CC BY
10УДК 616 - 06 : 616 - 092.9
DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.5607486
Я. В. CipMaH, Н. I. Прейс, I. В. Савицький
ДИНАМ1КА АКТИВНОСТ1 ЕНДОТЕЛ1АЛЬНО1 СИНТАЗИ ОКСИДУ АЗОТУ ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНШ Д1АБЕТИЧН1Й РЕТИНОПАТП
ДП «Укранський науково-дослвдний шститут медицини транспорту МОЗ Украши»
С1рман Я.В. http://orcid.org/0000-0002-9754-2564 Савицький 1.В. https://orcid.org/0000-0002-5841-9993
Summary. Sirman Y. V., Preys N. I., Savytskyi I. V. DYNAMICS OF THE VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR LEVELS IN EXPERIMENTAL DIABETIC RETINOPATHY AND METHODS OF ITS CORRECTION. - State Enterprise "Ukrainian Research Institute for Medicine of Transport"; e-mail: farmakod@ukr.net. The aim: to analyze the changes of the vascular endothelial growth factor level at experim entaldiabetic retinopathy and different means of it correction. The results obtained testify that there is the pathological increase of VEGF already in 30 days of experimental diabetic retinopathy development with further progress of pathological changes. Hypoglycemic therapy does not correct violation of endothelium and normalize the level a VEGF. The data obtained confirm the development of diabetic retinopathy. Aflybercept has a positive influence and normalizes this state, but more expressed effect is observed in its and L arginine complex prolonged use. There is a correlation between VEGF normalization and correction of hypoxia.
Key words: experimental diabetic retinopathy, endothelial dysfunction, VEGF, correction.
Реферат. Сирман Я. В., Прейс Н. И., Савицкий И. В. ДИНАМИКА УРОВНЯ ФАКТОРА РОСТА СОСУДОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ. Целью исследования был анализ изменений уровня фактора роста сосудов при экспериментальной диабетической ретинопатии и различных способах ее коррекции. Результаты свидетельствуют о патологическом увеличении уровня VEGF уже 30-е сутки развития экспериментальной диабетической ретинопатии с дальнейшим прогрессированием патологических изменений. Установлено, что гипогликемическая терапия не позволяет скорректировать нарушения эндотелия и нормализовать уровень фактора роста сосудов. Полученные данные подтверждают развитие диабетической ретинопатии. Афлиберцепт оказывает положительное влияние на нормализацию данного состояния, но более выраженный эффект наблюдается в комбинации с длительным введением L-аргинина. Также выявлена взаимосвязь нормализации фактора роста сосудов и коррекции гипоксии.
Ключевые слова: экспериментальная диабетическая ретинопатия, дисфункция эндотелия, фактор роста сосудов, коррекция
Реферат. С1рман Я. В., Прейс Н. I., Савицький I. В. ДИНАМ1КА АКТИВНОСТ1 ЕНДОТЕЛ1АЛЬНО1 СИНТАЗИ ОКСИДУ АЗОТУ ПРИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНШ Д1АБЕТИЧН1Й РЕТИНОПАТП Мета дослщження: провести аналiз змш рiвню фактора росту судин при експериментальнш дiабетичнiй ретинопати та рiзних способах ii корекцп. Результата сввдчать про патолопчне збшьшення рiвню VEGF уже 30-у добу розвитку експериментально! дiабетичноi ретинопати з подальшим прогресуванням патолопчних змш. Встановлено, що гiпоглiкемiчна терашя не дозволяе виражено скоригувати порушення ендотелш та нормалiзувати рiвень фактора росту судин.
© ^рман Я. В., Прейс Н. I., Савицький I. В.
