мм рт.ст. в ночное время. Высокая ВАД констатировалась при отклонении хотя бы одного из четырёх указанных параметров. Скорость утреннего подъёма АД рассчитывалась по отношению величины и времени подъёма АД [14].
Оценка комплаенса к СРАР-терапии
Оптимальный лечебный уровень СРАР-терапии титровался в домашних условиях с использованием аппаратов для автоматического выбора лечебного давления («PR System One REMstar Auto CPAP Machine with A-Flex» (Philips Respironics, США)) в течение 7 дней после диагностического исследования. Для оценки показателей комплаенса пациентов ОАС на
3-6-12 месяце СРАР-терапии нами использовалось оригинальная программа анализа комплаентности Encore Pro v.2.14 (Philips Respironics, США). Основными анализируемыми параметрами являлись: 1) среднее время СРАР-терапии за все дни использования (AU) (ч/ночь) — индекс, отражающий воспроизводимость СРАР-терапии при домашнем использовании; 2) среднее значение лечебного давления СРАР-терапии (CMP) (мбар) — индекс, отражающий уровень лечебного давления СРАР-терапии; 3) среднее значение коррекционного индекса апноэ-гипопноэ при проведении СРАР-терапии (АН1срар) (соб./час) — индекс, отражающий эффективность СРАР-терапии. По уровню использования ночной СРАР-терапии с функцией авто-адаптации к вдоху и выдоху пациента (A-Flex) пациенты разделялись: 1) <4 часов/ночь — низко комплаентные пациенты ОАС (группа «А»); 2) от 4 до 6 часов/ночь — средне комплаентные пациенты ОАС (группа «Б»); 3) >6 часов/ночь — высоко комплаентные пациенты ОАС (группа «В») [15].
Статистический анализ
Мы проводили математическую обработку результатов при помощи программного пакета SPSS 12.0 (SPSS Inc., США). До осуществления статистического анализа производилась оценка характера распределения отдельных показателей по критерию Колмаго-рова-Смирнова. Анализ выполнялся с применением однофакторных методов параметрической и непараметрической статистики. С целью проведения попарных сравнений применялся метод Бонферрони. Если количественные признаки распределялись ненормально, значимость групповых различий проверялась U-критерием Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test). Количественные данные были выражены как среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD) (M±SD). Нами проводился анализ по назначенному лечению («intention-to-treat analysis» = 1ТТ-анализ) при финальной оценке полученных показателей [16]. Кроме того, для выявления «скрытых» факторов, влияющих на результат, возникла необходимость применения методов многомерной статистики. Для сравнения качественных данных использовался критерий х2, так называемое отношение правдоподобия; когда допущения не выполнялись, использовался точный критерий Фишера. Различия исследуемых параметров считались статистически значимыми при р <0,05. При 0,05 <p <0,1 выносилось суждение о наличии статистической тенденции [17].
Результаты исследования
Характеристики группы ОАС+РАГ (n=168) после
4-х недель полнодозовой двухкомпонентной комбинированной антигипертензивной терапии (ингибитор АПФ (АРА) + антагонист кальция (АК) + диуре-тик/спиронолактон) представлены в таблице 1.
