CC BY
49
- КЛИНИЦИСТ № 22008
ДИЛЕММА ВЫБОРА НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
А.Л. Верткин, А.В. Наумов, М.М. Шамуилова, В.С. Иванов, А.А. Сугаипов, А.А. Отпущенко
Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУВПО МГМСУ Росздрава
Контакты: Антон Вячеславович Наумов [email protected]
Выбор тактики обезболивания у пациентов с соматической патологией представляет трудную задачу в связи
с высоким риском развития побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) по причине полипатии и полипрагмазии у пациентов с заболеваниями внутренних органов. Препараты с высокой анальгетической активностью также способствуют снижению риска нежелательных действий НПВП, поскольку сокращаются сроки приема и дозы препарата. В статье представлены основные принципы выбора препаратов группы НПВП согласно критериям эффективность — безопасность. Ключевые слова: боль, нестероидные противовоспалительные препараты, выбор препаратов для обезболивания, гастропатия, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами, кардиоваскулярная безопасность
DILEMMA OF CHOICE OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS IN THERAPEUTIC PRACTICE
A.L. Vertkin, A.V. Naumov, M.M. Shamuilova, V.S. Ivanov, A.A. Sugaipov, A.A. Otpushenko
Clinical pharmacology and pharmacotherapy department, Moscow state medical-stomatological university
Choice of anesthetisation tactics in patients with somatic pathology is a difficult task due to a high risk of development of side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) due to polypathy and polypragmasy in patients with diseases of internal organs. Choice of drugs with high analgetic activity also favours decrease of risks of side effects of NSAIDs as intake period and drug dosage are reduced. The main principles of choice of drugs of NSAIDs group according to criteria efficacy-safety are given in the article. Key words: pain, NSAIDs, choice of drugs for analgesia, NSAID-gastropathy, cardiovascular safety of NSAIDs.
Введение
Одной из наиболее важных проблем многопрофильных больниц, основной канал госпитализации которых — скорая медицинская помощь (СМП), является адекватное и безопасное обезболивание.
Как правило, в современной литературе вопросы адекватного обезболивания обсуждаются в рамках хирургических, травматологических, неврологических и других нозологий. Однако известно, что многочисленный контингент соматических отделений стационара также часто требует адекватного обезболивания как при неотложных, так и «плановых» состояниях.
Важность и сложность адекватного обезболивания в соматических отделениях определяются сочетанием нескольких заболеваний у одного пациента, приемом большого количества лекарственных препаратов, а также необходимостью планирования долгосрочной терапии болевого синдрома (БС), поскольку такие заболевания, как, например, остео-артроз, требуют длительного, перманентного приема обезболивающих препаратов.
Оценка степени анальгетического эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов
Врач в реальной терапевтической практике ориентирован прежде всего на степень анальгетической активности обезболивающего препарата. Следует согласиться с данной точкой зрения, особенно в ситуациях, требующих неотложной помощи.
Известно, что БС является причиной не только неприятных ощущений и эмоций (как следует из определения боли, IASP, 1992), но и сопровождается клинически значимым ответом практически от всех органов и систем организма [1]. В частности, БС, активируя симпатическую нервную систему, повышает число сердечных сокращений, артериальное давление (АД), сердечный выброс, что в свою очередь провоцирует развитие ишемии миокарда. У больных с имеющейся кардиоваскулярной патологией это сопровождается дестабилизацией ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии и т.д. Описаны случаи развития гипостатических и инфекционных пневмоний у пациентов с хроническим БС, в первую оче-
редь за счет уменьшения объема выдоха и жизненной емкости легких. Снижение венозного оттока и кровотока в конечностях при остром БС — частая причина тромбозов и тромбоэмболий. Симпатическая активация также способствует повышению активности мочевых сфинктеров, что приводит к острой задержке мочеиспускания при острых и хронических БС.
Указанные выше ответы систем организма в совокупности с долгосрочной «болевой памятью» мозга служат основной причиной хронизации боли, что является основополагающей проблемой обезболивания в соматической практике.