Отримаш даш пiдтверджують розвиток дiабетичноl ретинопатп. Афлiберцепт мае позитивний вплив на нормалiзацiю даного стану, але бшьш виражений ефект спостерiгаеться у комбшацш з тривалим введениям L-аргiнiну. Також виявлено взаемозв'язок нормалiзацil фактора росту судин i корекцп гшоксп
Ключовi слова: експериментальна дiабетична ретинопатiя, дисфункщя ендотелiю, фактор росту судин, корекщя
Вступ. Цукровий дiабет (ЦД) е пандемiею XXI столiття. За даними Мiжиародноl дiабетичноl федераци (IDF), у 2017 году кшьшсть пацiентiв, яш страждають на ЦД у всьому свiтi складала 424,9 млн i являла собою глобальну проблему сучасного сустльства. Значно погiршують прогноз хворих макро- i мiкросудиннi ускладнення, що спричиненi розвитком та прогресуванням дисфункцп ендотелiю [1]. При наявностi широкого спектру сучасних засобiв корекцп ЦД продовжуе невпинно прогресувати [2]. Серед хворих на цукровий дiабет 2-го типу на момент постановки дiагнозу близько у 50% пащенпв уже наявш ознаки судинно! патологи [3]. Одними з основних патогенетичних ланок е ураження судин - мшро-i макроанпопати, що переважно обумовлено порушенням ендотелш судин [4]. Порушення нормального функцiонування ендотелiю при ЦД проявляеться у порушеннi його вазомоторно1, антитромботично1, протизапально1 та адгезивно1 функци [5]. Переважна бiльшiсть протидiабетичних засобiв не мають ендотелiопротекторного впливу [1]. Тому, не викликае сумнiвiв необхщшсть пошуку нових способiв корекцп, яш будуть мати не лише гiпоглiкемiчну дш, а покращуватимуть стан судин при ЦД, запобк'аючи швидкому розвитку пролiферативноl дiабетичноl ретинопатп [11-13].
Мета дослвдження: провести аналiз змiн рiвню фактора росту судин у розвитку дисфункци ендотелiю при експериментальнiй дiабетичнiй ретинопатп та рiзних способах и корекци.
Матерiали та методи. Дослiдження проводилося на бiлих щурах лшп Вiстар масою 180-200 г. Вщповщно до задач тварини були розподшеш на 7 груп:
1-а група - 60 iнтактних тварин;
2-а група - 60 тварин, у яких моделювали дiабетичну ретинопатш без подальшо1 корекцп;
3 група— 60 тварин, у яких моделювали дiабетичну ретинопатш з подальшою корекщею ппергткеми;
4 група - 60 тварин, у яких моделювали дiабетичну ретинопатш з подальшою корекцiею ппергткеми, введенням афлiберцепта та розчину L-арпншу;
5 группа - 60 тварин, у яких моделювали дiабетичну ретинопатш з подальшою корекщею ппергткеми, введениям афлiберцепта та бромфенаку;
6 група - 60 тварин, у яких моделювали дiабетичну ретинопатш з подальшою корекщею ппергткеми, введенням афлiберцепта, L-карнтну та бромфенаку;
7 група - 60 тварин, у яких моделювали дiабетичну ретинопатш з подальшою корекщею гшерглжеми, введенням афлiберцепта, розчину L-арпшну та цитиколiну.
Цукровий дiабет 2-го типу та дiабетичну ретинопатiю моделювали за допомогою штраперитонального введення стрептозотоцину (Sigma, США) розчиненому в 0.1 М цитратному буферi з рН 4,5 [6]. Дозу стрептозотоцину 55 мг/кг маси тварини роздшили на два введення. Введенню стрептозотоцину передувала високожирова дiета протягом 28-и дiб [7].
Дози npenapamie: Гiпоглiкемiчний препарат - метформш (Merck Sante, виробництво Францiя) - у дозi 300 мг/кг маси у питтевш формi на 0,9% розчиш натрiя хлориду через шприц з внутршньошлунковим зондом щоденно.Введення розчину L-арпшну, який е донатором NO, (С1МЕСТА, виробництво Китай, стандарт якосп USP32) здiйснювалось шляхом внутрiшньо шлункового введення розчину L-аргiнiну на 0,9% розчиш на^я хлориду в дозi 500 мг/кг через шприц з внутршньошлунковим зондом. Об'ем розчину залежав вiд маси тварини i не перевищував 1 мл. Препарат вводили 1 раз на добу до врашшнього годування, щоденно протягом 10 дшв. Афлiберцепт (anti-VEGF терапiю) вводили у формi субкон'юктивальних iн'екцiй у дозi 0,08 мл (25 мг/мл). Бромфенак -
шстиляцп 0,09 % розчину очних крапель 1 раз на добу. L-карнтн ("Sigma", США) вводили у формi водного розчину через шприц з внутршньошлунковим зондом у дозi 25 мг/100 г маси тварини. Цитиколш - 81,8 мг/кг (0,33 мл/кг) вводили внутршньомязово 1 раз на добу.