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов АГ+ОАС (n=168) Table 1. Baseline characteristics of patients with OSA+AH (n = 168)
Анализируемый параметр Исходно(n=168)
Characteristic Baseline (n=168)
Возраст (годы)/Age (years) 46,40 ± 9,03
Пол ^^)/Sex (male/female, n) 139/29
Индекс массы тела (ИМТ) ^r^^/BMI (kg/m2) 37,40 ± 3,60
Окружность шеи (см)/Neck circumference (cm) 44,30 ± 3,81
Окружность талии (см) Waist circumference (cm)
Мужчины/ Male 121,40 ± 9,20
Женщины/ Female 110,3 ± 11,60
Продолжающие курить (n, (%))/Smokers (n, (%)) 18 (10,7)
Бывшие курильщики (n, (%))/Ex-smokers (n, (%)) 125 (74,4)
Никогда не курившие (n, (%))/Non-smokers (n, (%)) 25 (14,8)
Показатели ночного полиграфического исследования (ПГ)/ Polygraphic data
Индекс апноэ-гипопноэ ИАГ (соб./час)/АШ (events/hr) Индекс десатураций ИД (co6./4ac)/ODI (events/hr)
Время на сатурации менее 90% (% от общего времени сна)/ЗаШга^оп time less than 90% (% of total sleep time)
Средняя ночная сатурация (%)/Mean SpO2 (%)
Минимальная ночная сатурация (%)/Minimal SpO2 (%)
Минимальная ночная ЧСС (уд/мин)/Мттит nighttime HR (beats/min)
Максимальная ночная ЧСС (уд/мин)/Maximum nighttime HR (beats/min)
САД/ДАД «офисное», индекс реактивной гиперемии, индекс аугментации/ Office-based blood pressure (SBP/DBP), reactive hyperemia index (RHI), augmentation index (AI)
49,8 ± 6,90 46,5 ± 4,70
27,8 ± 3,40
83,1 ± 2,30 70,5 ± 4,20 43,1 ± 4,10 113,2 ± 7,30
Длительность АГ, лет/Duration of hypertension, years САД «офисное», мм рт.ст./Offioe-based SBP (mm Hg) ДАД «офисное», мм рт.ст./Offioe-based DBP (mm Hg)
Индекс реактивной гиперемии (RHI) (референс <1,67)/Reactive hyperemia index (RHI) (reference <1.67)
Индекс аугментации (AI) (%) (референс 18,43 — 39,97 %)/Augmentation index (AI) (%) (reference 18,43 — 39,97 %)
Показатели суточного мониторирования САД/ДАД (СМАД)/ 24-h blood pressure monitoring (ABPM)
Среднее САД (24 часа), мм рт.ст./Mean 24-hour SBP (mm Hg)
Среднее ДАД (24 часа), мм рт.ст./Mean 24-hour DBP (mm Hg)
Среднее САД (день), мм рт.ст./Mean daytime SBP (mm Hg)
Среднее ДАД (день), мм рт.ст./Mean daytime DBP (mm Hg)
Среднее САД (ночь), мм рт.ст./Mean nighttime SBP (mm Hg)
Среднее ДАД (ночь), мм рт.ст./Mean nighttime DBP (mm Hg)
Вариабельность САД (день), мм рт.ст./Daytime variability SBP (mm Hg)
Вариабельность ДАД (день), мм рт.ст./Daytime variability DBP (mm Hg)
Вариабельность САД (ночь), мм рт.ст./Nighttime variability SBP (mm Hg)
Вариабельность ДАД (ночь), мм рт.ст./Nighttime variability DBP (mm Hg)
Нормальная степень ночного снижения АД «дипперы» (n, (%))/«Dippers», (n, (%))
Недостаточная степень ночного снижения АД «non-dippers», (n, (%))/ «Non-dippers», (n, (%))
Повышенное давление в ночное время «night peakers», (n, (%))/ «Night peakers», (n, (%))
Повышенная степень ночного снижения АД «over-dippers», (n, (%))/ «Over-dippers», (n, (%)) СУП САД, мм рт.ст./ч/Rate of morning rise SBP (mm Hg/hr) СУП ДАД, мм рт.ст./ч/Rate of morning rise DBP (mm Hg/hr)
Примечание: Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение (M±SD), если не указано иное Note: Data are presented as mean ± SD unless stated otherwise