С другой стороны, совокупность побочных эффектов наиболее часто использующихся для обезболивания лекарственных средств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) определяют как реакции типа А, т.е. нежелательные действия, обусловленные фармакологическими свойствами препарата. В данном случае большинство побочных эффектов связано с блокадой синтеза простагландинов в тканях, особенно в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Большое внимание к проблеме привлекает и наличие соматической патологии, что утяжеляет и увеличивает распространенность побочных действий НПВП. Помимо риска развития НПВП-гастропа-тии, в палитре нежелательных эффектов НПВП важное место занимает и кардиоваскулярный риск, что требует особого внимания при планировании фармакотерапии обезболивания у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Таким образом, выбор НПВП должен быть обдуманным и взвешенным, с оценкой соотношения риска и пользы конкретного препарата. Следует отметить, что у пациентов с соматическими заболеваниями безопасность применения лекарственного препарата должна быть предпочтительным критерием выбора.
Однако не стоит забывать и про анальгетическую активность, поскольку адекватное обезболивание является решением проблемы хронизации и пролонгации как неприятных ощущений и эмоций, так и патологических изменений в системах организма.
Механизм обезболивающего эффекта НПВП обусловлен блокадой синтеза изоферментов цик-лооксигеназы (ЦОГ), в частности ЦОГ-2, которая ответственна за синтез провоспалительных цитоки-нов — триггерных факторов активации болевых рецепторов. Отметим, что блокада изофермента ЦОГ-1 большинством неселективных НПВП определяет сумму их побочных эффектов. При этом, как правило, практический врач забывает, что блокада синтеза этого изофермента является причиной резкого снижения синтеза лейкотриенов, которые стимулируют синтез эндогенных опиоидов. Однако отсутствие снижения концентрации динорфина и р-эндорфина в крови и тканях могло бы послужить
поводом к увеличению анальгетической активности. Из известных неселективных НПВП только лорнок-сикам шунтирует синтез арахидоновой кислоты до лейкотриенов без участия ЦОГ-1. Благодаря этому происходит сохранение синтеза эндогенных опиои-дов и повышается анальгетическая активность лор-ноксикама, что и было доказано в большинстве рандомизированных клинических испытаний [2].
Метаанализ 3 исследований, в состав которых вошли 673 пациента, по сравнению эффективности ке-торолака, ацетилсалициловой кислоты (АСК) и лор-ноксикама продемонстрировал, что для всех доз лор-ноксикама, превышающих 2 мг, доверительный интервал не включал нулевую величину. Полученные данные свидетельствуют о том, что дозы, равные или превышающие 4 мг, — достоверно более эффективны при обезболивающем лечении, чем плацебо. Эффективность 650 мг аспирина соответствует эффективности 4 мг лорноксикама, а эффективность 10 мг кето-ролака аналогична эффективности лорноксикама при величине дозы от 8 до 16 мг (рис. 1) [3].
Лорноксикам также показал сопоставимую анальгетическую активность по отношению к наркотическим анальгетикам в исследованиях, моделью острой боли в которых послужили БС после удаления моляров.
От описанной в литературе индивидуальной чувствительности к различным НПВП в рандомизированных клинических исследованиях часто зависит и результативная эффективность препарата. Индивидуальная чувствительность определяется влиянием полиморфизма цитохрома Р450 на фармакокине-тику препарата. Так, для метамизола натрия зарегистрировано лишь 2—4% «нечувствительных» пациентов, для диклофенака натрия — до 25%.
В исследовании, содержащем оценку влияния полиморфизма Р450 на фармакокинетику лорнокси-кама, было обнаружено, что кинетика лорноксикама и 5-гидроксилорноксикама одинакова как у лиц с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина
«з 2
К
§
В 8 1
к §
В
к 0
к 0 и 2
4 8 16 32 Лорноксикам
АСК 200 400 800 Кеторо-650 лак 10
Ибупрофен
Рис. 1. Сравнительная эффективность лорноксикама и других НПВП (мг)
£ 50
й 40
Й 30
(3 20
3 10
§ 0
Плацебо Индометацин Парацетамол Напроксен Рентгенологическое прогрессирование заболевания
Рис. 2. Отрицательное действие некоторых НПВП на течение остеоартроза
или мефенитоина, так и у лиц с высокой скоростью метаболизма этих веществ [4], что снижает число нечувствительных к лорноксикаму пациентов до 2% [5]. Определение цели назначения НПВП и сопутствующей патологии
Следует определить потенциальный круг патологий, требующих обезболивания в соматической практике. В ранее проведенном нами исследовании, в котором принимали участие 1634 пациента (средний возраст — 52,7+12,4 года), госпитализированных в соматические отделения по поводу гипертонического криза (п=737), дестабилизации ИБС и/или нарастания тяжести хронической сердечной недостаточности — ХСН (п=678), онкологического заболевания (п=78), хронической обструктивной болезни легких — ХОБЛ (п=141), мы выявили БС в 1321 (80,8%) случае [6].