Виведення тварин iз експерименту проводилося у три етапи: 1-й етап дослщження -30-а доба тсля початку моделювання ЦД; 2-й етап дослщження - 60-а доба шсля початку моделювання ЦД; 3-й етап дослщження - 180-а доба тсля початку моделювання ЦД.
Тварин виводили з дослщу шляхом декаштацп тд легким ефiрним наркозом зпдно з «Правилами виконання робiт з використанням експериментальних тварин», затверджених Наказом МОЗ Укра1ни № 249 вщ 01.03.2012 та Законом Украши № 3447-IV «Про захист тварин ввд жорстокого поводження» (зi змiнами ввд 15.12.2009 та вiд 16.10.2012). Здшснювали забiр кровi з ретроорбiтального венозного сплетшня, яке лежить в орбт позаду очного яблука. (Дьяконов А. В., Хришна I. С., Хегай А. А. та iн., 2013).
Статистична обробка отриманих результат. Для виявлення змiни у дослвджуваних показниках м1ж рiзними групами та на рiзних етапах нами були використаш параметричнi статистичнi методи, в основу яких покладено оперування з параметрами статистичного розподiлу (середнiм та диспераею). Використанi методи розрахованi на нормально розподшеш данi, тому ми виконали перевiрку всiх даних на нормальнють за допомогою критерш асиметри та ексцесу £. I. Пустильника. Вс данi, як1 ми розглядаемо, виявилися нормально розподiленими, тому можна попарно порiвнювати середнi значення вибiрок. Зауважимо, що в подальших порiвняннях ми виконуемо порiвняння у незалежних вибiрках. Це будуть порiвняння мiж рiзними групами тварин або порiвняння мiж тiею е ж групою тварин (але так як у вибiрках не мае вщповщносл мiж тваринами, то вони теж будуть незалежними). Значення р < 0,05 було обране у якосп критерiю достовiрностi. Був проведений аналiз, чи вiдрiзняються середнi значення. Результати визначення t - критерш дають вiдповiдь про рiвнiсть або вiдмiннiсть середнiх значень, але вони не дають можливосл точно вимiрювати рiзницю мiж середшми значеннями. Зауважимо, що ця рiзниця е досить умовною. Ця рiзниця була розрахована у вiдсотках. Таким чином ми продемонстрували порiвняння середшх значень м1ж рiзними групами тварин.
Результати дослщження та ix обговорення
Доведено, що VEGF у сироватщ кровi е iнформативним в якосп маркера розвитку дiабетичноl ретинопати [8].
У ситавщ пiд впливом VEGF в умовах гшоксп та за участю протеаз ввдбуваються початковi етапи анпогенезу: мiграцiя ендотелiальних клiтин у екстрацелюлярному матрика та деградацiя базально! мембрани капiлярного ендотелiю. VEGF регулюе розвиток новоутворених судин до стади залучення перицитiв, що стабiлiзують судинну мережу [9]. Також фактор росту судин стимулюе посилення проникностi стшки судин, порушення функцiй гематоретинального бар'еру через фосфорилювання щiльних контактiв ендотелюципв. Збiльшення проникностi гематоретинального бар'еру призводить до розвитку дiабетичного макулярного набряку. VEGF спричиняе посилення експресп молекул адгезп лейкоцитiв VCAM1, ECAM1, PECAM-1, P-selectin, як1 у свою чергу посилюють адгезiю лейкоцитiв у мжросудинах сiткiвки. В результатi ввдбуваеться порушення проникносп гематоретинального бареру, втрата ендотелюципв, iнфiльтрацiя сiткiвки лейкоцитами та дiапедез [9].