9,50 ± 2,90 163,20 ± 17,3 99,50 ± 7,11
3,30 ± 0,82 47,10 ± 4,4
151,1 ± 12,2
92.3 ± 10,1
154.3 ± 13,4
88.4 ± 8,3
150.4 ± 12,1
86.5 ± 7,4 22,4 ± 6,3 18,1 ± 2,4
25.3 ± 5,2 18,9 ± 4,6
7 (4,2) 115 (68,4)
46 (27,4)
0 (0)
29.6 ± 3,1
23.4 ± 4,2
Из 168 включённых в исследование пациентов, в общей сложности 152 (90,5%) человек выполнили каждый визит и были включены в стандартный анализ. 16 пациентов (9,5%) выбыли из исследования до 12 месяца терапии по причине: 1) самостоятельного прекращения медикаментозной терапии (n=4); 2) самостоятельного прекращения СРАР-терапии (n=6); 3) низкой эффективности A-Flex на 3 месяц наблюдения с сохранением AHI > 10 соб./час (n=6). Все пациенты были включены в последующий 1ТТ-анализ. Следует отметить, что пациенты ОАС+РАГ тяжёлого течения характеризовалась высоким ИМТ, выраженной ночной гипоксемией, имели повышенные цифры «офисного» САД/ДАД несмотря на полнодозовую комбинированную медикаментозную терапию. Исходно они имели низкие уровни RHI (показатель эндотелиальной функции) и высокие AI (показатель сосудистой жёсткости). Анализ проведённого СМАД выявил умеренное повышение САД/ДАД с выраженным нарушением суточного профиля. Большинство пациентов (n=115; 68,4%) были оценены как имеющие недостаточное ночное снижением АД (non-dippers). У них присутствовала повышенная вариабельность кровяного давления в дневные/ночные
часы, а также высокая скорость утреннего подъёма САД/ДАД.
Анализ показателей САД/ДАД, жёсткости
сосудов и эндотелиальной функции в соответствии с исходно назначенным лечением («intention-to-treat analyses» ~ ITT)
Для всей группы пациентов среднее значение лечебного давления СРАР-терапии (CMP) составило 14,40 ± 2,50 мбар с коррекцией индекса апноэ-гипопноэ (АШсрар) до 6,90 ± 2,12 соб./час, что свидетельствовало о достижении задачи контроля ОАС и полностью устраняло риск возможных фатальных и не фатальных сердечно-сосудистых событий [15]. Нами проводился анализ в соответствии с исходно назначенным лечением («intention-to-treat analyses» — ITT) показателей САД/ДАД, RHI, AI с поправкой на возраст, пол, ИМТ, проводимую антигипертензивную терапию в зависимости от длительности ежедневных ночных сеансов A-Flex (СРАР-терапия). Динамика средних значений для группы (n=168) основных показателей на 3-й, 6-ой, и 12-й месяц терапии представлена в таблице 2.
Таблица 2. Динамика показателей САД/ДАД, жёсткости сосудов и эндотелиальной функции (n=168) Table 2. Follow-Up data of SBP/DBP, vascular stiffness and endothelial function (n = 168)
Анализируемый параметр Исходно (без СРАР) 3 месяц CPAP 6 месяц CPAP 12 месяц CPAP
Characteristic Baseline (No- CPAP) 3 month CPAP 6 month CPAP 12 month CPAP
Индекс реактивной гиперемии (RHI)/ Reactive hyperemia index (RHI)
Индекс аугментации (AI) (%)/ Augmentation index (AI) (%)
Среднее САД (24 часа), мм рт.ст./ Mean 24-hour SBP (mm Hg)
Среднее ДАД (24 часа), мм рт.ст./ Mean 24-hour DBP (mm Hg)
Среднее САД (день), мм рт.ст./ Mean daytime SBP (mm Hg)
Среднее ДАД (день), мм рт.ст./ Mean daytime DBP (mm Hg)
Среднее САД (ночь), мм рт.ст./ Mean nighttime SBP (mm Hg)
Среднее ДАД (ночь), мм рт.ст./ Mean nighttime DBP (mm Hg)