Чаще пациенты предъявляли жалобы на боль в одном из крупных суставов (коленном, тазобедренном и т.д.), что у 831 (50,9%) больного при рентгенологическом исследовании было объяснено наличием остеоартроза. Все пациенты с онкологическими заболеваниями также имели интенсивный БС. У 76 (4,7%) пациентов с ХОБЛ и ИБС БС был расценен как плевральные боли при внебольничной пневмонии. У ряда больных отмечена головная боль, связанная преимущественно с повышением АД.
Анализ 1011 пациентов, средний возраст которых составил 54,1+0,46 года, обратившихся за оказанием СМП, выявил, что 553 (54,7%) пациентам неотложная помощь потребовалась в связи со скелет-
Таблица 1. Факторы риска поражения ЖКТ, связанного с приемом НПВП
Определенные факторы
Предполагаемые факторы
Возраст старше 65 лет
Хеликобактерная инфекция
Язвенный анамнез
Курение
Применение ГК*
Прием алкоголя
Применение непрямых антикоагулянтов
Прием нескольких НПВП одновременно (в том числе АСК в низких дозах)
Соматическая патология
* ГК — глюкокортикостероиды.
■
но-мышечной болью, 244 (24,1%) — в результате травмы, 214 (21,2%) — по поводу почечной колики.
При этом наиболее часто используемыми обезболивающими препаратами как в стационаре, так и службой СМП являлись метамизол натрия или ди-клофенак натрия.
Однако в опубликованном нами исследовании сравнительной эффективности и безопасности применения НПВП на догоспитальном этапе было показано, что по сравнению с метамизолом натрия, ре-валгином и диклофенаком натрия лорноксикам обладает значительно большей эффективностью и, что наиболее важно, безопасностью. Так, при назначении лорноксикама 95% пациентов на этапе СМП лишь у 2,1% больных отмечены системные и у 1% — местные нежелательные явления.
Оценка возможности побочных эффектов НПВП
Скелетно-мышечные боли, в частности хронический БС при остеоартрозе, являются самым распространенным БС в терапевтической практике. Большинство современных клинических рекомендаций по ведению пациентов с данным заболеванием (например, EULAR, АСЯ), к сожалению, не предлагают выбор определенных препаратов из группы НПВП, при этом отмечая, что эффективность данных лекарственных средств относится к высшему уровню доказательности — 1А [7].
Однако результаты многолетнего труда Е.С. НаБЫшБоп и соавт. [7] продемонстрировали отрицательное действие ряда НПВП на состояние хряща (рис. 2).
Это связано с ингибирующим действием, которое оказывает большинство НПВП на синтез проте-огликанов, что усугубляет течение остеоартроза.
Предпочтение в выборе НПВП для лечения БС при остеоартрозе должно отдаваться препаратам, лишенным этого нежелательного действия, например лорноксикаму [8].
Обсуждая безопасность терапии НПВП, следует знать наиболее частые и значимые побочные эффекты, проявляющиеся поражением ЖКТ, а именно:
— симптоматические (диспепсия) нежелательные действия: тошнота, рвота, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области (5—50%);
— НПВП-гастропатия (NSAID-induced gastropa-Шу): субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка, реже — двенадцатиперстной кишки, выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения (15—80%);
— энтеропатия и воспаление кишечника.
Значимость НПВП-гастропатий определяется
высокой смертностью пациентов при развитии данного осложнения. В США смертность от НПВП-гас-тропатий сопоставима со смертностью от СПИДа [9].