Отриманi данi пiдтверджують розвиток дiабетичноl ретинопати, особливо виражене шдвищення маркера виявлене на 180-у добу розвитку патолопчного процесу (р<0,001). Афлiберцепт безумовно мае позитивний вплив на нормалiзацiю даного стану, але б№ш виражений ефект спостерiгаеться у комбшацш з тривалим введенням L-аргiнiну. Також виявлено взаемозв'язок нормалiзацil фактора росту судин i корекцil гiпоксil (Табл. 1).
У груш №2, в якш моделювали дiабетичну ретинопатiю без подальшо1 корекцil на першому еташ виявлене збiльшення рiвню фактора росту судин порiвняно з контрольною групою на 67,8 % (p<0,001). На другому еташ виявлено зб№шення дослвджуваного маркера на 121 % порiвняно з iнтактною групою, та на 38,8 % (p<0,001) порiвняно з своею групою на попередньому еташ. На третьому етапi встановлено, що рiвень VEGF на 144,9 % (p<0,001) бiльший порiвняно з штактною групою, на 52,4 % (p<0,001) перевищуе значення свое групи 1-го етапу, i на 9, 8 % (p<0,001) - 2-го етапу.
Таблиця 1- Рiвень фактора росту судин у кровi експериментaльниx тварин зi змодельованою дiaбетичною ретинопaтieю та при рiзниx способax ïï корекцiï на 30-у, 60-у та 180-у добу (M±m) (ммоль/л)
^^-».Етапи I этап (А) 2 этап (B) 3 этап (C)
Група 1 28,9±0,44 30,45±0,5 30,19±0,51
Група 2 48,5±0,4 67,32±0,42 73,94±0,38
Група 3 42,93±0,5 50,75±0,42 54,12±0,43
Група 4 39,46±0,32 37,97±0,34 34,48±0,43
Група 5 41,27±0,43 40,65±0,61 38,92±0,53
Група 6 38,28±0,48 36,67±0,46 35,29±0,43
Група 7 33,52±0,43 31,65±0,41 30,45±0,52
У грyпi №3, в якш була проведена корекщя гiпоглiкемiï при змодельовaнiй дiaбетичнiй ретинопатп встановлено, що на першому еташ рiвень дослiджyвaного показника на 48,5 % перевищye результати контрольно1' групи, а порiвняно з групою №2 вш нижчий на 11,5 %. На другому еташ спостерiгaeться збшьшення VEGF, його рiвень вищий як порiвняно з iнтaктною групою - на 66,7 % (p<0,001), так i порiвняно з попереднiм етапом - на 18,2 % (p<0,001), у порiвняннi з групою №2 вш нижчий на 24,6 % (p<0,001). На третьому етaпi встановлено б№ш виражене пiдвищення VEGF вщносно iнтaктноï групи -на 79,2 % (p<0,001). Порiвняно з даними своe групи першого етапу вш бiльший на 26 % (p<0,001), другого етапу - на 6,6 %, але у порiвняннi з групою №2 його шдвищення менш виражено на 26,8 % (p<0,001).
У четвертiй грyпi, в як1й експериментальну дiaбетичнy ретинопатш коригували за допомогою корекцп гiперглiкемiï, введення aфлiберцептa та розчину L-aргiнiнy на 1-у еташ виявлено збiльшення рiвню фактора росту судин на 36,5 % (p<0,001), а порiвняно з 2-ю на 3-ю групами його значення e менш пiдвищеними на 18,6 % (p<0,001) i на 8 % ввдповвдно. На другому еташ встановлено збшьшення показника на 24,7 % (p<0,001) вщносно iнтaктноï групи. Звертae на себе увагу те, що шдвищення маркера e менш вираженим ввдносно 2 -ï групи на 43,6 % (p<0,001), вщносно 3-ï - на 25,2 % (p<0,001), i у порiвняннi з даними своeï групи попереднього етапу - на 3,8 % (p<0,001). На третьому еташ проявляeться ще б№ш виражений ефект даного способу корекцп: рiвень маркера пролiферaцiï порiвняно з iнтaктною групою вищий на 14,2 % (p<0,001), у порiвняннi з групою №2 вiн нижчий на 53,4 % (p<0,001), з 3-ю менш виражений на 36,3 % (p<0,001). Також його значення e меншим вщносно резyльтaтiв своeï групи 1-го етапу - на 12,6 % (p<0,001), 2-го етапу - на 9,2 % (p<0,00l).