Вариабельность САД (день), мм рт.ст./ Daytime variability SBP (mm Hg)
Вариабельность ДАД (день), мм рт.ст./ Daytime variability DBP (mm Hg)
Вариабельность САД (ночь), мм рт.ст./ Nighttime variability SBP (mm Hg)
Вариабельность ДАД (ночь), мм рт.ст./ Nighttime variability DBP (mm Hg)
СУП САД, мм рт.ст./ч/ RoMR SBP (mm Hg/hr)
СУП ДАД, мм рт.ст./ч/ RoMR DBP (mm Hg/hr)
3,30 ± 0,82 47,10 ± 4,4 151,1 ± 12,2
92.3 ± 10,1
154.3 ± 13,4
88.4 ± 8,3
150.4 ± 12,1
86.5 ± 7,4 22,4 ± 6,3 18,1 ± 2,4
25.3 ± 5,2 18,9 ± 4,6
29.6 ± 3,1
23.4 ± 4,2
3,10 ± 0,85 45,20 ± 5,60 133,2 ± 11,3* 83,2 ± 10,1* 136,7 ± 11,4* 82,0 ± 8,1* 130,1 ± 11,7* 81,4 ± 7,2* 15,4 ± 3,7* 13,2 ± 2,5* 15,7 ± 3,2*
13.7 ± 3,9* 14,6 ± 3,9*
13.8 ± 2,7*
2,89 ± 0,92* 40,70 ± 6,02*
124.2 ± 10,4** 76,3 ± 9,2**
126.3 ± 10,3**
75.1 ± 7,3**
120.4 ± 9,1**
72.2 ± 6,1**
11.3 ± 3,3** 10,5 ± 3,4** 10,5 ± 3,1** 9,6 ± 2,3** 9,5 ± 2,3** 8,1 ± 2,1**
1,65 ± 0,46** 27,15 ± 8,56** 119,4 ± 9,2**
71.4 ± 9,3**
121.2 ± 9,5** 71,3 ± 7,3**
115.3 ± 9,2**
70.5 ± 5,4** 10,5 ± 2,2** 9,6 ± 2,8** 10,1 ± 2,3** 8,8 ± 3,1** 8,2 ± 1,1** 5,3 ± 1,3**
Примечание: СУП — скорость утреннего подъема; *p <0,05 в сравнении с исходными значениями (без СРАР), **p <0,01 в сравнении с исходными значениями (без СРАР) Note: Data are presented as mean ± SD unless stated otherwise. RoMR — rate of morning rise (mm Hg/hr); *p <0,05 compared with baseline values (No-CPAP), **p <0,01 compared with baseline values (No-CPAP)
Динамика RHI при проведении СРАР-терапии < 4 час/ночь 4-6 час/ночь > 6 час/ночь
1
-0,25 ■
1 -1,65
-1,05
T
-2,11
Динамика AI (%) при проведении СРАР-терапии < 4 час/ночь 4-6 час/ночь >6 час/ночь
1 -28,5
I 3 мес. A-Flex ■ 6 мес. A-Flex ■ 12 мес. A-Flex
I 3 мес. A-Flex ■ 6 мес. A-Flex ■ 12 мес. A-Flex
Рисунок 2. Динамика показателя RHI и AI в зависимости от длительности ночных сеансов A-FLEX на 3-612 месяце наблюдения. Объяснение в тексте
Figure 2. Dynamics of RHI and AI, depending on the duration of nightly A-FLEX sessions at 3-6-12 months of observation. Explanation in the text
Рисунок 3. Динамика показателей среднего САД/ДАД в зависимости от длительности ночных сеансов A-FLEX на 3-6-12месяце наблюдения. Объяснение в тексте
Figure 3. Dynamics of mean 24-hour SBP/DBP, depending on the duration of A-FLEX night sessions at 3-6-12 months of observation. Explanation in the text
< 4 час/ночь 4-6 час/ночь > 6 час/ночь 4 11
Рисунок 4. Динамика показателей скорости утреннего подъёма САД/ДАД в зависимости от длительности ночных сеансов A-FLEX на 3-6-12 месяце наблюдения. Объяснение в тексте
Figure 4. Dynamics of rate of morning rise SBP/DBP, depending on the duration of A-FLEX night sessions at 3-612 months of observation. Explanation in the text
В целом, на фоне проводимой СРАР-терапии, достоверные положительные изменения показателей САД/ДАД, RHI и AI наступали уже к 3-му месяцу терапии. Однако нами установлены существенные различия в скорости достижения целевых значений анализируемых показателей в зависимости от длительности ночных сеансов A-Flex терапии. Например, у пациентов, использующих A-Flex <4 час/ночь, имелись наименьшие их изменения (рис. 2, рис. 3, рис. 4).