Тем не менее «в умелых руках врача» поражение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны развивается не у всех пациентов.
Предупреждение развития нежелательных действий НПВП со стороны ЖКТ включает:
1) выявление факторов риска НПВП-гастропатий (табл. 1) и назначение, при наличии последних, протекторов слизистой оболочки ЖКТ (блокаторов протонной помпы — омепразол и т.п.);
2) внимательное изучение исследований по безопасности препарата.
При ознакомлении с новым препаратом врач, как правило, читает инструкцию, вложенную в упаковку, или научно-популярные справочники лекарственных средств. В данных документах обычно содержится лишь упоминание о частоте общей группы побочных эффектов, в частности гастроэнтерологических. Общая частота гастроэнтерологических побочных эффектов при приеме лорноксикама (Ксе-фокам) составляет, как и у прочих лекарственных средств из этой группы, в среднем 4,5%. Однако детальный анализ показывает, что эрозивно-язвенное поражение ЖКТ отмечается лишь у 0,2% пациентов (рис. 3) [10], тогда как при приеме индометацина больными в возрасте 46—55 лет частота эрозивно-яз-венных поражений составляет 11,74%.
Таким образом, лорнокси-кам — более безопасный препарат в отношении развития эро-зивно-язвенных поражений га-стродуоденальной зоны. Тем не менее это не исключает оценку риска и проведение мероприятий по снижению гастротоксич-ности препарата.
Говоря о побочных эффектах, следует отдельно остановиться на прогипертензивном действии ряда НПВП, особенно при назначении пациентам с артериальной гипертонией.
Известно, что повышение АД на 5—6 мм рт. ст. увеличивает риск инсульта на 67%, инфаркта миокарда — на 15% [11]. При этом прием НПВП вследст-
Таблица 2.
Рис. 3. Побочные эффекты при приеме лорноксикама
вие ингибирования ЦОГ-1 (механизм действия НПВП), которая также контролирует синтез медиаторов сосудистого тонуса, водно-солевого баланса, ренина, повышает АД на те же 5—6 мм рт. ст.
Следовательно, при назначении препаратов из группы НПВП пациентам с артериальной гипертонией необходимо более тщательно контролировать АД и вовремя проводить коррекцию путем титрования и комбинирования антигипертензивных препаратов.
Влияние лорноксикама на АД
Показатель
До лечения среднее СКО
На фоне лечения среднее СКО
САД, мм рт. ст. 139,9 13,52 127,9 14,52 0,0093
ДАД, мм рт. ст. 75,7 10,71 71,0 10,82 0,037
Пульсовое АД, мм рт. ст. 64,1 11,88 57,5 11,62 0,0458
Вариабельность САД
20,3
6,04
16,8
3,05
0,0336
Вариабельность ДАД
16,2
6,8
13,7
5,03
0,1468
Временной индекс САД, %
66,0
19,98
40,1
26,47
0,00083
Временной индекс ДАД, % 24,1
18,71
15,7
24,77
0,072
ЧСС, уд/мин
78,5
8,39
75,6
11,5
0,045
Суточный индекс САД, %
8,2
11,81
3,3
0,07
Суточный индекс ДАД, %
12,0
11,71
8,8
9,2
0,18
Примечание. Оценка САД (систолического АД) и ДАД (диастолического АД) на основании суточного мониторирования. СКО — среднее квадратичное отклонение. ЧСС — частота сердечных сокращений.
■
1200 —, Средняя концентрация лорноксикама в плазме крови, нг/мл
1000
800
600
400
200
■ Стандартная таблетка Ксефокама
■ Таблетка Ксефокама Рапид
■ В/м инъекция Ксефокама
0
■
468 Часы после приема дозы
12
Рис. 4. Фармакокинетические аспекты действия различных форм лорноксикама
Нами обнаружено исследование, связанное с влиянием лорноксикама на АД. Лорноксикам у больных с ревматоидным артритом и гипертонической болезнью в средней терапевтической дозе 12 мг/сут показал высокую эффективность, хорошую переносимость, а главное — способствовал снижению АД и повышению показателей вариабельности сердечного ритма, что было выражено в улучшении функционального состояния миокарда (табл. 2) [12].