У п'ятш грyпi, в якш патолопчний стан коригували за допомогою гiперглiкемiчного препарату, введення aфлiберцептa та бромфенаку одержaнi нaстyпнi дaнi. На 1-у еташ рiвень VEGF e вищим на 42,8 % (p<0,001) порiвняно з iнтaктною групою i на 4,6 % (p<0,01). вщносно групи №4. У порiвняннi з групою №2 його шдвищення менш виражено на 14,9 % (p<0,001), а у порiвняннi з групою №3 - на 3,9 % (p<0,05). На другому еташ рiвень VEGF бшьший на 33,5 % (p<0,001) порiвняно з 1-ю групою, але щдвищення e менш вираженим вщносно 2-ï групи - на 39,6 % (p<0,001), ввдносно 3-ï на 19,9 % (p<0,001), ввдносно своe групи 1-го етапу - на 1,5 %. А у порiвняннi з групою №4 - маркер пролiферaцiï шдвищений на 7 % (p<0,001). На третьому еташ VEGF щдвищений на 28,9 % (p<0,001) порiвняно з групою №1, i на 12,9 % (p<0,001) порiвняно з групою №4. Ввдносно yсix нaстyпниx груп порiвняння його шдвищення e менш вираженим - порiвняно з групою №2 - на 47,4 % (p<0,001), групою №3 - на 28 % (p<0,001), своeю групою 1-го етапу - на 5,7 % (p<0,01), i своeю групою 2-го етапу - на 4,3 % (p<0,05).
У шостш груш, в якш експериментальним тваринам проводили корекцш ппергткеми, вводили aфлiберцепт, L-кaрнiтiн та бромфенак встановлено, що на першому еташ рiвень фактора росту судин e на 32,4 %(p<0,001), а ввдносно yсix iншиx груп його тдйом e менш вираженим: на 21 % (p<0,001) порiвняно з групою №2, на 10,83 %(p<0,001)
nopiBMHO з групою №3, на 3 % (p<0,05) вщносно 4-ï групи, i на 7 % ввдносно 5-ï(p<0,001). Встановлена позитивна тенденцiя прослщковуеться також на 2-у та 3-у етапах експерименту, що сввдчить про результативнють даного способу кopекцiï.
Найбшьш виражений позитивний ефект спoстеpiгаeться при застосуванш гiпoглiкемiчнoгo препарату у комплекс з введенням афлiбеpцепта, розчину L-арпшну та цитикoлiну (у гpупi №7). На першому етапi piвень VEGF вищий на 15,9 % (p<0,001), вiднoснo усiх iнших груп експерименту його piвень е меншим: пopiвнянo з 2-ю групою - на 30,9 % (p<0,001), пopiвнянo з 3-ю - на 21,9 % (p<0,001), вщносно групи №4 вш нижчий на 15 % (p<0,001), вiднoснo групи № 5 - на 18,8 % (p<0,001), i пopiвнянo з 6-ю групою - на 12,4 % (p<0,001). На другому еташ збериаеться позитивний вплив коригуючих засoбiв на piвень маркера пpoлiфеpацiï - пopiвнянo з штактною групою вiн е статистично не значущим i е бiльшим на 3,9 %. Вщносно групи без корекци його значення е нижчим на 52,9 % (p<0,001), також його значення е нижчим пopiвнянo з уйма попередшми групами, в яких коригували патoлoгiчний стан - вщносно 3-ï групи - на 37,6 % (p<0,001), ввдносно 4-ï - на 16,6 % (p<0,001), у пopiвняннi з 5-ю - на 22,1 % (p<0,001), а вiднoснo 6-ï -на 13,7 %(p<0,001). Пopiвнянo з пoпеpеднiм етапом свое1' групи шдйом е менш вираженим на 5,6 % (p<0,01). На третьому етапi piвень маркера максимально наближаеться до значень iнтактнoï групи - вщмштсть складае 0,9 % i е статистично незначущою. Пopiвнянo з даними iнших груп piвень даний спoсiб кopекцiï е бшьш наближеним до значень норми - на 58,8 % (p<0,001) ввдносно 2-ï групи, на 43,7 % (p<0,001) ввдносно 3-ï, на 11,7 % (p<0,001) ввдносно 4-ï, на 21,8 % (p<0,001) пopiвнянo з групою №5, i на 13,7 % (p<0,001). Ввдносно даних свое групи на 180-у добу результат е кращим на 9,2 % (p<0,001) пopiвянo з 1-м етапом, i на 3,8 % пopiвнянo з 2-им.