В группе пациентов, использующих A-Flex >4 час/ночь, достоверные положительные изменения наступали к 6-му месяцу терапии: снижение RHI на -1,33 (95% ДИ от -2,25 до -0,41; P=0,002), снижение AI на -12,4 % (95% ДИ от -18,42 до -6,38; P=0,001), снижение среднего САД (24 часа) на -33,6 мм рт.ст. (95% ДИ от -44,1 до -23,2; P=0,002) и среднего ДАД (24 часа) на -20,2 мм рт.ст. (95% ДИ от -29,4 до -11,1; P=0,001), с уменьшением СУП САД на -22,4 мм рт.ст./ч (95% ДИ от -24,7 до -20,1; P=0,002) и СУП ДАД на -17,4 мм рт.ст./ч (95% ДИ от -19,5 до -15,3; P=0,003). Наилучшие целевые значения были достигнуты только в группе пациентов, использующих A-Flex >6 час/ночь, на 12-й месяц A-Flex-терапии: снижение RHI на -2,11 (95% ДИ от -2,57 до -1,65; P=0,001), снижение AI на -28,5 % (95% ДИ от -37,06 до -19,94; P=0,002), снижение среднего САД (24 часа) на -39,7 мм рт.ст. (95% ДИ от -48,9 до -30,5; P=0,001) и среднего ДАД (24 часа) на -26,8 мм рт.ст. (95% ДИ от -36,1 до -17,5; P=0,001), с уменьшением СУП САД на -22,5 мм рт.ст./ч (95% ДИ от -23,6 до -21,4; P=0,001) и СУП ДАД на -19,4 мм рт.ст./ч (95% ДИ от -20,7 до -18,1; P=0,002).
Обсуждение
Обструктивное апноэ сна является гетерогенным заболеванием со сложным механизмом развития и высокими рисками сердечно-сосудистых осложнений [2]. В нашем исследовании мы постарались проанализировать пациентов АГ с тяжёлым течением ОАС, имеющих максимальные риски фатальных событий. На сегодняшний день СРАР-терапия признается единственно обоснованной патогенетической терапией данного заболевания [10]. Однако разнообразные режимы СРАР и необходимая длительность ночных сеансов остаётся малоизученной, особенно в случае коморбидных пациентов ОАС+РАГ [18].
Несмотря на простой дизайн, отсутствие «ослепления», плацебо контроля и рандомизации пациентов, нам удалось достичь минимального воздействия на конечный результат путём формирования исследуемой группы и применения анализа в соответствии с исходно назначенным лечением («intention-to-treat analyses» — ITT) [16].