В заключение обзора побочных эффектов (мы не ставили себе цель осветить все нежелательные действия НПВП, а хотели лишь упомянуть о необходимости задуматься о них при выборе лекарств, особенно из группы НПВП, и научить врача рационально их анализировать) следует уделить особое внимание местным побочным эффектам парентеральных препаратов из группы НПВП.
Оценка формы лекарственного препарата
Неотложная медицина, острые БС требуют от препарата быстрого начала действия. Традиционно практикующий врач считает, что это возможно лишь при использовании парентеральной формы лекарства.
Но, назначая НПВП в парентеральной форме, необходимо помнить о местных осложнениях (чаще — постинъекционных абсцессах), которые развиваются при применении:
♦ диклофенака натрия — в 20—25% случаев;
♦ метамизола натрия — в 10—20%;
♦ баралгина — в 20—30%;
♦ лорноксикама — в 10—20% случаев.
Частота местных осложнений повышается при
наличии соматической патологии!
Поскольку быстрому наступлению эффекта отводится определяющая роль в данных ситуациях, предпочтение может быть отдано рапидным формам лекарственных средств.
Разработаны новые быстро абсорбируемые формы препарата лорноксикам (Ксефокам Рапид) в таблетках, в которых 90% действующего вещества освобождается уже через 5 мин. Эта форма ускоренного воздействия имеет такую же биологическую доступность, как стандартные перорально применяемые таблетки и внутримышечно (в/м) вводимые препараты (рис. 4), но абсорбция протекает более быстро, чем в случае приема стандартных таблеток.
Таким образом, при достаточно хорошей переносимости лорноксикам обладает выраженной обезболивающей активностью в отношении наиболее типичных БС в общемедицинской практике. Перспективным представляется использование рапидной формы таблеток лорноксикама, характеризующейся быстрым достижением и выраженностью анальгетического эффекта. Этот препарат может быть рекомендован как при оказании неотложной медицинской помощи, так и при планировании длительной терапии НПВП.
1. Cousins M., Power I. Acute and postoperative pain. In: P.D. Wall, R. Melzack eds. Textbook of pain. 4th ed. Edinburgh, Churchill Livingstone; 1999.
2. Kullich W, Klein G. Influence of the nonsteroidal antiinflammatory drug lornoxicam i.v. on the secretion of the endogenous opiate peptides dynorphin and beta-endorphin [in German]. Aktuel Rheumatol 1992;17(4):128—32.
3. Norholt S.E., Sindet-Pedersen S., Larsen U. et al. Pain control after dental surgery: a double-blind, randomised trial of lornoxicam versus morphine. Pain 1996;67(2-3):335—43.
4. Berg J., Fellier H., Christoph T. et al. The analgesic NSAID lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX)-1/-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), and the formation of interleukin (IL)-6 in vitro. Inflamm Res 1999;48(7):369—79.
ЛИТЕРАТУРА
5. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis. Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62(12):1145—55.
6. Аллилуев А.А., Верткин А.Л., Мендель О.И. и др. Как повысить безопасность и эффективность «антиартроз-ной» терапии у пациентов с соматической патологией. РМЖ 2007;15(26):2012—20.
7. Haskinsson E.C., Berry H., Gishen P.
et al. Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee. J Rheum 1995;22:1941—6.
8. Radhofer-Welte S., Dittrich P. Determination of the novel non-steroidal anti-inflammatory drug lornoxicam and its main metabo-
lite in plasma and synovial fluid. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1998;707(1—2):151—9.
9. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999;56:18—24.
10. Hawkey C.J. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: causes and treatment. Scand J Gastroenterol Suppl 1996;220:124—7.
11. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р. Г., Шестов Д.Б. Роль систолического и диасто-лического давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиовас тер профилакт 2002;(1):10—5.
12. Цурко В.В., Парнес Е.Я., Красносельский М.И. Оценка клинической эффективности ксефокама и его влияния на артериальное давление и вариабельность сердечного ритма у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертензией. Тер арх 2002;74(5):63—6.
2