Варто зауважити, що каркасом для ангюгенезу служуе мережа ендотелюципв, яка формуеться пiд час васкулогенезу [10]. Неадекватний ангioгенез лежить в oснoвi такого патoлoгiчнoгo процесу як пpoлiфеpативна дiабетична pетинoпатiя. Причинами прогресуючого зниження остроти зору у хворих на ЦД е надлишкова пpoлiфеpацiя судин очного яблука. Дисбаланс м1ж iнгiбiтopами та стимуляторами ангюгенезу характерний для розвитку дiабетичнoï' ретинопати. Шд час iшемiï' сiткiвки посилюеться гiпеpпpoдукцiя VEGF, яка вiдiгpае ключову роль в активацiï патoлoгiчнoгo новоутворення судин [10], що обумовило пошук патогенетично обгрунтованого способу кopекцiï шдвищення даного показника в умовах нашого дослвдження .
Висновки:
1. Отримаш нами результати свiдчать про порушення функцюнального стану судин уже на 30-у добу розвитку експеpиментальнoï дiабетичнoï pетинoпатiï з подальшим прогресуванням патолопчних змiн на 60-у та 180-у добу дослвдження, про що сввдчить значне пiдвищення фактора росту судин у 2-й груш (р<0,001),максимально виражене на 3-му етапi.
2. При аналiзi даних групи № 3 встановлено, що кopекцiя патолопчного стану за допомогою гiпoглiкемiчних засoбiв мае позитивний вплив, але не дозволяе виражено скоригувати патoлoгiчнo збшьшений piвень VEGF, що свiдчить про необхвдшсть залучення додаткових засoбiв корекци о^м кopекцiï гiпеpглiкемiï.
3. Результати 4-ï групи сввдчать про те, що залучення донатора оксиду азоту та афлiбеpцепта до корекци дiабетичнoï' ретинопати коригуе piвень дослвджуваного маркера пpoлiфеpацiï, максимально виражений ефект спостериаеться на 180-у добу експерименту, але нормативних значень досягти не вдаеться.
4. Виявлено, що у 5-й груш, в якш корекщя змодельованого патолопчного стану проводилась шляхом зниження гшергакеми, введення афлiбеpцепта та бромфенаку дае позитивш результати, але менш виражеш, анiж у 4-ï гpупi, де до кoмплекснoï кopекцiï додавали розчин L-арпшну.
5. Виявлено, що у щуpiв 6-ï групи, у яких моделювали дiабетичну ретинопатш з подальшою кopекцiею гiпеpглiкемiï, введенням афлiбеpцепта, L-карнтну та бромфенаку наявна виражена результативнють запропонованого способу кopекцiï у пopiвняннi з пoпеpеднiми розглянутими способами, piвень VEGF знижуеться уже на першому еташ i продовжуе вiднoвлюватися на наступних етапах експерименту, але не досягае нормативних
значень.