Наши данные полностью согласуются с рядом исследований влияния СРАР-терапии на нормализацию
эндотелиальной функции, сосудистой жёсткости и артериального давления у пациентов ОАС [18, 19]. Однако, нами впервые установлена особенность назначения ночных сеансов A-Flex у тяжёлых пациентов ОАС+РАГ, когда её длительность >6 час/ночь позволяет достигать целевых значений САД/ДАД, RHI и AI на 6-ой месяц терапии. Необходимо отметить, что исходно низкая эффективность полнодозовой комбинированной антигипертензивной терапии пациентов ОАС напрямую связана с фрагментацией сна, ночной гипоксемией, ночной симпатической активностью [3]. Эта гипотеза подтверждается в нашем исследовании, когда только комбинированная полнодозовая лекарственная и немедикаментозная СРАР-терапия проводимая более 6 час/ночь достоверно восстанавливает САД/ДАД, эндотели-альную функцию и сосудистую жёсткость до целевых значений, даже у пациентов тяжёлого течения ОАС+РАГ.
Список литературы/References:
1. Sateia M.J. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications. Chest. 2014 Nov;146(5):1387-1394. doi: 10.1378/chest.14-0970.
2. Lombardi C1., Tobaldini E., Montano N. et al. Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) and Cardiovascular System. Med Lav. 2017 Aug 28; 108 (4):276-282. doi: 10.23749/mdl.v108i4.6427.
3. Lombardi C., Pengo M.F., Parati G. Systemic hypertension in obstructive sleep apnea. J Thorac Dis. 2018 Dec;10(Suppl 34):S4231-S4243. doi: 10.21037/jtd.2018.12.57.
4. Floras J.S. Hypertension and Sleep Apnea. Can J Cardiol. 2015 Jul; 31(7): 889-97. doi: 10.1016/j.cjca.2015.05.003. PMID: 26112299.
5. Oscullo G., Sapina-Beltran E., Torres G. et al. The Potential Role of Obstructive Sleep Apnoea in Refractory Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2019 Jun 10; 21(8):57. doi: 10.1007/s11906-019-0963-6.
6. Jin Z.N., Wei Y.X. Meta-analysis of effects of obstructive sleep apnea on the renin-angiotensin-aldosterone system. J Geriatr Cardiol. 2016 May; 13(4):333-43. doi: 10.11909/j.issn.1671 -5411.2016.03.020.
7. Zhu K., Aouf S, Roisman G. et al. Pressure-Relief Features of Fixed and Autotitrating Continuous Positive Airway Pressure May Impair Their Efficacy: Evaluation with a Respiratory Bench Model. J Clin Sleep Med. 2016 Mar; 12(3):385-92. doi: 10.5664/jcsm.5590.
8. Chung F., Abdullah H.R., Liao P. STOP-Bang Questionnaire:
A Practical Approach to Screen for Obstructive Sleep Apnea. Chest. 2016 Mar; 149(3):631-8. doi: 10.1378/chest.15-0903.
9. Малявин А.Г., Бабак С.Л., Адашева Т.В., и др. Диагностика и ведение пациентов с резистентной артериальной гипертензией и обструктивным апноэ сна (Клинические рекомендации). Терапия. 2018; 1(19):4-42.
Malyavin A.G., Babak S.L., Adasheva T.V. et al. Diagnostics and Management of Patients with Resistant Arterial Hypertension and Obstructive Sleep Apnea (Clinical Recommendations). Therapy. 2018; 1 (19): 4-42 [In Russian].
10. Patil S.P., Ayappa I.A., Caples S.M. et al. Treatment of Adult Obstructive Sleep Apnea with Positive Airway Pressure: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2019 Feb 15; 15(2):335-343. doi: 10.5664/jcsm.7640.
11. Kapur V.K., Auckley D.H., Chowdhuri S. et al. Clinical Practice Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017 Mar 15; 13(3):479-504. doi: 10.5664/jcsm.6506.
12. Kuvin J.T., Patel A.R., Sliney K.A., et al. Assessment of peripheral vascular endothelial function with finger arterial pulse wave amplitude. Am Heart J. 2003 Jul; 146(1):168-74.
doi: 10.1016/S0002-8703 (03)00094-2.