6. Отримаш даш дозволяють стверджувати, що спосiб корекци, обраний у 7-й груш, який включае в себе зниження ппергткеми, введення афлiберцепта, розчину L-аргiнiну та цитиколiну е максимально результативним для норматзацп рiвню фактора росту судин.
Лiтература:
1. Эндотелиопротекторные свойства нового агониста рецептора gpr119 (дипиарон) у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом / Д. В. Куркин, Е. О. Логвинова, Д. А. Бакулин, Е. В. Волотова, И. Н. Тюренков // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 4.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27935 (дата обращения: 06.09.2020).
2. Ендотелiальна дисфункщя в патогенезi ускладнень цукрового дiабету Поввдомлення I. Ендотелiальна дисфункцiя: етiологiя, патогенез i методи дiагностики / А. I. Гоженко, Г. С. Кузнецова, К.С. Кузнецова, Т. М. Биць, А. Б. Сусла // Ендокринолопя.-2017.- Т. 22. - № 2. -С. 171 - 181.
3. Сухарева О. Ю.Современные стандарты и рекомендации терапии сахарного диабета 2: фокус на метформин / О. Ю. Сухарева, М. В. Шестакова //Consilium medicum. — 2009. — Т. 11. - № 12. — С. 18-24.
4. Кузнецова Е. С. Особенности осморегулирующей функции почек у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.С. Кузнецова, А.С. Кузнецова, В. В. Шухтин, А. И. Гоженко // Укра1нський журнал нефрологи i дiалiзу. — 2015. — № 4 (49). — С. 21-26.
5. Van Sloten T. T. Vascular dysfunction: At the heart of cardiovascular disease, cognitive impairment and depressive symptoms / T. T. Van Sloten // J. Vascular surgery. - 2017. - Vol.19.
- P. 18-23.
6. Пасечникова Н. В. Защитное действие кверцетина и липоата на функциональные группы белков сетчатки при моделировании диабета / Н. В. Пасечникова, О. А. Мороз // Офтальмолопчний журнал. - 2015. - № 3. - С. 76-81
7. Экспериментальная модель сахарного диабета 2-го типа у крыс, вызванная диетой с высоким содержанием жиров и стрептозотоцином в низкой дозе / О. А. Кайдаш, В. В. Иванов, А. И. Венгеровский, Е. Е. Буйко, И. А. Щепеткин // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - №19(2). - С. 41 - 47.
8. Борзилова Ю. А., Болдырева Л.А., Шлык И. В., Шурыгина И. П., Гацу М. В. Уровень VEGF-А в слезной жидкости при диабетической ретинопатии. Кубанский научный медицинский вестник. 2015. — № 6 (155). — С.16-18.
9. Воробьева И. В., Меркушенкова Д. А. Диабетическая ретинопатия у больных сахарным диабетом второго типа. Эпидемиология, современный взгляд на патогенез. Обзор. Офтальмология. — 2012. — № 9(4). — С.18-21
10. Коненков В.И., Климонтов В.В., Черных В.В., Тян Н.В. Ангиогенез при пролиферативной диабетической ретинопатии: перспективы анти-VEGF-терапии (обзор литературы).Офтальмохирургия.— 2013.— № 4.— С. 111-115.
11. Hrytsan I. I., Savytskyi I. V., Sarakhan V. M., Sirman Y. V., Preys N. I., Badiuk N. S. Bioflavonoids complex using in the prevention and treatment of diabetes complications / PharmacologyOnLine; Archives - 2020 - vol.3 -279-283.
12. Kuznetsova Hanna, Kuznetsova Kateryna, Kuznetsov Serhii, Story Dmytro, Badiuk Nataliia, Gozhenko, Anatoliy. Circulating endothelial cells: a novel marker of effectiveness of treatment of patients with diabetes mellitus / PharmacologyOnLine; Archives - 2021 - vol.1 - 3036.
13. Sirman Ya. V., Preys N. I., Savitsky I. V., Badiuk N. S., Blavatska O. M, Hrytsan I. I., Tsypoviaz S. V. Dynamics of vasoconstructor-vasodilation potential on the background of the development of experimental diabetic retinopathy / PharmacologyOnLine; Archives - 2021 - vol.1
- 90-95.