13. Tripathi A., Obata Y., Ruzankin P. et al. Pulse Wave Velocity Based Method to Assess the Mean Arterial Blood Pressure Limits of Autoregulation in Peripheral Arteries. Front Physiol. 2017 Nov 2; 8:855. doi: 10.3389/fphys.2017.00855.
14. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al. Wright JT Jr. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018 Jun; 71(6):e13-e115. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065.
15.
16.
17.
18.
19.
Gagnadoux F., Pevernagie D., Jennum P. et al. Validation of the System One RemStar Auto A-Flex for Obstructive Sleep Apnea Treatment and Detection of Residual Apnea-Hypopnea Index: A European Randomized Trial. J Clin Sleep Med. 2017 Feb 15; 13(2):283-290. doi: 10.5664/jcsm.6464.
Alshurafa M., Briel M., Akl E.A. et al. Inconsistent definitions for intention-to-treat in relation to missing outcome data: systematic review of the methods literature. PLoS One. 2012; 7(11):e49163. doi: 10.1371/journal.pone.0049163.
Beckett R.D., Loeser K.C., Bowman K.R. et al. Intention-to-treat and transparency of related practices in randomized, controlled trials of anti-infectives. BMC Med Res Methodol. 2016 Aug 24; 16(1):106. doi: 10.1186/s12874-016-0215-2.
Woehrle H., Arzt M., Graml A. et al. Predictors of positive airway pressure therapy termination in the first year: analysis of big data from a German homecare provider. BMC Pulm Med. 2018 Dec 5; 18(1):186. doi: 10.1186/s12890-018-0748-8.
Labarca G., Ortega F., Arenas A. et al. Extrapulmonary effects of continuous airway pressure on patients with obstructive sleep apnoea: protocol for an overview of systematic reviews. BMJ Open. 2017 Jun 30; 7(6):e015315. doi: 10.1136/bmjopen-2016-015315.
лет
Станции скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова Департамента здравоохранения города Москвы
30лет кафедры
скорой медицинской помощи ^f^Erfr МГМСУ им. А.И. Евдокимова
«¡лиинс»
|| * ff ° "'ff, да«- *
Минздрава Российской Федерации
научно- Актуальные вопросы организации скорой, в том конференция числе скорой специализированной, медицинской
31.10-01.11 / 2019 Здание Правительства Москвы, ул. Новый Арбат, 36/9 ПОМОЩИ
Уважаемые коллеги!
Приглашаем Вас принять участие в работе Научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощиприуроченной к празднованию 100-летия организации Станции скорой и неотложной медицинской помощи г. Москвы. На конференции будут заслушаны доклады и пройдет обсуждение наиболее актуальных вопросов организации и оказания скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи. Также в рамках конференции состоится заседание профильной комиссии по специальности «Скорая медицинская помощь» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
В работе конференции примут участие главные специалисты Министерства здравоохранения Российской Федерации и Департамента здравоохранения города Москвы, руководители, врачи, научно-педагогические работники и другие ведущие специалисты в области оказания скорой медицинской помощи из Москвы, Московской области, а также других регионов России и из-за рубежа.
Выставочная экспозиция
В рамках конференции будет организована тематическая выставочная экспозиция производителей и дистрибьюторов лекарственных средств, медицинской техники, продукции профилактического и лечебного назначения, специализированной литературы. Вход на мероприятие по пригласительным билетам / Организована on-line трансляция конференции
Организатор
Информационно-выставочное агентство «ИнфоМедФарм Диалог»
127055, Москва, ул. Сущевская, дом 25, корп. 1 Тел./факс: (495) 797-62-92, (499) 750-07-27 Координатор проекта Котова Анна, E-mail: kotova@imfd.ru Менеджеры проекта: Давыдова Александра, E-mail: davydova@imfd.ru Гусева Вероника, E-mail: guseva@imfd.ru
ИНФОМЕДФАРМ
ДИАЛОГ