References:
1. Endothelioprotective properties of a new gpr119 receptor agonist (dipiarone) in animals with chronic cerebrovascular accident and experimental diabetes mellitus / D. V. Kurkin, E. O.
Logvinova, D. A. Bakulin, E. V. Volotova, I. N. Tyurenkov // Modern problems of science and education. - 2018. - No. 4 .; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27935 (date accessed: 09/06/2020).
2. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of accelerated diabetes mellitus Occasional I. Endothelial dysfunction: etiology, pathogenesis and diagnostic methods / A. I. Gozhenko, G.S. Kuznetsova, K.S. Kuznetsova, T.M.Bits, A.B.Susla // Endocrinology.- 2017.- T. 22. - No. 2. -P. 171 - 181.
3. Sukhareva O. Yu. Modern standards and recommendations for the treatment of diabetes mellitus 2: focus on metformin / O. Yu. Sukhareva, MV Shestakova // Consilium medicum. -2009. - T. 11. - No. 12. - S. 18-24.
4. Kuznetsova E. S. Features of the osmoregulating function of the kidneys in patients with type 2 diabetes. E.S. Kuznetsova, A. S. Kuznetsova, V. V. Shukhtin, A. I. Gozhenko // Ukrainian Journal of Nephrology and Dialogue. - 2015. - No. 4 (49). - S. 21-26.
5. Van Sloten T. T. Vascular dysfunction: At the heart of cardiovascular disease, cognitive impairment and depressive symptoms / T. T. Van Sloten // J. Vascular surgery. - 2017. - Vol.19. -P. 18-23.
6. Pasechnikova N.V., Moroz O.A. Protective effect of quercetin and lipoate on the functional groups of retinal proteins in modeling diabetes / N. V. Pasechnikova, O. A. Moroz // Ophthalmological journal. - 2015. - No. 3. - P. 76-81
7. Experimental model of type 2 diabetes mellitus in rats caused by a diet high in fat and streptozotocin in a low dose / O. Kaydash, V. V. Ivanov, A. I. Vengerovsky, E. E. Buyko, I A. Shchepetkin // Bulletin of Siberian Medicine. - 2020. - No. 19 (2). - S. 41 - 47.
8. Borzilova Yu.A., Boldyreva L.A., Shlyk I.V., Shurygina I.P., Gatsu M.V. The level of VEGF-A in the lacrimal fluid in diabetic retinopathy. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2015. -No. 6 (155). - P.16-18.
9.Vorobyeva IV, Merkushenkova DA Diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Epidemiology, a modern view of pathogenesis. Overview. Ophthalmology. - 2012. - No. 9 (4). - S.18-21
10. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Chernykh V.V., Tyan N.V. Angiogenesis in proliferative diabetic retinopathy: prospects for anti-VEGF therapy (literature review). Ophthalmosurgery. - 2013. - No. 4. - P. 111-115.
11. Hrytsan I. I., Savytskyi I. V., Sarakhan V. M., Sirman Y. V., Preys N. I., Badiuk N. S. Bioflavonoids complex using in the prevention and treatment of diabetes complications / PharmacologyOnLine; Archives - 2020 - vol.3 -279-283.
12. Kuznetsova Hanna, Kuznetsova Kateryna, Kuznetsov Serhii, Story Dmytro, Badiuk Nataliia, Gozhenko, Anatoliy. Circulating endothelial cells: a novel marker of effectiveness of treatment of patients with diabetes mellitus / PharmacologyOnLine; Archives - 2021 - vol.1 - 3036.
13. Sirman Ya. V., Preys N. I., Savitsky I. V., Badiuk N. S., Blavatska O. M, Hrytsan I. I., Tsypoviaz S. V. Dynamics of vasoconstructor-vasodilation potential on the background of the development of experimental diabetic retinopathy / PharmacologyOnLine; Archives - 2021 - vol.1 - 90-95.
Робота надшшла до редакцй 16.09.2021 року.
Рекомендована до друку на зааданш редакцiйноl колегй тсля рецензування.
